Tahap 5 : Pembentukan Kolesterol
2.2.5. Sel busa (foam cells) Sel busa (foam cells) adalah gambaran awal dari pembentukan plak
aterosklerosis , sel busa ini dapat merubah bentuk makrofag pada dinding arteri dan merupakan kunci proses perkembangan penyakit ini (Greenspan, 1997). Kejadian masuknya Monosit ke lapisan intima dinding arteri, akan menyebabkan diferensiasi monosit menjadi makrofag dan akan memulai proses berkumpulnya lipid melalui penangkapan lipoprotein yang dimodifikasi yang hasilnya adalah pembentukan sel busa (Schrijvers, et al.. 2007). Keberadaan sel busa merupakan akhir dari proses karena terakumulasinya makrofag diantara kolesterol dan kolesteril ester. LDL yang teroksidasi (oxd-LDL) merupakan partikel lipoprotein yang bersifat aterogenik.
Efek inisiasi pada aterosklerosis mungkin disebabkan oleh karena berkumpulnya LDL didalam matriks sub endotel. Akumulasi LDL ini akan semakin besar ketika kadar LDL disirkulasi darah juga menigkat. LDL akan makin banyak terperangkap didalam matriks sub-endotel. Penarikan monosit ke dalam dinding arteri adalah salah satu kejadian awal pada aterosklerosis. Didalam lapisan intima monosit berkembang menjadi makrofag yang penting sebagai mediator inflamasi dan merupakan respon innate immune pada aterosklerosis (Linton & Fazio, 2003). Makrofag juga berperan terhadap respon inflamasi lokal dengan cara memproduksi cytokines, free oxygen radicals, protease dan faktor komplemen (Linton & Fazio, 2003).
Menurut (Yuan, et al., 2012), pembentukan sel busa aterosklerosis melalui beberapa tahap: 1. Aktifasi endotelium sesudah terjadi penumpukan lipoprotein termodifikasi pada lapisan intima. 2. Penarikan monosit oleh chemoattractans dan monosit berpindah ke dalam lapisan intima. 3. Monosit berdiferensiasi menjadi makrofag dan akan menangkap lipoprotein yang termodifikasi. 4. Penumpukan lipid yang berlebihan di dalam marofag membentuk sel busa lipid–laden. 5. Sel busa mati dan mengeluarkan isinya, hal ini akan menarik lebih banyak lagi makrofag.
Gambar 2.2. Skematik : terjadinya migrasi monosit dan perubahannya menjadi sel busa (Yuan, et al., 2012)
Penangkapan oxd-LDL diperantarai oleh SR (Scavenger Receptor) misalnya: SR kelas A (SR – A1. SR – AII, SR – AIII). Kelas B (CLA-I/SR-BI, SR-BII, CD 36) dan kelas D reseptor CD68 (Shashkin, et al., 2005). Semua SR ini sangat penting dalam perubahan makrofag menjadi sel busa. Bila di lakukan blocking pada kedua SR-A dan B begitu juga dengan CD 36 maka akan terjadi penurunan ambilan Oxd-LDL secara signifikan, hal ini menunjukkan bahwa ambilan oxd-LDL memang diperantarai oleh SR.
Scavenger Receptor adalah molekul pengenal yang diekspresikan oleh makrofag dan bermanfaat membantu makrofag untuk mengikat berbagai bakteri gram positif dan gram negatif, fagositosis dan dalam kematian sel terprogram (apoptosis) (Baratawidjaja, 2010 ).
SMC
(Smooth Muscle Cells) Enzym oksidatif
Gambar 2.3 Hubungan antara stres oksidatif dan atherosclerosis. Sumber utama bahan oksidatif dan Reactiv Oxygen Species pada aterosklerosis pembuluh darah adalah makrofag dan Smooth Muscle Cell. Keberadaan ROS akan menginduksi disfungsi endotel. Stres oksidatif yang utama menimbulkan oksidatif modifikasi dari LDL ( oxd- LDL ) dan kelanjutan lesi aterosklerosis.(vogiatzi, 2009)
2.2.6. Aterosklerosis
Penyebab pasti aterosklerosis sampai saat ini belum diketahui, namun ada beberapa faktor yang menjadi penyebab, misalnya: sindroma metabolik pada penderita diabetes melitus, penyakit infeksi (Chlamydia Pneumoniae, virus herpes, Helicobacter pylori), pembentukan radikal bebas oleh asap rokok, peninggian kadar lipid pada orang yang gemuk (Džumhur, et al.. 2009).
