Berdasarkan rekomendasi International Working Group kriteria respon terapi pada LNH adalah berdasarkan definisi anatomik, selanjutnya gambaran radiologi, laboratorium digunakan juga sebagai nilai prediktif.28
Complete Response (CR) adalah penderita yang memenuhi kriteria sebagai
berikut yaitu hilangnya semua gejala yang terdeteksi secara klinis dan radiografi dan hilangnya semua penyakit yang berhubungan dengan gejala sebelum terapi, dan kelainan biokimia (laktat dehidrogenase [LDH]) menjadi normal (1). Kelenjar getah bening (KGB) dan semua lesi berkurang ke ukuran normal ( ≤ 1,5 cm diameter untuk KGB). Jika ukuran KGB yang terlibat sebelumnya berdiameter 1,1-1,5 cm sebelum terapi, maka harus berkurang ≤ 1 cm setelah terapi, atau berkurang lebih dari 75% total diameter yang terbesar (2). Jika limpa dianggap besar sebelum terapi berdasarkan CT scan, ukurannya harus berkurang dan tidak dapat diraba pada pemeriksaan fisik (3). Jika sumsum tulang positif sebelum pengobatan, ulangi aspirasi sumsum tulang setelah terapi dan biopsi pada tempat yang sama (4).28
Tabel 2.3 Kriteria Respon LNH 28
Kategori Respon Pemeriksaan Fisik Jumlah KGB yang membesar Ukuran KGB Sumsum Tulang
CR Normal Normal Normal Normal
CRu Normal Normal Normal Indeterminate
Normal Normal Berkurang >75% Normal atau In
determinate
PR Normal Normal Normal Positif
Normal Berkurang ≥ 50% Berkurang ≥ 50% Tidak sesuai Berkurang
pada hati/ limpa
Berkurang ≥ 50% Berkurang ≥ 50% Tidak sesuai
Progresif Pembesaran hati /limpa
Baru atau bertambah Baru atau bertambah Positif
Keterangan: CR: Complete Response; Cru: complete respon unconfirmed;
PR: Partial Response.
Complete respon unconfirmed (Cru) yaitu penderita yang memenuhi
membesar harus berkurang >75% dari diameter terbesarnya, namun pada sumsum tulang terjadi peningkatan jumlah atau agregat limfoid.28
Pasien disebut memiliki partial response (PR) apabila tidak ditemukan lagi kelainan klinis pada pemeriksaan fisik maupun radiologis, akan tetapi pembesaran KGB tidak seluruhnya mengecil, hanya berkurang 50% dan tidak didapatkan penambahan ukuran nodul KGB, hati atau limpa. Hati atau limpa harus mengecil ≥ 50%. Pemeriksaan sumsum tulang memberikan hasil yang tidak adekuat untuk dinilai.28
Stable disease (SD) didefinisikan sebagai: kurang dari satu kriteria PR,
tetapi bukan suatu penyakit yang progresif (PD).28
Progressive disease (PD) apabila ditemukan peningkatan ukuran ≥50%
KGB yang membesar daripada sebelum terapi dan adanya lesi baru selama atau pada akhir terapi. Penilaian respon kemoterapi dilakukan pada akhir siklus setelah penderita menerima 6-8 siklus regimen CHOP maupun RCHOP, namun dapat pula dilakukan pada petengahan siklus yaitu setelah siklus ke-4.28
2.9 PROGNOSIS
LNH dapat dibagi ke dalam dua kelompok prognostik yaitu: limfoma indolen dan limfoma agresif. Limfoma indolen memiliki prognosis yang relatif baik dangan kesintasan 10 tahun, tetapi biasanya tidak dapat disembuhkan pada stadium lanjut. Sebagian besar tipe indolen adalah limfoma folikuler. Tipe limfoma agresif memiliki perjalanan penyakit yang lebih pendek, namun lebih dapat disembuhkan dengan kemoterapi kombinasi intensif.23
International Prognostic Index (IPI) digunakan untuk memprediksi outcome pasien dengan LNH agresif yang mendapat kemoterapi regimen
kombinasi yang mengandung antrasiklin, namun dapat pula digunakan pada hampir semua subtipe LNH. Komponen skor IPI yaitu : usia, serum LDH, status
Table 2.4 The International Prognostic Index (IPI) 5
Variabel Keterangan
Usia
