BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
3. Sel Inflamasi Pada Asma
Elemen selular berperan pada inflamasi kronik saluran napas pasien asma. Sel mast, eosinofil, limfosit T, makrofag, neutrofil, sel dendritik, dan sel epitel merupakan sel yang banyak terlibat pada patogenesis asma (PDPI 2004, NHLBI 2009). Sel-sel penyusun struktur saluran napas yang lain (sel fibroblas dan sel otot polos juga berperan terhadap kelangsungan inflamasi dan cedera jaringan (Jarjour dan Kelly 2002). Uraian singkat peran elemen selular dijelaskan sebagai berikut:
a. Sel mast
Sel mast berperan kunci pada respon awal alergi , biasanya mulai dalam beberapa menit dari pajanan antigen yang sesuai (Jarjour dan
commit to user
11
Kelly 2002). Sel mast beredar di sirkulasi sebagai sel mononuklear
cluster of differentiation (CD)-34, kemudian bermigrasi ke mukosa dan
sub-mukosa saluran napas serta mengalami maturasi spesifik di jaringan. Sel mast menghasilkan berbagai sitokin diantaranya adalah IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, granulocyte macrophage colony
stimulating factor (GM-CSF), interferon gamma (IFN- tumor necrosis factor (TNF)- . Sel mast diketahui berperan pada proses remodeling, diferensiasi, pro-liferasi, adhesi dan motilitas sel-sel
radang, serta morfogenesis jaringan saluran napas. (PDPI 2004, Boushey et al. 2005, Mangatas et al. 2006). Kemokin yang dihasilkan sel mast antara lain macrophage inflammatory protein (MIP)-1a, MIP-1b, monocyte chemoattractant protein (MCP), dan regulated on
activation normal T cell expressed and secreted (RANTES) (Jarjour
dan Kelly 2002). b. Sel limfosit T
Limfosit T yang berperan pada asma ialah limfosit T-CD4+ subtipe Th2. Limfosit T ini berfungsi sebagai orkestra inflamasi saluran napas dengan mengeluarkan berbagai sitokin (PDPI 2004). Sitokin yang dihasilkan diantaranya adalah IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-1. Melalui sitokin tersebut, sel Th2 berperan dalam rekrutmen dan aktivasi eosinofil, produksi IgE, sekresi mukus, serta meningkatkan ekspresi molekul adhesi seperti vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 yang penting untuk merekrut eosinofil (Jarjour dan Kelly 2002).
commit to user
12
Interleukin-4 berperan dalam menginduksi Th0 ke arah Th2 dan bersama-sama IL-13 menginduksi sel limfosit B mensintesis imunoglobulin (Ig)E, IL-3, IL-5 serta GM-CSF berperan pada maturasi, aktivasi serta memperpanjang ketahanan hidup eosinofil (Jarjour dan Kelly 2002).
Sel T yang belum terpajan dengan antigen disebut sel T naif atau Th0. Pajanan antigen menyebabkan sel T naif membentuk ikatan dengan major histo-compatibility complex (MHC) dan dipresentasikan oleh antigen-precenting cells (APC) atau rangsangan sitokin spesifik yang berkembang menjadi subset sel T-CD4+ dan CD8+. Sel T CD4+ dipengaruhi sitokin IL-4, IL-5, IL-10, dan IL-13 yang dilepas sel mast berkembang menjadi sel Th2 yang merangsang sel B untuk meningkatkan produksi antibodi (Baratawidjaja 2006).
c. Makrofag
Makrofag merupakan anggota famili leukosit mononuklear,
didistribusikan secara luas hampir ke seluruh jaringan. Fenotif makrofag sangat bervariasi tergantung pada lingkungan mikro lokal. Makrofag memainkan peran penting untuk memperkuat respons inflamasi dengan cara stimulasi sitokin pada sel yang tidak merespon bakteri atau produk bakteri. Sel fagosit mononuklear, neutrofil dan sel
endotel menghasilkan kemokin CXC saat merespons
lipopoly-saccharide (LPS). Makrofag alveolar secara aktif menghambat proliferasi sel T. Pada asma terjadi perubahan kondisi lingkungan
commit to user
13
mikro sehingga hambatan makrofag terhadap proliferasi sel T akan berkurang setelah pajanan alergen (Toews 2009).
