TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Respon Imun
2.3.2 Respon imun spesifik
Respon imun spesifik merupakan imunitas yang didapat (adaptive immunity). Respon imun spesifik mampu mengenali kembali antigen yang pernah terpapar sebelumnya, sehingga paparan selanjutnya dengan antigen yang sama akan meningkatkan efektifitas mekanisme pertahanan tubuh. Dalam respon imun spesifik, limfosit merupakan sel yang memainkan peranan penting karena sel ini mampu mengenali setiap antigen yang masuk ke dalam tubuh. Secara umum,
limfosit dibedakan menjadi dua jenis yaitu limfosit T dan limfosit B (Subowo, 2010).
Limfosit T dan B (sel T dan B) berasal dari sel induk yang sama yaitu sumsum tulang belakang. Pada masa janin dan anak-anak, limfosit imatur bermigrasi ke timus dan mengalami pengolahan lebih lanjut menjadi limfosit T.
Limfosit yang matang di tempat lain selain di timus akan menjadi limfosit B. Sel B berasal dari limfosit yang matang dan berdiferensiasi di sumsum tulang, sedangkan sel T berasal dari limfosit yang berasal dari sumsum tulang tetapi matang di timus. Sel T dan B yang matang mengalir melalui darah dan berdiam di jaringan limfoid perifer dan membentuk koloni. Kedua sel ini akan berproliferasi setelah mendapat stimulasi dengan adanya invasi asing.
Limposit T (sel T) berdiferensiasi di kelenjar timus. Selain merupakan tempat sel T berdiferensiasi, pada bagian korteks timus terjadi proliferasi dan kematian sel yang berkaitan dengan proses seleksi klon. Klon yang autoreaktif akan mengalamai apoptosis sedangkan yang bertahan hidup adalah sel yang akan bermanfaat sesuai fungsinya.
Peristiwa-peristiwa penting yang terjadi selama diferensiasi dalam timus adalah: pembentukan berbagai reseptor antigen, seleksi sel T aktif fungsional yang dapat mengenal antigen, eliminasi selektif sel-sel T autoreaktif, dan diferensiasi populasi sel T yang mengekspresikan CD4 dan CD8.
Sel darah merah Trombosit Monosit Granulosit
Timus Sumsum tulang
Sel prekursor Limfosit sumsum Hemopoetik
2.4 Darah
Darah adalah jaringan pengikat dengan sel-selnya terendam dalam cairan matriks yang terdiri dari senyawa organik dan anorganik (Girindra, 1988). Darah membentuk sekitar 8% dari berat tubuh total dan memiliki volume rata-rata 5 liter pada wanita dan 5,5 liter pada pria (Sherwood, 2011).
Darah terdiri atas sel dan cairan yang mengalir satu arah secara teratur di dalam sitem sirkulasi tertutup. Darah terutama terdorong ke depan oleh kontraksi ritmik jantung dan terdiri atas 2 bagian: unsur berbentuk, atau sel-sel darah, dan plasma, yaitu cairan tempat unsur berbentuk berada. Unsur berbentuk meliputi eritrosit (sel darah merah), platelet (trombosit), dan leukosit (sel darah putih) (Junqueira, et al., 2007).
Gambar 2.2 Diagram Asal Sel B dan Sel T (Sherwood, 2001) Respon imun
seluler Invasi
asing
Jaringan Limfoid Perifer Sel T Sel B
Sel B Sel T
Respon imun humoral
+ +
Darah merupakan cairan tubuh yang sangat mudah diperoleh tanpa menyakiti hewan yang bersangkutan dibandingkan dengan cairan tubuh lainnya.
Suatu contoh darah akan memberikan gambaran tentang keadaan darah pada waktu diperoleh, sedangkan jika diambil berkali-kali dalam waktu tertentu akan memperlihatkan gambaran yang dinamis dari perubahan faal atau perubahan patologis yang dialami selama penelitian berlangsung (Girindra, 1988).
Secara umum, jumlah maksimum darah yang aman diambil adalah 1% dari berat tubuh hewan. Darah yang akan digunakan untuk hematologi, dikumpulkan pada tabung yang mengandung antikoagulan, seperti ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA) atau heparin (Campbell, 2004).
