Fungsi Kognitif dan Faktor-Faktor Risiko yang Mempengaruhi pada Wanita Lanjut Usia
Fungsi kognitif merupakan proses mental yang meliputi persepsi, memori, bahasa, berfikir pemecahan suatu masalah dan kreativitas. Penurunan fungsi kognitif, termasuk Mild Cognitive Impairment (MCI), umumnya ditandai dengan belum adanya gangguan pada aktivitas keseharian. MCI dengan gangguan memori (MCI amnestik) berisiko tinggi menjadi demensia, terutama tipe Alzheimer. MCI adalah keadaan transisi dari kognisi normal pada Penyakit Alzheimer. Pengaruh gangguan pada fungsi kognitif berdampak serius, bersifat tetap (ireversible), dan mengganggu kesehatan (Haan 2003). Penurunan kognitif bagi lanjut usia mengakibatkan lanjut usia mengalami ketidakberdayaan dalam melakukan berbagai aktivitas fisik harian. Ketidakmampuan lanjut usia didefinisikan oleh International Clsssification of Impairments, Dissabilites and Handicaps (ICIDH) sebagai menurunnya atau terbatasnya kemampuan seseorang untuk melakukan kegiatan-kegiatan normal sehari-hari (Deschamps et al. 2002).
Berdasarkan data epidemiologi, prevalensi MCI pada populasi usia di atas 65 tahun di negara industri sekitar 10-25%. Sementara, rerata perjalanan MCI menjadi demensia sekitar 5-10% per tahun. Sehingga diperlukan strategi pencegahan dengan mengidentifikasi faktor risiko dan prediktor pasien dengan penurunan fungsi kognitif cepat (MCI-plus). Dengan demikian, perlu adanya deteksi dini dan penatalaksanaan faktor risiko yang dapat memperlambat dan mencegah manifestasi demensia (Patterson 1994).
Perbedaan proses penurunan kognitif berhubungan dengan waktu atau masa munculnya ketidaknormalan neuropatologis pada bagian-bagian otak yang berbeda. Munculnya kejadian atrofi sel otak pada saat seseorang mulai masuk ke dalam dekade kelima kehidupannya. Perubahan yang terjadi pada lobus medial temporal akan terjadi pada saat seseorang mulai memasuki dekade ketujuh atau kedelapan kehidupannya. Perubahan neurotrasmiter seperti berkurangnya produksi dopamin, berlangsung saat seseorang masuk dalam dekade ketujuh
kehidupannya dan akan terus berlangsung seiring bertambahnya usia (Kensinger et al. 2002).
Gangguan kognitif terjadi tidak hanya akibat proses penuaan, namun lebih disebabkan oleh onset penyakit. Mereka yang mengalami gangguan kognitif terbukti mengalami gangguan fungsi saraf yang menjadi awal munculnya Penyakit Alzheimer. Gangguan kognitif lebih disebabkan oleh kombinasi antara ketidaknormalan neurotransmiter dan perubahan struktur dan fungsi otak (Kensinger et al. 2002). Perubahan fisik yang terjadi akan diikuti dengan kesulitan berbahasa, pengambilan keputusan, perhatian dan area lain pada fungsi mental dan perubahan kepribadian (Lumbantobing 2006). Faktor-faktor risiko yang dapat meningkatkan gangguan kognitif adalah genetik, diabetes, merokok, depresi, tekanan darah tinggi, obesitas, dan aktivitas sosial rendah.
Upaya untuk menjaga agar memori tetap eksis adalah otak harus senantiasa digunakan secara terus menerus dan tidak dibuat menganggur atau diistirahatkan. Oleh sebab itu, membaca, mendengar berbagai berita atau cerita melalui berbagai media menjadi sangat penting bagi lanjut usia. Latihan untuk mengasah otak, seperti memecahkan masalah yang sederhana, tetap menggerakkan anggota tubuh secara wajar, mengenal tulisan, angka, simbol, dan sebagainya merupakan cara-cara untuk mempertahankan fungsi memori pada lanjut usia. Lanjut usia yang mengistirahatkan diri atau terpaksa untuk istirahat tanpa kegiatan apapun, akan semakin mempercepat kemunduran fungsi ingatan dan fungsi mentalnya (Kuntjoro 2002). Kegiatan melatih otak perlu dilakukan sejak usia 25 tahun. Hal ini disebabkan sebelum usia tersebut, aktivitas otak dan fisik sudah terpenuhi melaui kegiatan sekolah, kuliah serta berbagai macam kegiatan dan permainan. Ketika usia bertambah, manusia mulai merangsang perkembangan otak secara seimbang. Pada orang dewasa, aktivitas mental seperti: mengisi teka-teki silang, membaca, mendengarkan musik, mengambil kursus ketrampilan, mempelajari bahasa asing, bahkan menonton film dapat dilakukan untuk melatih ketajaman otak (Nasrun 2007).
