KAJIAN PUSTAKA
2.2 Resistensi Insulin .1 Definisi .1 Definisi
2.3.2 Sitokin proinflamasi
2.3.2.1 Tumor necrosis factor αlpha (TNF-α)
TNF-α adalah sitokin proinflamasi yang sebagian besar diproduksi oleh
TNF-α pada pasien obesitas diperkirakan bukan karena produksi yang berlebih oleh jaringan adiposa. Diperkirakan bahwa efek sistemik leptin atau adipokin lainnya dapat menginduksi sekresi TNF-α dari makrofag dan limfosit (Arslan dkk., 2010). Dua efek TNF-α yang bermakna secara klinis pada anak dan orang dewasa obesitas adalah resistensi insulin dan perubahan inflamasi endotel. Pada tikus,
TNF-α diperkirakan memainkan peranan penting dalam patofisiologi resistensi
insulin melalui fosforilasi protein insulin receptor substrate-1 (IRS-1) pada residu serin. Peningkatan sensitifitas insulin ditemukan pada netralisasi TNF-α endogen pada tikus yang obesitas. Peningkatan kadar dalam plasma dari reseptor 2 TNF ditemukan berkaitan dengan resistensi insulin pada sukarelawan sehat (Arslan dkk., 2010).
Penelitian pada 47 anak obese, menunjukkan indeks HOMA, kadar TNF-α dan CRP meningkat secara bermakna pada anak obesitas dibandingkan dengan kontrol. TNF-α mengaktivasi transkripsi faktor nuklear faktor κB, yang mengakibatkan perubahan inflamasi pada jaringan vaskuler. Perubahan inflamasi pada jaringan vaskuler ini menghasilkan disfungsi endotel dan hipertensi. Pada penelitian yang melibatkan 64 anak dan remaja 911 anak dengan obesitas, 11 anak dengan hipertensi, 28 dengan diabetes, dan 14 dengan hipertensi menyertai obesitas. Obesitas dan hipertensi yang menyertai obesitas ditemukan berkaitan dengan peningkatan kadar TNF-α dan IL-6. Peningkatan kadar IL-6 dan TNF-α pada anak dengan faktor risiko aterosklerosis, khususnya obesitas, mengkonfirmasi adanya proses inflamasi pada fase awal aterosklerosis (Arslan dkk., 2010).
Fungsi adiposit dalam regulasi metabolisme lipid berdasarkan kebutuhan energi fisiologis. Tiga lokasi biokimiawi regulasi adalah uptake asam lemak, lipogenesis, dan lipolisis. Tiga tempat regulasi bisa berubah sebagai respon terhadap stimulus ekstraseluler seperti insulin, kortisol, katekolamin, hormon pertumbuhan, testosteron, asam lemak bebas, dan sitokin. Penelitian pada binatang menunjukkan peran TNF-α dalam memodulasi metabolisme lemak. Pada obesitas, peningkatan kadar TNF-α mungkin pula berkontribusi terhadap peningkatan lipolisis basal yang merupakan karakteristik dari adiposit pada subyek yang obesitas. Pemberian TNF-α eksogen dapat menstimulasi lipolisis dan meningkatkan kadar asam lemak bebas in vivo maupun in vitro. Karena asam lemak bebas juga memediasi resistensi insulin, kerja TNF-α pada sensitifitas insulin mungkin dipotensiasi oleh peningkatan lipolisis (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Pada adiposit, asam lemak terutama berasal dari uptake dari sirkulasi atau dari lipolisis intraseluler dan sedikit secara de novo dari sintesis glukosa. Uptake asam lemak difasilitasi oleh aktivitas ekstraseluler dari lipoprotein lipase (LPL) yang bervariasi berdasarkan status nutrisi dan endokrin. TNF-α menghambat aktivitas LPL dan men-down regulasi ekspresi protein in vitro dan in vivo. TNF-α juga menurunkan ekspresi transporter asam lemak pada jaringan adiposa. Kerja TNF-α dapat menurunkan uptake asam lemak dari sirkulasi dan berkontribusi terhadap hiperlipidemia pada infeksi maupun pada obesitas. Meskipun demikian, efek yang sama pada sel lemak manusia masih kontroversial. (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Pada inhibisi uptake asam lemak bebas, TNF-α juga bekerja menurunkan ekspresi enzim yang terlibat dalam lipogenesis yaitu asetil-Coa karboksilase dan fatty acid synthase. Meskipun demikian TNF-α