2.4.1 Leukosit
Leukosit merupakan unit mobil/ aktif dari sistem pertahanan tubuh. Sistem pertahanan tubuh ini dibentuk di dalam sumsum tulang (granulosit, monosit, dan sedikit limfosit) dan sebagian lagi di dalam jaringan limfe (eritrosit dan sel-sel plasma), tetapi setelah dibentuk sel-sel ini akan diangkut di dalam darah menuju ke berbagai bagian tubuh untuk dipergunakan. Manfaat sel-sel leukosit ini adalah kebanyakan sel-sel ini secara khusus dibawa atau diangkut menuju daerah-daerah yang mengalami peradangan yang berat, jadi sel-sel ini menyediakan pertahanan yang cepat dan kuat terhadap agen infeksi yang mungkin ada (Guyton dan Hall, 1997).
Pada keadaan normal terdapat 4.000 - 11.000 sel leukosit per mikro liter darah manusia. Dari jumlah itu, jenis terbanyak adalah granulosit (leukosit polimorfonuklear, PMN). Sebagian besar sel tersebut mengandung
granulanetrofilik), sebagian kecil mengandung granula yang dapat diwarnai dengan zat warna asam (eosinofil), dan sebagian lagi mengandung granula basofilik (basofil). Dua jenis sel lain yang lazim ditemukan dalam darah tepi adalah limfosit, yang memiliki inti bulat besar dan sitoplasma sedikit, serta monosit, yang mengandung banyak granula sitoplasma tidak bergranula dan mempunyai inti berbentuk menyerupai ginjal (Zola, et al., 2006).
Kerja sama sel-sel tersebut menyebabkan tubuh memiliki sistem pertahanan yang kuat terhadap berbagai tumor dan infeksi virus, bakteri serta parasit. Walaupun ada beberapa tipe dari leukosit dan berbeda bentuknya secara morfologis namun semua bagian berfungsi bersama yaitu membantu mempertahankan tubuh melawan masuknya mikroba asing (Kapit, et al., 1987).
Sel-sel darah yang terlibat dalam respon imun diturunkan dari pluripoten hematopoitik stem cell. Stem cell tersebut kemudian berdeferensiasi menjadi dua jalur yang berlainan, yaitu: mieloid dan limfoid. Mieloid terdiri dari granulosit polimorfonuklear (basofil/ mass cell, netrofil, eosinofil), monosit/makrofag dan megakariosit/platelet, sedangkan limfoid terdiri dari limfosit T, limfosit B, dan sel NK (Zola, et al., 2006).
Limfosit, netrofil, eosinofil, basofil dan monosit merupakan unit yang aktif pada sistem imunitas, sehingga diberi nama sel imunokompeten. Sel-sel imunokompeten tersebut dapat digunakan sebagai indikator kualitas ketahanan atau kekebalan tubuh. Indikator kekebalan tubuh yang innate akan diwakili oleh basofil, eosinofil, netrofil dan monosit, sedangkan indikator kekebalan tubuh yang adaptive diwakili oleh limfosit (Belkaid, et al., 2008).
Kebanyakan dari sel-sel ini di dalam aliran darah bersifat non fungsional dan bilamana secara khusus diangkut menuju ke jaringan yang mengalami peradangan.
a. Granulosit monomorfonuklear
Monosit dalam darah pada keadaan normal hanya berada dalam jumlah terbatas. Secara umum, monosit merupakan jenis leukosit berukuran terbesar dalam darah (Campbell, 2004). Jumlah monosit hanya sekitar 5% dari jumlah total leukosit. Monosit berukuran besar dan memiliki nucleus tunggal serta memiliki granular sitoplasma yang sedikit. Monosit biasanya berukuran lebih besar dari limfosit dan neutrofil (Geismann, et al., 2010). Monosit berasal dari sel induk yang sama dengan granulosit. Sel ini mengalami maturasi di dalam sumsum tulang, berada dalam sirkulasi dalam waktu singkat kemudian masuk ke dalam jaringan dan menjadi makrofag (Kresno, 2001).
Sel-sel ini berfungsi menyajikan antigen kepada sel limfoid yang tersensitifikasi. Makrofag bertindak selain menjadi fagosit profesional juga merupakan Antigen presenting Cell (APC) yang pertama diketahui.
Monosit/makrofag dan sel dendritik keduanya dijumpai dalam sirkulasi maupun jaringan yang bersama dengan sel PMN melawan zat-zat asing (Geismann, et al., 2010).