Pencegahan agar tidak terjadi penurunan kognitif secara drastis pada saat lanjut usia dilakukan dengan memberikan makanan yang mengandung vitamin
B12, folat, antioksidan dan zat aktif (isoflavon), melakukan aktivitas fisik yang cukup, dan pemberian terapi hormon (Lee 2010; Hogervorst 2000a).
Pengaruh Estrogen terhadap Kognitif
Estrogen adalah hormon yang didistribusikan ke seluruh tubuh termasuk ada dalam sistem syaraf pusat atau central nervous system (CNS). Peran estrogen pada fungsi kognitif dan mood dapat dijelaskan adanya pengaturan modulator yang dikeluarkan oleh estrogen pada beberapa sistem neurotransmitter (meliputi: asetilkolin, catecholamines, serotinin, dan GABA) yang terdapat pada hewan dan manusia. Alasan lain adalah adanya reseptor estrogen (ER) dibeberapa tempat yang terlibat dalam proses kognitif seperti pembelajaran dan memori, pembentukan hippocampus (HF), amygdala, dan cerebral cortex (Gasbarri et al. 2011).
Hilangnya folikel-folikel ovarium pada wanita menopause adalah perubahan pola sekretorik ovarium yang berhubungan dengan penuaan ovarium. Hal tersebut mengubah hubungan umpan balik antara ovarium dan unit hipotalamus hipofisis yang mempengaruhi fungsi otak-hipofisis. Pada tikus, perubahan tersebut memulai terjadinya suatu perubahan neurosekresi, ketidakseimbangan neurotransmiter, variasi kadar steroid di otak dan perubahan perilaku. Proses menua pada sistem reproduksi, berkaitan dengan pengaruh kuat steroid-steroid ovarium terhadap hipothalamus dan hipofisis (Ferin 1993).
Estrogen mempengaruhi dan membantu mengatur fungsi pada otak dan sistem saraf pusat yang bisa mengakibatkan menurunnya fungsi kognitif. Berbagai penelitian pada hewan coba dan in vitro sel telah menunjukkan bahwa estrogen merupakan senyawa yang dapat memberikan efek perlindungan yang sangat kuat di otak dan bertanggung jawab adanya proses penuaan pada hampir semua umur dan terlibat dalam mekanisme yang berkaitan dengan penurunan kognitif dan Penyakit Alzheimer (Gibbs 2006; Henderson 2004; Hogervorst 2000b; 2006).
Penelitian dengan terapi berdasarkan conjugated equine estrogens (CEE) pada fungsi kognitif wanita usia 65 tahun atau lebih menghasilkan bahwa pertama, terapi hormon berdasarkan CEE tidak dapat melindungi fungsi kognitif untuk wanita usia 65 tahun atau lebih. Kedua, terapi berdasarkan CEE
berpengaruh negatif pada kognitif bila digunakan pada waktu yang lebih lama. Secara umum bahwa risiko demensia, gangguan kognitif ringan dan stroke secara signifikan meningkat; artinya terjadi penurunan fungsi kognitif secara global, dan kejadian brain atrophy lebih cepat. Ketiga, penurunan brain atrophy terjadi lebih dari dua tahun sesudah terapi. Sehingga penelitian ini secara jelas memperlihatkan bahwa terapi CEE akan meningkatkan risiko stroke khususnya ischemic stroke (Mark et al. 2009).