Alergen mengaktivasi sel monosit akan berubah menjadi makro-fag. Makrofag melepaskan berbagai mediator antara lain leukotrien B4 (LTB4), prostaglandin F2 (PGF2), platelet activating factor
(PAF), IL-1, IL-8, IL-10, GM-CSF, dan TNF- Sel ini juga
melepaskan platelet derived growth factors (PDGF), basic fibroblast
growth factor -FGF), dan transforming growth factor (TGF)- yang
berperan pada proses remodeling saluran napas (Rahmawati et al. 2003, PDPI 2004, Mangatas et al. 2006).
d. Neutrofil
Neutrofil merupakan jenis sel paling banyak dalam sputum orang sehat dan penderita asma. Jumlah neutrofil tidak meningkat pada sekresi saluran napas pasien asma ringan dan sedang, tetapi meningkat lebih tinggi dari normal pada asma berat (Fahyi 2009). Neutrofil berperan dalam patogenesis asma akut maupun kronik melalui produksi berbagai sitokin dan kemokin seperti 1, 3,
IL-6, IL-8, IL-12, TNF- , IFN- , GMCSF, MIP, dan TGF- Monteseirin
2009). Mediator yang berhubungan dengan reaksi asma fase cepat diantaranya: matrix metalloproteinase (MMP)-9, elastase, laktoferin,
myeloperoxidase (MPO), molekul adhesi, thromboxane A2 (TXA2) sedangkan mediator yang terlibat dalam reaksi asma fase lambat adalah IL-8 dan eosinophil cationic protein (ECP). MMP-9 diproduksi
commit to user
14
neutrofil atas pengaruh IL-8. Terdapat peningkatan kadar MMP-9 teraktivasi pada cairan BAL penderita asma. Penelitian terhadap pajanan alergen spesifik menunjukkan adanya korelasi antara kadar MMP-9, perubahan nilai VEP1, dan kadar neutrofil sputum. Produksi elastase oleh neutrofil pada asma melalui mekanisme IgE dependent. Elastase terlibat dalam patofisiologi asma diantaranya mengakibatkan cedera epitel, meningkatkan permeabilitas vaskular, hipersekresi mukus, metaplasi kelenjar mukus, bronkokonstriksi, dan hiper-reaktivitas bronkus. Eosinophil cationic protein disekresi oleh neutrofil akibat stimuli oleh alergen atau antibodi anti-IgE. Eosinophil
cationic protein (ECP) terlibat dalam patofisiologi asma dengan
merangsang pelepasan histamin dan laktoferin oleh basofil yang mengakibatkan hipersekresi mukus (Monteseirin 2009).
e. Sel dendritik
Fungsi utama sel dendritik adalah sebagai antigen presenting cell (APC) yang menyajikan antigen ke sel T. Sel ini mempunyai potensi terbesar menginisisasi dan mempertahanakan inflamasi dalam saluran napas. Sel dendritik ditemukan di dalam dan dibawah lapisan epitel, sehingga sangat ideal untuk menangkap, memproses kemudian mem-presentasikan antigen. Sel ini berasal dari sel sumsum tulang atau dari prekursor monosit dalam darah dan hanya bertahan hidup selama kurang dari dua hari (Boushey 2005).
commit to user
15
Sel dendritik juga mensekresi beberapa mediator inflamasi diantaranya IL-12, PGE2, dan IL-10. Mediator ini akan memicu perkembangan dan diferensiasi sel T (Boushey 2005). Sel dendritik berasal dari sel progenitor di sumsum tulang dan sel di bawah epitel saluran napas. Sel dendritik akan bermigrasi ke jaringan limfe lokal di bawah pengaruh GMCSF (Rahmawati et al. 2003).
f. Basofil
Sel basofil berasal dari sel CD 34+ di sumsum tulang, yang ber-deferensiasi dan matur di sumsum tulang kemudian masuk sirkulasi darah serta mempunyai reseptor IgE afinitas tinggi yaitu Fc RI seperti sel mast. Sel basofil merupakan efektor dari respons imun yang diperantarai IgE, termasuk asma dan penyakit alergi yang lain
(Arinobu et al. 2009).Sel ini mampu melepaskan histamin dan LTB4,
sehingga diduga berperan dalam patogenesis asma. Didapatkan sedikit peningkatan basofil pada saluran napas penderita asma setelah pajanan alergen (PDPI 2004, Rahmawati et al. 2003).
g. Eosinofil
Eosinofil berasal dari progenitor sel pluripoten CD34+ yang mengalami diferensiasi dan maturasi di sumsum tulang, akibat pengaruh IL-3, IL-5, dan GM-CSF (Filipofic dan Cekic 2001). Eosinofil meninggalkan sumsum setelah matur menuju sirkulasi darah selanjutnya ke jaringan dan bertahan hidup selama 4-10 hari (Feong et al. 2007).
commit to user
16
Eosinofil mengandung granula yang memproduksi mediator inflamasi toksik dan disintesis setelah terjadi interaksi aktivasi sel. Granula tersebut mengandung inti kristaloid yang terdiri dari major
basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP), eosinophil derived neurotoxin (EDN), dan eosinophil peroxidase (EPO). Major basic protein (MBP) dapat menyebabkan kerusakan saluran napas dan
berperan pada hiperresponsivitas saluran napas. Eosinofil juga memproduksi leukotrien, sitokin, matriks metaloproteinase, dan reaktif oksigen spesies yang berperan pada obstruksi dan cedera saluran napas (Jarjour dan Kelly 2002).