Stres oksidatif Kerusakan endotel Lesi atherolerotic Fatty streak Sel busa ROS Oxd - LDL
Pembentukan aterosklerosis merupakan hasil dari keadaan dislipidemi dan inflamasi sistemik, bersamaan dengan kekuatan dan interaksi metabolisme antara diet dan penyakit (jiao-Wu , 2011), perkembangan aterosklerosis merupakan suatu proses multi faktorial yang kompleks dalam hal ini termasuk juga lingkungan dan interaksi genetik (Kalsait, 2011). Aterosklerosis selalu dihubungkan dengan penyakit jantung, keadaan ini dapat terjadi karena sebagian besar dari kasus CVD (Cardio Vascular Desease) berhubungan dengan aterosklerosis dan paling sering menyebabkan kematian (Shashkin, 2005) umumnya ditandai dengan adanya disfungsi endotel, inflamasi kronik, dislipidemia, dan akumulasi lipid didalam dinding arteri (Chait, 2009; Dillard, 2010). Semua bentuk penyakit kardiovaskuler yang disebabkan oleh aterosklerosis 2 – 8 kali lipat lebih besar pada individu penderita diabetes dibanding dengan individu tanpa diabetes (Wu & Huan, 2007).
Selain SR pembentukan dan progresifitas dari aterosklerosis juga di perantarai oleh TLR (Toll Like Receptor) ,TLR merupakan respon innate immuniti, yang diatur olah karena diproduksinya chemokines atau cytokines, hal ini penting untuk membedakan tipe dari inflamasi yang terjadi, apakah inflamasi karena bakteri, virus, parasit, akut ataupun kronik (Džumhur, et al.. 2009). Pada aterosklerosis TLR yang berperan adalah TLR 4 dan TLR 2. Hal ini sudah dicobakan pada mencit hiperkolesterol LDL -/-
Toll Like Receptor diduga merupakan reseptor penting. Ada sembilan jenis TLR. TLR ini terutama mengenal sejumlah besar patogen yang berhubungan dengan PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) yang ditemukan
dengan defisiensi total TLR2 maka pada mencit tersebut hanya memiliki lesi yang minimal (Curtiss & Tobias, 2009).
pada komponen patogen virus, bakteri, jamur maupun protozoa (Baratawidjaja, 2010). TLR terutama ditemukan pada makrofag, SD (Sel Dendritik), neutrofilik, eosinofil, sel epitel, keratinosit. Makrofag dapat diaktifasi oleh TLR untuk mengeluarkan zat–zat yang berperan dalam respon immun.
Klasifikasi lesi aterosklerotik yang berkelanjutan secara karakteristik morfologi dibagi menjadi tiga tipe, gambaran tipe I dan tipe II hanya ada sedikit tumpukan lemak di lapisan intima dinding arteri. Pada yang tipe III dijumpai lesi yang sama dengan tipe II yangsudah berlanjut. Lesi tipe II biasa disebut dengan fatty streak. Tipe I dan tipe II umumnya dijumpai pada masa kanak–kanak (Wagner & Wissler, 1994).
Tahap awal pembentukan aterosklerosis dimulai dengan proses penggundulan endotel pembuluh darah dan sebagai konsekuensinya adalah kehilangan fungsi normal dari endotel yaitu: mengontrol tonus pembuluh darah, antikoagulan yang merupakan ciri khas pada lapisan intima, dan juga berfungsi sebagai pertahanan terhadap mediator inflamasi. Tahap selanjutnya adalah pembentukan plak aterosklerosis oleh karena akumulasi lipid dalam SMC (Smooth Muscle Cells) dan makrofag, yang ditutupi oleh tudung fibrinogen. Tahap akhir adalah terlepasnya plak aterosklerosis dengan akibat stenosis atau obstruksi (Džumhur, et al., 2009). Disfungsi endotel inilah sebagai dasar tahap inisiasi keprogresifan dari suatu lesi aterosklerosis (Vanhoutte, 1997; Yekeler, et al.. 2007).
Bersamaan dengan hilangnya fungsi normal lapisan endotel akan meningkatkan sifat adesif dari endotel, hal ini terjadi karena diekspresikannya molekul adesif, yaitu : VCAM-1 yang menyebabkan peningkatan adesif monosit
(Džumhur, et al., 2009), dalam waktu yang sama penetrasi oxd-LDL pada subendotel sangat penting dalam proses progresifitas dari aterosklerosis, karena oxd-LDL memilik fungsi kemotaktik yang kuat terhadap monosit, Oxd-LDL akan menstimulasi lapisan endotel untuk mengeluarkan kemokin (MPC-1) dan cytokines (M-CSF) yang terutama menyebabkan akumulasi monosit dan berubah menjadi makrofag. Oxd-LDL juga menyababkan NO terinhibisi sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah.
2.2.7. Radikal bebas (free radicals)