Hasil penelitian dengan kontrol wanita Penyakit Alzheimer mengindikasikan bahwa terapi hormon meningkatkan risiko Penyakit Alzheimer dan tidak dapat mencegah penurunan fungsi kognitif. Beberapa wanita menghentikan terapi ini karena terapi ini berhubungan dengan beberapa risiko yaitu kanker payudara, stroke, dan thromboembolism. Meskipun belum jelas apakah kelompok wanita yang terkena risiko ini selanjutnya berisiko dengan gangguan fungsi kognitif ketika menggunakan terapi hormon, atau apakah kelompok lanjut usia wanita postmenopause yang menggunakan terapi hormon mungkin pasti terindikasi gangguan fungsi kognitif (Henderson dan Hogervorst 2009).
Pada Women’s Helath Initiative Memory Study (WHIMS), menggunakan kombinasi terapi hormon conjugated equine estrogens (CEE) dan medroxy progeteron acetate (MPA) pada 4000 wanita usia 65 tahun atau lebih yang tidak terdiagnosa demensia, diikuti selama empat tahun. Diperoleh hasil bahwa terapi hormon dapat menimbulkan demensia pada 23 kasus per 10 000 wanita per tahun dan berisiko meningkat dua kali. Risiko ischemic stroke juga 1.5 kali lebih tinggi pada wanita dengan terapi hormon dan disarankan bahwa silent infarcts mungkin sebagai mediasi meningkatkan risiko demensia (Shumaker 2003). Faktor risiko untuk penyakit cerebro vascular hampir sama dengan Penyakit Alzheimer dan penurunan kognitif (Hogervorst 2002). Intervensi hanya dengan estrogen pada WHIMS memperlihatkan kecenderungan yang sama meningkatkan risiko demensia dan secara signifikan meningkatkan risiko stroke.
Hasil penelitain WHIMS tidak sesuai secara biologi yaitu tentang pengaruh terapi hormon untuk melindungi fungsi otak seperti yang terjadi untuk percobaan pada hewan dan jaringan sel, dan sebagian besar penelitain secara
observasional, yang memperlihatkan adanya hubungan positif antara penggunaan terapi hormon dan penurunan risiko demensia (Hogervorst 2000a). Penelitian kohort yang dilakukan pada wanita tanpa demensia dengan status sosioekonomi dan pendidikan rendah dilaporkan lebih tinggi dalam memperoleh manfaat terapi hormon untuk fungsi kognitif (Stern et al. 1998).
Patogenesis Penyakit Alzheimer
Beta amiloid (βA) adalah suatu oligopeptida kecil berukuran 4 kDa yang merupakan komponen utama plak neuritik (Glenner dan Wong 1984). βA dihasilkan dari proses proteolitik molekul yang berukuran jauh lebih besar (100-130 kDa) yaitu amyloid precursor protein (APP) produk dari suatu gen kromosom 21 (Johnson et al. 1997; Kang et al. 1987). APP berperan penting dalam membantu pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron-neuron serta membantu membantu neuro-neuron yang rusak memulihkan dirinya sendiri, terutama setelah cedera otak (Roddgers 2003).
Peptida βA42 banyak ditemukan di dalam plak amiloid otak penderita Penyakit Alzheimer (PA) dan mungkin merupakan tahap awal terbentuknya plak amiloid. Protein-protein amiloidogenik ini bersifat tidak larut dalam air dan kaya akan struktur β-sheet sekunder serta cenderung lebih mudah beragregasi atau berpolimerisasi. Oleh karena itu, βA42 beragregasi lebih toksid terhadap neuron (neurotoksik) dibandingkan βA40 (Kowalska 2003).
Amiloid tidak selalu bersifat patologis, tetapi dapat juga bersifat fungsional dan berperan pada fisiologi sel normal. Pembentukan amiloid diduga berkaitan dengan sifat intrinsik polipeptida atau protein yang memerlukan struktur konformasi β-sheet misalnya fungsi penyimpan informasi atau molecular memory. Oleh karena sifatnya tahan terhadap enzim protease, maka memori tersebut dapat tersimpan dalam waktu lama (Maury 2009).