Jumlah eosinofil dalam darah bisa digunakan sebagai marker inflamasi secara tidak langsung pada saluran napas penderita asma. Jumlah eosinofil mencerminkan aktivitas asma, dapat digunakan untuk menentukan dosis steroid dan deteksi dini eksaserbasi (Filipofic dan Cekic 2001, Surjanto 2005). Peningkatan jumlah eosinofil dalam darah perifer dan hasil sekresi saluran napas merupakan gambaran khas pada asma dan berhubungan dengan derajat keparahan asma. Kelompok asma eosinofilia menunjukkan subepithelial basement
membrane lebih tebal dibanding noneosinofilia (Mitchell 2009).
h. Sel epitel dan fibroblas
Sel epitel dan fibroblas merupakan sel penyusun struktur saluran napas. Sel tersebut juga berperan pada inflamasi dan cedera saluran napas melalui pelepasan sitokin dan kemokin, serta matriks selain
commit to user
17
protein (elastin, fibronektin, laminin, dan kolagen) (Jarjour dan Kelly 2002). Miofibroblas menyebabkan penebalan membran basal retikuler (PDPI 2004, Barnes dan Rennard 2002).
i. Sitokin
Sitokin yang terlibat dalam proses inflamasi saluran napas pada asma meliputi:
Interleukin-4
Interleukin-4 terutama dihasilkan oleh Th2, sel mast, basofil, dan eosinofil. Sintesis IL-4 diinduksi oleh stimulasi reseptor antigen dalam sel T. Peran IL-4 berhubungan dengan aktivasi limfosit B dengan jalan meningkatkan ekspresi molekul MHC kelas II, CD-23, reseptor Fc RI CD-40 dan reseptor IL-2. Sitokin ini mampu meningkatkan sintesis IgE dan IgG4 oleh sel B
(Chung dan Barnes 1999). Stimuli IL-4 terhadap IgE akan
mengaktivasi sel mast yang berperan penting dalam per-kembangan reaksi alergi tipe cepat. Interleukin-4 juga dapat menyebabkan obstruksi saluran napas melalui induksi gen musin dan hipersekresi mukus. Ekspresi eotaksin dan sitokin inflamasi dari fibroblas yang lain juga ditingkatkan oleh IL-4 sehingga akan menyebabkan inflamasi dan remodeling saluran napas (John et al. 1999). Efek IL-4 di sisi lain juga menghambat biosintesis
metalloproteinase oleh makrofag alveolar, menghambat sintesis
commit to user
18
dan IL l-8 pada sel otot polos saluran napas (Chung dan Barnes 1999).
Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) pada endotel
juga distimuli oleh IL-4, sehingga dapat meningkatkan inflamasi
pada pasien asma (John dan Larry 2001). Interaksi VCAM-1
dengan IL-4 secara langsung menyebabkan migrasi limfosit T, monosit, basofil, dan eosinofil ke daerah inflamasi (Moser et al. 1992). Aktivitas biologis IL-4 dapat mengendalikan diferensiasi sel limfosit Th0 menjadi Th2, yang bisa mensekresikan IL-4, IL-5, IL-9, dan IL-13 (Scott et al. 2001). Ekspresi IL-4 pada CD4+, CD8+, eosinofil, dan sel mast penderita asma atopi maupun nonatopi meningkat. Terdapat bukti peningkatan jumlah limfosit yang mengekspresikan IL-4 dan IL-5 secara bersama-sama pada
cairan BAL setelah pajanan alergen (Chung danBarnes 1999).
Interleukin-5
Interleukin-5 diproduksi oleh limfosit T dan peningkatan ekspresi IL-5 mRNA ditunjukkan pada sel CD4+ saluran napas pasien asma. Sel CD8+ dan eosinofil diduga juga dapat mensekresi IL-5. Sitokin ini berperan pada produksi, maturasi, aktivasi dan menjaga kelangsungan hidup eosinofil. Interleukin-5 merupakan sitokin utama yang mengaktifkan eosinofil pada respons tipe lambat setelah pajanan antigen. Pemberian IL-5
commit to user
19
eksogen terbukti menyebabkan eosinofilia pada model percobaan
invivo (Chung danBarnes 1999).