Stadium Ann Arbor Serum LDH Status ECOG ≤ 60 tahun = 0 >60 tahun = 1 I atau II = 0 III atau IV = 1 Normal = 0 Meningkat = 1 Tanpa gejala = 0 Gejala ambulatori = 1 <2 =0, >2 =1 Di tempat tidur < ½ hari =2
Ditempat tidur > ½ hari = 3 Di tempat tidur kronis = 4
Keterangan : nilai 0-1 : rendah, nilai 2 : sedang-rendah, nilai 3 : sedang-tinggi, nilai ≥4 : tinggi
2.10 Topoisomerase IIα
Topoisomerase adalah enzim seluler yang mampu memodifikasi topologi DNA dan berpartisipasi dalam replikasi, transkripsi dan segregasi kromosom.29
Sel manusia memiliki dua anggota keluarga Topoisomerase yaitu: Topoisomerase 1 (Top1), Topoisomerase 2 (Top2).29,30 Terdapat 2 isoform Top2 yaitu Top2A dan B, dengan berat molekul masing-masing 170 dan 180kDa. Top2A dikode oleh gen yang berlokasi pada kromosom 17q21-22 mengandung 35 ekson. Gen Top2A mentranskripsi mRNA yg mengandung 4.590 nukleotida yg menghasilkan 1.530 asam amino, sedangkan Top2B dikode oleh gen yang berada pada kromosom 3p24 mengandung 36 ekson. Gen Top2B mentranskipsikan mRNA yang mengandung 4.863 nukleotida, menghasilkan protein yg mengandung 1.621 asam amino. Isoform Top2A dan Top2B mempunyai fungsi yang tidak sama. Sejalan dengan fungsi spesifiknya pada pembelahan, ekspresi Top2A berhubungan dengan proliferasi sel. Ekspresi Top2A sedikit pada fase G1, meningkat pada fase S dan fase G2/M, sedangkan ekspresi Top2B relatif konstan selama siklus sel. Top2A khususnya diekspresikan pada sel yang sedang berproliferasi dan Top2B pada sel yang tidak berproliferasi/ istirahat (quiescent).12,30
Proses replikasi atau transkripsi dimulai dengan penguraian DNA untai ganda. Karena DNA merupakan struktur sikular, maka proses penguraian untai ganda ini menyebabkan pembentukan struktur yang rumit dari DNA yaitu :
katenasi, knotting dan supercoil. Katenasi adalah daughter DNA yang baru terbentuk cenderung untuk saling membelit, knotting adalah stuktur dimana DNA melilit dirinya sendiri, sedangkan supercoil adalah keadaan overwinding dari struktur DNA (Gambar 2.3). Topoisomerase bekerja untuk mengubah topologi DNA dari keadaan katenasi menjadi dekatenasi, knotting menjadi unknotting, dan
supercoil menjadi relaksasi dengan cara mengikat segmen G DNA sehingga
membentuk struktur seperti hairpin dan kemudian segmen T dari DNA dapat melewati segmen G melalui celah yang dibentuk oleh struktur hairpin tersebut. Top2A juga dapat menyambungkan kembali/ religasi DNA yang terpotong.31-33 Pemotongan untai DNA oleh topoisomerase terjadi melalui pengenalan DNA dengan reaksi transesterifikasi, di mana residu tirosinnya membentuk ikatan fosfotirosin dengan gugus fosfat DNA.29
Gambar 2.3. Struktur DNA (supercoil, knotting dan katenasi). Masing-masing
garis merepresentasikan DNA untai ganda.
Jaringan tumor yang mengekspresikan Top2A cenderung bersifat lebih agresif.10 Peningkatan ekspresi Top2A dalam jaringan tumor menyebabkan hipersensitifitasnya terhadap obat yang menargetkan Top2, sehingga tumor yang mengekspresikan Top2A yang tinggi merupakan calon yang baik untuk menerima anti Top2.10
Di dalam regimen kemoterapi untuk DLBCL (CHOP maupun RCHOP) mengandung doksorubisin. Doksorubisin adalah obat yang menargetkan Top2 dan tergolong Top2 poison. Beberapa penelitian preklinik menunjukkan bahwa DNA interkalator seperti doksorubisin dapat memposisikan diri (intercalates) antara enzim Top2 dan DNA. Top2 poison ini menyebabkan kestabilan kompleks DNA-Top2 -yang pada keadaan normal berada dalam keadaan tidak stabil- dengan menghambat penyambungan kembali/religasi DNA. Akumulasi jumlah kompleks kovalen DNA-Top2 yang stabil menyebabkan akumulasi jumlah DNA yang terurai sehingga obat ini menyebabkan program kematian sel menjadi aktif.12,13,21,22