Peran fisiologis βA di otak masih merupakan misteri. Belum diketahui pasti apakah βA merupakan produk buangan metabolisme APP yang sangat toksik sehingga perlu segera dikeluarkan dari otak, atau sebaliknya, βA adalah molekul regulator di otak. Bagaimanapun, kenyataannya terdapat sejumlah mekanisme untuk memelihara homeostasis βA di dalam tubuh dalam sistem saraf pusat yang
tampaknya terorganisasi dengan baik dalam keadaan fisiologis normal, tetapi menjadi berantakan pada keadaan patologis yang terkait dengan demensia dan timbunan βA di sistem saraf pusat (Wahjoepramono 2009).
Homeostasis βA di otak dikendalikan oleh sejumlah mekanisme yang saling berinteraksi dan akhirnya menyebabkan akumulasi dan/atau deposisi βA di
otak. Mekanisme tersebut meliputi: 1) produksi βA sistemik dan otak serta mekanisme pembuangan sistemiknya, 2) regulasi cepat soluble βA di cairan
interstitial otak dengan cara pengangkutan yang diperantarai reseptor melintasi sawar darah otak dari otak ke darah, yaitu melalui low density lipoprotein receptor related protein-1 (LRP1), atau pada kondisi patologi tertentu, dari darah ke otak melalui receptor advanced glycation end products (RAGE), 3) pengendalian soluble βA di cairan tubuh ekstraseluler dan plasma, cairan interstitial otak dan cairan serebrospinal melalui protein pengikat βA, misalnya apolipoprotein E (apoE), apoJ, α2-makroglobulin, transtiretin, dan albumin, yang juga dapat mengatur pertukaran transport kompleks protein-protein tersebut dengan βA
melalui sawar darah otak dan sawar darah cairan serebrospinal, 4) metabolisme
βA oleh berbagai enzim sistemik dan otak, termasuk neprilysin, enzim-enzim koagulasi (seperti plasmin dan tissue plasminogen activator), atau matrix metalloproteinase, 5) pembuangan deposit βA oleh sel-sel otak lain, seperti astrosit yang tergantung pada ko-lokalisasi apoE, dan mikroglia; 6) pembuangan
βA yang perlahan-lahan melalui aliran cairan interstistial cairan serebrospinal dan 7) oligomerisasi dan agregasi βA dan/atau dengan protein-protein pengikutnya (Sagare et al. 2007; Zlokovic et al. 2005).
Sumber: Zlokovic (2004)
Gambar 2.1 menunjukkan pengeluaran βA melalui blood brain barier (BBB) dan melalui rute interstitial fluid (ISF)/cerebrospinal fluid (CSF). Low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) memerantarai transpor βA
melalui BBB keluar dari otak. Soluble βA diangkut perlahan-lahan melaui aliran ISF ke dalam CSF dan kemudian ke aliran darah. receptor advancced glycation end products (RAGE) memerantarai influks βA bebas yang tidak terikat melintasi BBB ke dalam otak. Zat anti pengikatan βA seperti anti IgG, gelsolin dan/atau GMI, atau soluble RAGE (sRAGE) dapat menangkap βA dalam plasma dan mengurangi influks melintasi BBB (Zlokovic 2004).
Sumber: Brinton (2008)
Gambar 2.2. Interaksi antara risiko usia yang berkaitan dengan usia hormon seks dan risiko Penyakit Alzheimer
Patogenesis Penyakit Alzheimer adalah proses multifaktorial. Gambar 2.2 menyatakan deplesi estrogen dan testosteron dapat memicu pengembangan Penyakit Alzheimer, karena hormon sex ini ditetapkan sebagai regulator beberapa peristiwa yang terlibat dalam penyakit, termasuk akumulasi beta amiloid, tau fosforilasi, kematian neuronal, penurunan kepadatan tulang belakang dan gangguan kognitif. Intervensi dini menggunakan terapi berbasis testosteron, estrogen, dan hormon sintesis atau mimetics disebut estrogen modulator reseptor (SERM) dan reseptor androgen modulator (SARMs) dapat mengembalikan kehilangan fungsi pelindung untuk mencegah Penyakit Alzheimer (Brinton 2008).
