2.8. STADIUM ENDOMETRIOSIS
2.9.2. Regulasi Sel Natural Killer (NK) Pada Organ Reproduksi Wanita Sel NK manusia ditemukan di dalam darah, organ-organ limfoid,
hati dan berbagai jaringan mukosa termasuk paru-paru, usus, dan uterus. Sel-sel NK di darah perifer dapat dibagi menjadi dua subkelompok utama berdasarkan densitas ekspresi CD56. Sel-sel CD56 berjumlah 90% dari sel-sel NK darah dan memiliki aktivitas litik spontan terhadap sel-sel tumor. Ekspresi subkelompok sel NK yaitu CD16 (FC-R III), Killer Inhibitor Reseptor (KIRs), dan banyak dari sel-sel ini mengekspresikan CD57. CD56 sel NK darah sejumlah 10% dan sel-sel yang memiliki sedikit aktivitas litik memiliki kapasitas tinggi untuk memproduksi sitokin-sitokin pro-inflamasi disamping stimulasi dengan monokin. Sel NK ini mengekspresikan CD16 atau KIRs dan sel-sel ini rendah terhadap ekspresi CD57.27,28
Pada tonsil, organ limfoid sekunder, usus dan rahim lebih banyak terdapat sel NK CD56bright, sedangkan hati mengandung proporsi yang sama dari CD56dim dan CD56bright dari sel NK. Sehubungan dengan fungsinya, sel NK CD56bright dianggap sebagai produsen sitokin yang penting dengan kapasitas kecil untuk melakukan sitotoksisitas, sedangkan sel-sel NK yang CD56dim sebagai pembunuh (sitotoksisitas) yang efisien
44 tapi rendah memproduksi sitokin. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa kedua CD56bright dan CD56dim dari sel NK efisien dalam memproduksi sitokin dan melakukan sitotoksisitas pada pengenalan sel target.44
Cairan peritoneum merupakan lingkungan yang dinamis secara imunologis yang menghubungkan sistem imun dan reproduksi. Kandungan utamanya adalah sel mononuklear terutama makrofag, limfosit dan sel NK. Pada wanita yang sehat, sisa menstruasi dan sel endometrium di kavum peritoneum dibersihkan oleh makrofag, sel NK dan proses apoptosis. Secara umum diketahui bahwa mekanisme oleh cairan peritoneum tersebut merupakan lini pertama pertahanan terhadap implantasi sel endometrium di lokasi ektopik, terutama di kavum peritoneum. Pada wanita dengan endometriosis terjadi gangguan pada makrofag, aktivitas sitotoksik sel NK, serta proses apoptosis, tetapi mekanisme terjadinya gangguan itu sendiri masih belum jelas. Tampaknya penurunan sitotoksisitas sel NK tersebut disebabkan oleh defek fungsional, bukan diakibatkan oleh defek kuantitatif. Maka, defek sel NK pada endometriosis adalah primer, bukan merupakan akibat sekunder dari inflamasi yang dicetuskan oleh endometriosis.44,45
Sel NK diakui karena kemampuannya untuk mengendalikan tumor dan virus. Data menunjukkan bahwa sel-sel NK tidak hanya hadir di jaringan limfoid dan darah, tetapi juga berjumlah tinggi di jaringan perifer dimana mereka menunjukkan kedua fungsi efektor langsung dan peran immunoregulatory langsung.44
45 Secara umum dipertimbangkan bahwa sel NK uterus subkelompok CD56dim adalah negatif terhadap kejadian-kejadian reproduksi. Sedangkan populasi sel NK uterus CD16-CD56bright berkaitan dengan keberhasilan implantasi dan maturasi plasenta dan didukung sebagai bagian penting yang mempengaruhi proses implantasi melalui kontrol invasi tropoblas dan produksi sitokin-sitokin pengatur sistem imun. Beberapa penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel NK CD56bright adalah sub-populasi penting yang mendominasi implantasi pinggiran endometrium pada wanita tanpa riwayat subfertilitas. Penelitian mereka juga mengusulkan bahwa keseimbangan subkelompok sel NK uterus mempengaruhi kualitas endometrium dan sel NK uterus diambil dari CD56. Sel NK darah yang menjalani differensiasi spesifik pada jaringan endometrium mungkin muncul dari proliferasi di uterus dan differensiasi progenitor sel NK dibawah kontrol hormon-hormon seks dan atau sitokin.46
2.9.3. Uterus
Sel-sel NK uterus memiliki fenotip yang unik dibandingkan dengan sel-sel NK darah. Sel NK dalam uterus mengekspresikan CD56 dan CD94, dan sebagian mengekspresikan CD16 dan tidak ada yang mengekspresikan CD57 atau CD8. Kebanyakan sel-sel CD57 dalam endometrium adalah sel-T. Sebuah persentase bermakna dari sel NK uterus mengekspresikan KIRs pada permukaan sel mereka. Tidak seperti sel NK darah, sel NK uterus mengekspresikan CD9 dan CD69 di
46 permukaan sel mereka. Dengan demikian, sel NK uterus memiliki sebuah fenotip permukaan yang unik.47,48