juga dapat menurunkan mRNA acyl-CoA synthetase (ACS) dan aktivitasnya pada jaringan adiposa. Hal ini akan mengurangi reesterifikasi asam lemak bebas dan bersama dengan penurunan ketersediaan substrat mengakibatkan penekanan akumulasi trigliserida (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Target ketiga dari kerja TNF α adalah kerja lipolitik dari adiposit. Proses lipolisis terutama diatur oleh stimulasi adrenergik dan dimediasi oleh suatu jalur dependen cAMP, sedangkan mekanisme lipolisis yang diinduksi oleh TNF-α (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
2.3.3 Peran TNF-α dalam resistensi insulin
Peningkatan kadar TNF-α dikatakan dapat menginduksi resistensi insulin akibat dari berbagai kondisi katabolik termasuk kanker, sepsis, dan trauma. Pada individu obesitas, TNF-α diproduksi secara berlebih di jaringan adiposa dan jaringan otot. Kadar TNF-α meningkat pada individu dengan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin. Kadar TNF-α berkaitan dengan hiperinsulinemia dan menurunnya sensitifitas insulin (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Tatalaksana diet dan kimiawi dari obesitas meningkatkan sensitifitas insulin dan berkorelasi dengan penurunan produksi TNF-α. Kerja inhibisi TNF-α juga dapat dilawan oleh obat yang meningkatkan sensitivitas insulin seperti tiazolidinedion. Secara in vivo, kerja obat terjadi bersamaan dengan penurunan ekspresi TNF-α. (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Penelitian yang lain menunjukkan bahwa tidak adanya TNF-α atau reseptor memberikan proteksi terhadap resistensi insulin. TNF-α juga mempengaruhi sensitivitas insulin pada berbagai target yang terlibat seperti transportasi glukosa, produksi leptin, sinyal reseptor insulin dan peningkatan metabolisme lipid (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
TNF-α bekerja pada tahapan akhir sinyal insulin. Pada jaringan adiposa, TNF
-α meningkatkan fosforilasi insulin receptor substrate-1 (IRS-1) pada residu serin
(Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Mekanisme TNF-α dalam resistensi insulin pada obesitas diduga karena gangguan pada akitivitas tirosin kinase pada reseptor insulin. Inhibisi pada aktivitas tirosin kinase ini menyebabkan penurunan semua fungsi biologis insulin seperti fosforilasi tirosin IRS-1 yang diinduksi insulin dan transpor glukosa (Peraldi dan Spiegelman, 1998).
TNF-α mempunyai dua reseptor yaitu TNFR1 (p55TNFR) dan TNFR2
(p75TNFR). TNF-α berikatan dengan TNFR1 sementara TNFR2 meningkatkan konsentrasi TNF-α hingga dapat menstimulasi TNFR1. Ikatan TNF-α dengan TNFR1 menstimulasi sfingomielinase yang menghidrolisasi sfingomielin menjadi seramida dan kolin. Seramida mengaktivasi beberapa enzim secara langsung seperti protein kinase C (PKC) ζ dan fosfatase yang mengakibatkan peningkatan fosforilasi serin IRS-1. IRS-1 yang terfosforilasi ini bertindak sebagai inhibitor reseptor insulin dengan menghambat enzim tirosin kinase dan menurunkan fosforilasi tirosin IRS-1. Akibatnya terjadi penurunan translokasi GLUT-4 sehingga terjadi penurunan transpor glukosa dan penurunan sintesis glikogen serta
mengakibatkan suatu keadaan resistensi insulin (Peraldi dan Spiegelman, 1998; Sethi dan Hotamisligil, 1999).
TNF-α meningkatkan produksi leptin yang dapat meningkatkan resistensi insulin melalui mekansime autokrin dan parakrin (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
TNF-α juga dapat menyebabkan resistensi insulin melalui down regulasi ekspresi gen GLUT-4 sehingga menyebabkan penurunan transpor glukosa (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Gambar 2.1 Mekanisme Inhibisi Reseptor Insulin oleh TNF-α (dimodifikasi
dari Peraldi dan Spiegelman, 1998)