Pengaruh Estrogen terhadap Beta Amiloid
Estrogen mengurangi risiko Penyakit Alzheimer (PA) pada wanita postmenopause, masalah beta amiloid pada hewan model dengan PA, dan sekresi
βA dari jaringan neuronal (Jeffrey et al. 2002). Pemberian Hormone Repalcement Therapy (HRT) dapat meningkatkan kognisi sehingga menunda berkembangnya PA. Mekanisme biologi estrogen sebagai neuroprotective belum diketahui. HRT dapat memperlambat terjadinya PA dengan cara mengurangi pelepasan βA, komponen utama plak amiloid, ke otak parenkim (Brinton 2008). Fenomena ini pertama digambarkan dalam non-neuronal dan neuronal jaringan sel. Pada hewan model marmut dan tikus transgenik menghasilkan bahwa pemberian estrogen pascaoperasi dapat menurunkan βA. Adanya hubungan terbalik antara 17β-E2 dan
βA42 dalam cairan serebrosfinal pada pasien wanita dengan PA (Schonknecht et al. 2001).
Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa penurunan E2 dan testosteron dapat meningkatkan beta amiloid (βA) dalam neural dan plasma. Mekanisme estrogen dan androgen yang mengatur beta amiloid belum sepenuhnya dijelaskan, meskipun kedua jenis hormon seks ini telah terlibat dalam mengatur produksi dan βAclearance. Beta amiloid merupakan hasil produksi dari proteolitik pembelahan protein induknya, yaitu protein perkursor amiloid (APP). Mayoritas APP dimetabolisme oleh dua jalur yaitu jalur amyloidogenic dan non-amyloidogenioc. Di jalur amyloidogenic, APP dibelah oleh beta secretase dan gamma secretase, membebaskan βA peptida yang sebagian besar pada rantai asam amino 40 dan 42. Jalur non-amyloidogenic, APP dibelah dalam domain βA
oleh alpha secretase, mencegah pembentukan full-length βA pepetida, tetapi melepaskan larutan dalam bentuk pelindung APP yang disebut alphaAPP (Zhang et al. 2011).
Penelitian kultur sel menunjukkan bahwa estradiol dan testosteron dapat meningkatkan pengolahan APP dengan jalur non-amyloidogenic, sehingga mengurangi produksi βA. Estradiol pertamakali dilakukan untuk meningkatkan sekresi alphaAPP neurotropik dan penurunan produksi βA pada kultur non-saraf (Jaffe et al. 1994).
Pengaruh Estrogen terhadap Berat Badan, Lemak Abdominal dan Fungsi Kognitif Wanita Menopause
Wanita yang telah memasuki menopause akan mengalami gejala yang sama yaitu kenaikan berat badan dan perubahan bentuk tubuh. Sekitar 90% wanita usia 35-55 tahun akan mengalami kenaikan berat badan. Berdasarkan penelitian mengatakan bahwa kenaikan berat badan selama menopause disebabkan oleh adanya perubahan hormon dan bukan karena terlalu banyak makan. Kenaikan berat badan ini berkisar antara 5 sampai 8 kg selama menopause. Untuk wanita dengan menopause dini, kenaikan berat badan akan lebih cepat (Winter et al. 2008).
Saat ovarium memproduksi estrogen dalam jumlah sedikit, tubuh akan berusaha mencari tempat lain untuk memproduksi estrogen. Sel lemak dapat menghasilkan estrogen sehingga tubuh akan bekerja keras untuk mengkonversi kalori dalam lemak untuk meningkatkan kadar estrogen. Sayangnya sel lemak tidak untuk membakar kalori tetapi untuk membentuk sel otot sehingga terjadi penumpukan lemak (Hye et al. 2006).
Penambahan berat badan terjadi disekitar perut yang disebut bentuk apel yang merupakan faktor risiko penyakit jantung, diabetes, dan masalah kesehatan lain. Indeks masa tubuh (IMT) yang lebih besar mungkin juga berhubungan dengan meningkatnya risiko hot flashes. Disamping risiko masalah kesehatan di atas, beberapa penelitian menyebutkan bahwa obesitas sentral tidak berhubungan dengan penurunan kognitif pada lanjut usia pria, tetapi berhubungan dengan penurunan fungsi kognitif pada lanjut usia wanita (Han 2009). Penelitian lain mengatakan bahwa antara Waist Circumference (WC) dan Waist-Hip Ratio (WHR) tidak berhubungan dengan fungsi kognitif pada lanjut usia pria dan wanita (Dore et al. 2008). Beberapa data menyatakan bahwa naiknya berat badan dan obestias sentral pada lanjut usia wanita berhubungan dengan meningkatnya risiko Penyakit Alzheimer (Beydoun et a.l 2008).