Sel-sel makrofag akan menelan antigen yang berbentuk partikel maupun yang larut, kemudian memprosesnya dengan cara degradasi, denaturasi dan modifikasi, dan selanjutnya menyajikan antigen tersebut kepada sel T. Proses
fagositosis monosit bekerja sam dengan neutrofil di jaringan untuk mengeliminasi agen infeksi (Guyton dan Hall, 2007).
b. Granulosit polimorfonuklear
Semua sel granulosit memiliki granula sitoplasmik yang mengandung substansi biologik aktif, yang berperan dalam reaksi peradangan dan alergi.
Polimorfonuklear (PMN) granulosit berdasarkan pengecatan granula dalam sitoplasmanya, dibedakan dalam tiga macam sel, yaitu netrofil, basofil dan eosinofil. Jumlah PMN dalam sirkulasi darah berjumlah 60-70%, sedangkan sisanya mengalami ekstravasasi. PMN mempunyai umur singkat, kira-kira hanya dua sampai tiga hari. Sel-sel ini berperan penting dalam reaksi inflamasi (Guyton dan Hall, 2007).
Sel-sel ini (terutama netrofil) akan memfagositosis dan merusak organisme yang diselubungi antibodi dan komplemen. Eosinofil, basofil, dan sel mast dapat melepaskan enzim ke ekstraseluler melalui fusi dari granula intraseluler spesifik di membran plasma melalui proses eksositosis (Ganong, 1999).
i. eosinofil
Jumlah eosinofil kira-kira 2-5% dari jumlah leukosit pada keadaan normal.
Eosinofil dibedakan dari sel yang lain karena mempunyai granula berwarna merah jingga yang berisi protein basa dan enzim perusak. Eosinofil juga melakukan fagositas dan membunuh mikroorganisme. Eusinofil sangat efektif menyingkirkan
antigen yang merangsang pembentukan IgE. Sel ini dapat melekat erat pada antigen yang dilapisis IgE (Kresno, 2001).
Eusinofil sangat berperan pada kerusakan jaringan dan inflamasi.
Pertumbuhan dan diferensiasi eusinofil dirangsang oleh sitokin yang diproduksi oleh sel T, yaitu IL-5 dan aktivasi sel T menyebabkan akumulasi eusinofil di lokasi terjadinya alergi eusinofil menjadi aktif ketika mendapat rangsangan dan terjadi degranulasi. Hasilnya berupa pelepasan berbagai enzim yang dapat menghancurkan berbagai mediator yang dilepaskan oleh basofil dan mastosit (Kresno, 2001).
ii. neutrofil
Jumlah neutrofil hampir 90% dari granulosit dalam sirkulasi. Neutrofil merupakan sel darah putih yang memiliki granul-granul pada sitoplasmanya.
Granul sitoplama neutrofil dapat bereaksi dengan zat warna asam maupun basa.
Secara mikroskopis, neutrofil merupakan sel darah putih yang memiliki banyak inti (Kresno, 2001).
Neutrofil bereaksi cepat terhadap rangsangan, dapat bergerak dengan cepat menuju daerah inflamasi karena adanya faktor kemotaktik yang dilepaskan komplemen atau limposit teraktivasi. Proses pergerakan sel sebagai respons terhadap rangsangan spesifik disebut kemotaksis. Seperti halnya makrofag, fungsi neutrofil adalah memberikan respon non spesifik dengan melakukan proses fagositosis dan meningkirkan senyawa asing yang masuk ke dalam tubuh. Fungsi ini akan didukung dan ditingkatkan oleh adanya komplemen atau antibodi dan neutrofil memiliki reseptor Fc-IgG untuk mengikat komplemen dan antibodi.
Kondisi jumlah neutrofil dalam darah lebih banyak dibandingkan dengan keadaan normal disebut neutrofilia, sedangkan jika jumlahnya lebih sedikit daripada keadaan normal, dikatakan bahwa mengalami neutropenia (Guyton dan Hall, 2007).
iii. basofil dan mastosit
Basofil dalam sirkulasi darah mirip dengan sel mast besar yang terletak tepat di sisi luar kapiler dalam tubuh. Basofil dan sel mast memiliki granul yang serupa, tetapi inti sel basofil mengalami segmentasi, sedangkan inti sel mast berbentuk bulat atau oval.