Suatu analisis molekuler akhir-akhir ini menyatakan bahwa sel-sel NK yang berasal dari desidua dengan teknik penyinaran gen menunjukkan sebanyak 278 gen secara berbeda diekspresikan antara sel NK desidua dan sel NK darah. Penelitian ini mengindikasikan bahwa sel NK desidua lebih menyerupai ekspresi profil gen mereka terhadap sel NK CD56bright dibandingkan dengan sel NK CD56dim. Tetapi masih belum jelas apakah sel NK desidua berasal dari sel NK darah yang mengalami differensiasi di lingkungan desidua. Banyak bukti tampaknya mendukung bahwa sel NK di dalam sel desidua berasal dari sel NK uterus yang berasal dari endometrium saat implantasi atau dari perekrutan baru sel NK darah. Sel NK ini mungkin merespons sinyal-sinyal eksternal untuk mengubah ekspresi profil gen mereka dan fungsi mereka untuk merespon kinerja dari desidua. Sel NK tidak mengekspresikan reseptor untuk estradiol dan progesteron, sehingga aksi hormon seks pada fungsi sel NK atau rekruitmen yang dimediasi oleh hormon seks seperti fibroblas dan sel-sel epitel tidak terjadi. Hanya satu penelitian melaporkan bahwa sel-sel NK uterus pada manusia mengekspresikan reseptor glukokortikoid dan estrogen β1, tetapi tidak diketahui bahwa reseptor estrogen ini berfungsi terhadap sel NK uterus.47,49
47 2.9.4. Endometrium
Endometrium uterus pada manusia merupakan sekumpulan jaringan mukosa kompleks yang diregulasi oleh hormon-hormon seks pada siklus menstruasi. Sejumlah sel NK dalam jumlah yang rendah ditemukan pada fase awal proliferasi dan meningkat seiring dengan perkembangan siklus menstruasi. Sel NK mungkin berjumlah hingga 70% dari total leukosit yang terdapat di dalam endometrium pada fase akhir sekretori. Setidaknya dua kemungkinan mekanisme telah dihipotesiskan terkait dengan peningkatan drastis dari sel NK uterus yang terdapat di dalam uterus yakni proliferasi in situ dan atau rekruitmen selektif dari sel NK perifer.50
Meskipun proliferasi dapat menjelaskan beberapa peningkatan jumlah sel NK, namun rekruitmen aktif dari sel-sel ini berasal dari sel-sel darah. Data dari penelitian Murine, mengindikasikan bahwa sel NK uterus berasal dari sel-sel darah sumsum tulang dan bukan dari sel-sel NK yang terdapat di dalam uterus. Meskipun pada manusia, belum dieksklusikan kemungkinan bahwa sel-sel NK dapat diperbaharui dari sebuah prekursor diluar siklus dari endometrium.51
Peningkatan sel NK selama siklus menstruasi dan pola perubahan modifikasi hormon seks dalam endometrium, telah menyatakan bahwa hormon-hormon seks mungkin meregulasi rekruitmen sel NK dan ekspansi di dalam endometrium. Migrasi sel-sel kedalam jaringan yang melibatkan variasi molekul-molekul termasuk perlekatan molekul dan kemokin- kemokin. Sel-sel dalam darah harus mengikat endotel dan dengan kuat
48 melekat, sehingga mereka dapat bergerak mengikuti bahan-bahan kemotaktik ke dalam jaringan. Banyak sel-sel darah mengekspresikan beberapa reseptor-reseptor kemokin dan lebih dari satu yang mungkin terlibat dalam migrasi yang tepat dari sel kedalam jaringan. Sel-sel NK ditemukan secara luas di dalam endometrium wanita yang tidak hamil dan mereka dapat dikaitkan dengan jumlah leukosit yang sedikit.50,51
Pada trimester pertama kehamilan, sel NK uterus terakumulasi sebagai sebuah infiltrat padat di sekitar sel-sel tropoblas dan arteri spiralis. Seiring dengan perkembangan kehamilan, sel-sel NK menghilang dari desidua dan muncul kembali pada saat aterm. Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa sinyal-sinyal khusus secara spesifik terlibat dalam regulasi dan rekruitmen sel-sel NK yang ditemukan di dalam uterus.51
Sel NK di endometrium dan plasenta menunjukkan adanya produksi kemokin CCL3 yang dapat merekrut sel-sel NK darah masuk ke dalam uterus. Hal ini juga dilaporkan bahwa sel NK tipe CD16 dan CD56 dapat mengekspresikan kemokin reseptor CCR2 atau CCR5 dan ligandnya CCL4 bertindak sebagai kemoatraktan kuat untuk sel-sel tersebut. Namun begitu, penelitian Murine, menunjukkan bahwa rekruitmen sel NK uterus normal pada tikus mengalami penurunan terhadap jenis CCR2 atau CCR5. Dengan demikian, studi-studi dalam jumlah yang lebih besar menunjukkan bahwa endometrium dan desidua dapat memproduksi kemokin-kemokin yang dapat merekrut sel-sel NK, dimana kemokin-kemokin yang terlibat di dalam rekruitmen in vivo telah ditentukan dan masih terdapat kemungkinan bahwa lebih dari satu
49 kemokin yang terlibat. Sebagai contoh CXCL-10 diinduksi oleh hormon seks kedalam endometrium sebelum implantasi dan mampu merekrut sel- sel NK kedalam endometrium. Kemudian jika tropoblas terbentuk maka kemokin CXCL-12 dari tropoblas akan merekrut sel-sel NK uterus untuk mengatur kadar sel NK pada ateri plasenta guna memfasilitasi invasi tropoblas ke jaringan materna.52
Sel NK uterus memiliki beberapa fungsi berbeda dalam kehamilan yaitu ; (i) membantu melindungi tropoblas yang mengandung antigen paternal dari sistem imun materna, (ii) melindungi materna dari invasi tropoblas dan membatasi ekspansi dari tropoblas janin, (iii) terlibat dalam regulasi dan restrukturisasi arteri spiralis materna, dan (iv) menjadi bagian dari pertahanan sistem imun dan melindungi uterus dari infeksi. Pentingnya peranan sel NK dalam organ reproduksi materna karena akan menyebabkan disfungi regulasi kadar sel NK, sehingga dapat menimbulkan gangguan kehamilan dan siklus mentruasi seperti endometriosis.51,52