Saat menopause, produksi estrogen menurun dan testosteron meningkat. Hal ini sebagai faktor utama terbentuknya lemak (Imke 2009). Beberapa peneliti lain juga mengemukakan bahwa penurunan tingkat estrogen pada saat menopause
juga berhubungan dengan meningkatkan cortisol, yang merupakan hormon stress yang dapat meningkatkan akumulasi lemak abdominal.
Progesteron juga menurun selama menopause seperti estrogen. Hormon ini bertanggung jawab terhadap beberapa gejala yang disebabkan oleh menopause termasuk penambahan berat badan (Hye et al. 2006). Penyimpanan air ini menyebabkan kenaikan berat badan meskipun tidak secara nyata meningkatkan berat badan. Penyimpanan air ini biasanya terjadi hanya beberapa bulan. Andorgen bertanggung jawab terhadap pengiriman lemak ke bagian tengah perut. Sehingga saat menopause, androgen meningkat yang menyebabkan penumpukan lemak di abdominal. Testosteron membantu tubuh untuk membuat massa otot dan membakar kalori sehingga meningkatkan metabolisme. Saat menopause hormon testorteron menurun yang menyebabkan hilangnya otot. Sehingga menurunkan metabolisme tubuh untuk membakar kalori (Hye et al. 2006).
Estrogen memainkan peranan sebagai perkursor jaringan adiposa, khususnya wanita postmenopause (Hye et.al. 2006). Pada tikus yang diovariektomi meningkat lemak tubuh, dan terapi estrogen dapat menghambat peningkatan lemak tubuh (Wade dan Bartness 1985; Louet et al. 2004).
Pada wanita pascamenopause estradiol dan estron berasal dari konversi androgen adrenal di hati, ginjal, otak, kelenjar adrenal dan jaringan adipose. Proses aromatisasi yang terjadi di perifer berhubungan positif dengan berat badan wanita. Wanita yang gemuk mempunyai kadar estrogen yang lebih tinggi dibandingkan wanita yang kurus karena meningkatnya aromatisasi di perifer (Gruber et al. 2002). Pada wanita pascamenopause kadar estradiol menjadi 13-18pg/ml dan kadar estron 30-35 pg/ml (Speroff and Fritz 2005).
Terapi Sulih Hormon (TSH)
Terapi estrogen meningkatkan keseimbangan posturografi dinamik, hal ini mengindikasikan adanya efek menguntungkan dari estrogen terhadap risiko fraktur pascamenopause dan pada sistem saraf pusat yang memberikan efek keseimbangan postural. Dalam penelitian epidemiologi “Jantung dan Sulih Estrogen/progestin” menyatakan estrogen dapat bekerja sebagai proteksi sekunder melawan penyakit kardiovaskuler. Pemakaian Fem Seven (17 β-estradiol patch)
pada wanita pascamenopause di Indonesia menunjukkan 90% mampu menurunkan keluhan klimakterik terutama keluhan vasomotor berupa gejolak panas (Sidabutar dan Baziad 2000).
Pada dasarnya ada dua regimen pengobatan yaitu: estrogen yang diberikan secara kotinyu ditambah progestin (medroksiprogesteron asetat, 5-10 mg/hari selama 10-12 hari) yang diberikan secara interval bulanan. Regimen ini merangsang siklus ovulatori sehingga wanita akan mengalami pendarahan bulanan kembali. Regimen TSH biasanya adalah estrogen konjugat oral yang mempunyai toleransi baik. Dosis standar untuk preventif osteoporosis adalah 0,625 mg/hari. Pada umumnya dosis ini berhasil mengontrol gejolak panas serta gejala lainnya (Nananda et al. 1999).