Interleukin-5 berperan penting dalam recruitment eosinofil dari darah ke jaringan, serta memicu aktivasi eosinofil jaringan yang mengalami inflamasi (Scott et al. 2001). Sitokin ini juga berfunsi sebagai kemoatraktan dan terlibat dalam peningkatan hiperresponsivitas saluran napas. Peningkatan ekspresi IL-5 dalam sel dan jaringan penderita asma mendukung keterlibatan sitokin ini dalam patogenesis asma (Chung danBarnes 1999). Interleukin-9
Interleukin-9 dihasilkan oleh Th2 dan sebelumnya di-identifikasi sebagai faktor pertumbuhan sel T. Interleukin-9 merangsang proliferasi sel T yang telah teraktivasi, meningkatkan produksi IgE dari sel B, merangsang proliferasi dan diferensiasi
sel mast dari haematopoietic progenitor (Chung dan Barnes
1999). Sitokin ini juga berperan dalam hiperplasia sel goblet dan perkembangan sel mast (Yuhong et al. 2001). Pada percobaan hewan peningkatan ekspresi IL-9 berhubungan dengan infiltrasi eosinofil dan limfosit yang masif serta peningkatan jumlah sel mast pada saluran napas. Percobaan yang lain menunjukkan terjadi peningkatan hiperresponsivitas saluran napas tanpa terjadi
commit to user
20 Interleukin-13
Interleukin-13 disintesis oleh sel T CD4+ dan CD8+ yang teraktivasi, akibat respon terhadap rangsang antigen spesifik. Aktivitas biologis dan struktur reseptor IL-13 mirip dengan IL-4
(Chung danBarnes 1999). Peran IL-13 pada asma overlap dengan
IL-14 diantaranya merangsang sel B untuk mensintesis Ig E, mengatur ekspresi reseptor Ig E, mengatur peningkatan ekspresi VCAM-1 meningkatkan survival eosinofil, kemotaksis dan aktivasi fibroblas, serta merangsang produksi mukus (Humbert et
al. 1997). Peran sitokin pada asma terlihat pada gambar satu.
Gambar 1. Sitokin yang terlibat dalam patogenesis asma. Berbagai sitokin dikeluarkan oleh sel inflamasi dan sel pembentuk struktur saluran napas, membentuk suatu orkestra inflamasi.
commit to user
21 4. Patogenesis Asma
Asma merupakan penyakit inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan beberapa sel, menyebabkan pelepasan mediator yang dapat mengaktivasi sel target saluran napas sehingga terjadi bronkokonstriksi, kebocoran mikrovaskular, edema, hipersekresi mukus dan stimulasi refleks saraf (Barnes dan Rennard 2002).
Asma berhubungan dengan peningkatan kepekaan saluran napas sehingga memicu episode mengi berulang, sesak napas dan batuk terutama pada malam atau dini hari. Gejala ini berhubungan dengan luas inflamasi, menyebabkan obstruksi saluran napas yang bervariasi derajatnya dan bersifat reversible secara spontan maupun dengan pengobatan (Barnes dan Rennard 2002)
Proses inflamasi pada asma khas ditandai dengan peningkatan eosinofil, sel mast, makrofag serta limfosit-T di lumen dan mukosa saluran napas. Proses ini mulai terjadi pada asma yang asimptomatik dan bertambah berat sesuai dengan berat klinis penyakit (Bousquet et al. 2000). Sel inflamasi yang terlibat dalam asma adalah sel limfosit, eosinofil, basofil, neutrofil, makrofag, dan sel mast. Limfosit yang berperan pada asma adalah limfosit T-CD4+ subtipe Th2. Limfosit ini mengeluarkan sitokin antara lain IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 dan GM-CSF. Interleukin-5 dan GM-CSF memicu pembentukan eosinofil di sumsum tulang. Neutrofil berperan sebagai efektor reaksi inflamasi melalui fungsi fagositosis, pelepasan zat sitotoksik, serta memproduksi beberapa enzim.
commit to user
22
Neutrofil juga menghasilkan sitokin dan kemokin seperti IL- -6,
IL-8, dan
TNF-membuat dan mensekresi activator plasminogen dan metalloproteinase
yang dapat merusak komponen matriks ekstraseluler saluran napas
(Mangatas et al. 2006). Inflamasi terdapat pada semua derajat asma (asma intermiten maupun asma persisten) serta ditemukan pada berbagai bentuk asma (asma alergi, non alergi, asma kerja, dan asma yang dicetuskan oleh aspirin) (PDPI 2004). Patogenesis asma terlihat pada gambar dua.
Gambar 2. Patogenesis asma.
Dikutip dari (Jarjour dan Kelly 2002)
Ekspresi protein inflamasi (sitokin, enzim, reseptor, molekul adhesi) secara bersamaan berpengaruh terhadap proses inflamasi pada asma. Faktor transkripsi menginduksi protein inflamasi berperan
commit to user
23
meningkatkan transkripsi gen target. Nuclear factor-
(NF-merupakan salah satu faktor transkripsi yang memainkan peran penting dalam asma. Faktor transkripsi ini diaktivasi oleh banyak rangsangan termasuk aktivator protein C kinase, oksidan, dan sitokin proinflamasi
(seperti IL- - dan Rennard 2002).