Jumlah basofil dalam sirkulasi hanya sedikit, sekitar 0,2% dari jumlah leukosit (Zola, 2006). Sel basofil mengandung granul kasar yang bewarna biru bila diwarnai dengan zat warna basa dan bewarna terang bila diwarnai dengan zat warna metakromatik. Mastosit sangat banyak dijumpai dalam jaringan kulit, dan epitel mukosa,mempunyai inti berlobus tunggal dan granula basofil yang berjumlah banyak dan berukuran lebih kecil. Sel-sel ini memiliki reseptor yang sama untuk fragmen Fc IgG dan IgE, tetapi mastosit mempunyai reseptor untuk C3b. Jika ada allergen yang bereaksi dengan IgE yang melekat pada sel melalui reseptor Fc, maka sel tersebut melepaskan berbagai mediator dan mengakibatkan reaksi anafilaktik.
Sel-sel ini disebut mastosit yang mengandung histamin dalam granulnya dan bertanggung jawab terhadap terjadinya reaksi alergi atau hipersensitivitas.
Basofil dalam sirkulasi dan basofil dalam jaringan mempunyai fungsi dan sifat biokimia yang serupa (Kresno, 2001).
iv. limfosit
Limfosit tersebar dalam nodul limfe, dapat juga dijumpai dalam jaringan limfoid, seperti limpa, daerah submukosa dari traktus gastrointestinal dan sumsum tulang (Guyton dan Hall, 2007). Jumlah limfosit sekitar 30% dari jumlah total sel darah putih. Pada umumnya peningkatan jumlah limfosit didahului dengan kejadian peningkatan jumlah neutrofil. Kondisi tersebut biasanya ditemukan pada keadaan stress dan infeksi kronis. Penurunan jumlah limfosit berhubungan dengan infeksi virus dan pemberian obat imunosupresan (Macian, 2005).
Limfosit mempunyai inti yang bulat atau inti yang agak berlekuk dengan tanpa kondensasi kromatin yang berubah-ubah atau tetap. Sitoplasma limfosit membentuk lingkaran yang sempit dan berwarna sangat biru. Limfosit beredar secara ekstensif sehingga mengakibatkan pertukaran secara terus menerus antara limfosit yang ada di dalam jaringan, cairan limfa dan sirkulasi darah (Kresno, 2001).
Aktivitas imunologik umumnya terjadi di luar sirkulasi darah. Namun, demikian, respons imunologik kadang-kadang menyebabkan perubahan yang khas pada limfosit yang beredar dalam sirkulasi darah. Limfosit berfungsi dalam pembentukan antibodi.
2.5 Imunomodulator
Imunomodulator merupakan substansi ataupun obat yang dapat memodulasi fungsi dan aktivitas sistem imun baik dengan cara merangsang ataupun
memperbaiki fungsi sistem imun (Baratawidjaja, 2012). Mekanisme pertahanan spesifik maupun nonspesifik umumnya saling berpengaruh. Imunomodulator dapat dibagi menjadi dua, yaitu imunostimulator dan imunosupresor.
2.5.1 Imunostimulator
Imunostimulator merupakan senyawa yang dapat meningkatkan respon imun. Imunostimulator dapat mereaktivasi sistem imun dengan berbagai cara seperti meningkatkan jumlah dan aktivitas sel T, NK-cells dan makrofag serta melepaskan interferon dan interleukin. Imunostimulator banyak digunakan untuk menjaga kondisi tubuh saat terjadinya defisiensi imunitas, pada terapi AIDS, infeksi kronik dan keganasan terutama yang melibatkan sistem limfatik (Nafrialdi, 2007).
Imunostimulasi merupakan substansi khusus yang memiliki kemampuan untuk meningkatkan perlawanan terhadap infeksi penyakit terutama oleh sistem fagositik, mengurangi infeksi, mengatasi imunodefisiensi dan merangsang pertumbuhan sel pertahanan tubuh secara alami seperti: levamisole, isoprenosin, imboost® dan Stimuno® (Subowo, 2009).
2.5.2 Imunosupresor
Imunosupresor adalah senyawa yang dapat menurunkan respon imun yang berlebihan. Imunosupresor mampu menghambat transkripsi dari sitokin dan memusnahkan sel T. Kegunaannya secara klinis terutama pada transplantasi dalam usaha mencegah reaksi penolakan dan berbagai penyakit inflamasi yang menimbulkan kerusakan jaringan, mengatasi penyakit autoimun, mencegah hemolisis rhesus dan neonatus (Nafrialdi, 2007). Obat-obat imunosupresi
digunakan pada penderita yang akan menjalani transplantasi dan penyakit autoimun oleh karena kemampuannya yang dapat menekan respon imun seperti azatioprin, dan siklofosfamid (Baratawidjaja, 2012).