Persoalan utama pada terapi sulih estrogen jangka panjang adalah hubungan antara estrogen dan kanker. Estrogen memiliki khasiat proliferatif yang kuat pada endometrium, sehingga meningkatkan risiko terkena karsinoma endrometrium. Suatu titik kecil kanker, pada awalnya tidak terdeteksi dan dapat berkembang cepat dengan terapi estrogen. Penambahan progestin secara siklusiti bertujuan untuk mencegah stimulasi estrogen pada hiperplasia endrometrium. Hal tersebut dilakukan terutama pada wanita yang masih memiliki rahim. Pemberian TSH setelah 9 tahun ternyata meningkatkan risiko kanker payudara menjadi dua kali lipat. Dianjurkan pada pemberian TSH perlu diikuti dengan pemeriksaan fisik dan mammografi secara tahunan atau setengah tahunan, sehingga risiko kanker menjadi minimal (Ferin 1993).
Mekanisme Estrogen Reseptor Modulators adalah senyawa-senyawa yang menunjukkan efek yang spesifik, yaitu efek estrogenik (agonis) di beberapa jaringan dan efek antiestrogenik (antagonis) di jaringan lain. Sebagai contoh, ligan-ligan non steroid seperti tamoxifen dan raloxifene, pada wanita pascamenopause aksi agonis estrogeniknya terangsang di tulang untuk menjaga densitas dan di dalam sistem kardiovaskulaer serta otak untuk menjaga fungsinya, tetapi tidak di kelenjar mammae atau endrometrium. Di dalam otak, raloxifene lebih bekerja sebagai antagonis estrogen (Gruber et al. 2002). Mekanisme selektif
dan reseptor estrogen β, penyesuaian ikatan domain-ligan dapat melalui jalur yang berbeda baik terhadap estradiol, raloxifene atau genestein (Gruber et al. 2002).
Fitoestrogen dan Isoflavon
Fitoestrogen merupakan hormon yang terdapat pada tumbuhan, yang terkandung dalam kedelai. Hormon alami merupakan senyawa kimia yang terdapat pada tumbuhan, yang memiliki struktur molekul mirip (identik) dengan struktur molekul hormon pada tubuh manusia yang disebut bio-identical hormone (Karahalil 2006).
Satu tanaman dapat mengandung lebih dari satu gugus fitoestrogen. Kedelai mempunyai gugus yang terbanyak dikandungnya adalah isoflavon. Kacang tanah merupakan sumber coumerstrol dengan gugus utamanya adalah coumestans, disamping adanya gugus lain. Lignans dijumpai pada tanaman dan tumbuhan yang biasa dimakan. Perubahan lignans dalam tubuh berlangsung pada saluran pencernaan sebagai dampak dari mekanisme bakteri. Biji bunga matahari merupakan sumber utama dari lignans. Sumber lignans yang menjadi makanan sehari-hari adalah sayuran tertentu seperti buncis dan cereal (Karahalil 2006).
Fitoestrogen mempunyai struktur kimia serupa dengan 2 penilnaptalen yang menyerupai rumus bangun estrogen. Keberadaannya dapat bersifat agonis (bekerja sejalan) dan atau antagonis (mempunyai sifat bertentangan) tergantung pada faktor-faktor metabolisme, konsentrasi estrogen endogen, jenis kelamin serta keadaan menopause (Biben 2001). Penelitian epidemiologis memberi dugaan kuat bahwa penggunaan fitoestrogen dalam diet seperti pada umumnya pada orang Asia, berkaitan dengan rendahnya risiko penyakit western seperti: kanker payudara, prostat, penyakit jantung dan pembuluh darah (Rishi 2006; Karahalil 2006).
Fitoestrogen secara signifikan meningkatkan performa kognitif. Keterlibatan estrogen pada induksi sinaptogenesis di hippocampus yang berpengaruh pada asam amino dan pada saraf cholinergic. Reseptor estrogen terlokalisir pada sel glial, yang mempengaruhi fungsi hormon, misalnya: pada regulasi konsentrasi ion ekstraseluler dan pada hormon penyedia glukosa. Pada keadaan menopause dimana terjadi pengurangan tingkat estrogen, pada usia lanjut biasanya terjadi
gangguan fungsi kognitif yang dapat memicu penyakit Alzheimer. Oleh karena itu diet fitoestrogen sangat berguna pada keadaan ini.
Fitoestrogen dapat meningkatkan fungsi serotonergik. Penelitian pada wanita postmenopause ditemukan manfaat protein kedelai pada tes fungsi kognitif