BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Intubasi Endotrakeal
Tindakan pembedahan terutama yang memerlukan anestesi umum diperlukan teknik intubasi endotrakeal. Intubasi endotrakeal adalah suatu tehnik memasukkan suatu alat berupa pipa ke dalam saluran pernafasan bagian atas.
Tujuan dilakukannya intubasi endotrakeal untuk mempertahankan jalan nafas agar tetap bebas, mengendalikan oksigenasi dan ventilasi, mencegah terjadinya aspirasi lambung pada keadaan tidak sadar, tidak ada refleks batuk ataupun kondisi lambung penuh, sarana gas anestesi menuju langsung ke trakea, membersihkan saluran trakeobronkial.
9
Komplikasi akibat intubasi endotrakeal antara lain nyeri tenggorok, suara serak, paralisa pita suara, edem laring, laring granuloma dan ulser, glottis dan subglotis granulasi jaringan, trachealstenosis, tracheamalacia, tracheoesophagial fistula.
9
Pipa endotrakeal digunakan untuk menghantarkan gas anestesi langsung ke trakea dan memfasilitasi ventilasi dan oksigenasi. Pipa endotrakeal terbuat dari plastik Polyvinyl Chlorida yang merupakan cetakan dari bentukan jalan nafas. Bahan dari ETT harus bersifat radioopaq untuk mengetahui posisi ujung distal ke karina dan transparan agar dapat dilihat sekresi atau aliran udara yang dibuktikan oleh adanya pengembungan uap air pada lumen pipa selama ekshalasi. Pipa Murphy memiliki lubang (Murphy eye) untuk menurunkan resiko oklusi bagian bawah pipa yang berbatas langsung dengan carina atau trakea.
9,10
Gambar 1 : Murphy Tracheal tube (Morgan Clinical Anesthesiology)
Faktor dari pipa endotrakeal seperti ukuran pipa endotrakeal, desain pipa endotrakeal, desain kaf pipa endotrakeal, tekanan intrakaf, lubrikasi pipa endotrakeal, zat aditif bahan pembuat pipa endotrakeal, pasien batuk saat masih memakai pipa endotrakeal, suctioning faring yang berlebihan selama ekstubasi, insersi pipa lambung (NGT), bahan pembersih pipa endotrakeal yang digunakan dapat menyebabkan nyeri tenggorok dan suara serak.
Keterampilan pelaku intubasi seperti intubasi yang dilakukan oleh orang yang belum berpengalaman sering menyebabkan trauma pada bibir sering terjadi di sisi kanan bibir atas terjepit diantara bilah laringoskop dan gigi atas. Keberhasilan intubasi pada laringoskopi pertama juga dikatakan mempengaruhi insiden komplikasi intubasi endotrakeal. Kesulitan intubasi / intubasi berulang mempengaruhi timbulnya komplikasi intubasi endotrakeal. Pada pasien dengan kesulitan intubasi, penatalaksanaan jalan napas menjadi lebih sulit sehingga lebih mudah terjadi cedera pada jalan napas yang menyebabkan nyeri tenggorok. Prosedur intubasi dengan menekankan krikoid selama laringoskopi memfasilitasi visualisasi pita suara sehingga manuver ini bisa membantu menghindari kerusakan sekitar pita suara yang disebabkan oleh intubasi yang dipaksakan.
2,11,12,13
2.2 Nyeri Tenggorok Akibat Intubasi Endotrakeal
Nyeri tenggorok akibat intubasi endotrakeal termasuk urutan ke-8 pada daftar hasil akhir akibat operasi yang paling dihindari oleh pasien akibat mual, tersadar selama operasi, batuk saat masih dengan pipa endotrakeal, menggigil, muntah, kelemahan yang tersisa dan somnolen. Komplikasi minor ini belum dapat dicegah sepenuhnya dan masih dicari cara penanganannya. Walaupun bukan suatu yang gawat dan tidak menimbulkan kecacatan, nyeri tenggorok ini bisa menjadi keluhan utama jika nyeri pada luka operasi bisa terkontrol dengan baik. Komplikasi ini bisa menyebabkan ketidakpuasan dan ketidaknyamanan pasien serta bisa memperlambat kembalinya aktifitas rutin pasien akibat pulang dari rumah sakit.
Nyeri tenggorok akibat intubasi endotrakeal adalah nyeri inflamasi yang menyebabkan rasa tidak nyaman, rasa gatal di tenggorok dan dapat menimbulkan rasa sakit pada saat menelan akibat intubasi endotrakeal. Hal ini terjadi karena trauma pada tonsil, faring, lidah, laring dan trakea. Pada keluhan nyeri tenggorok yang terjadi adalah trauma mukosa trakea akibat intubasi endotrakeal.
2
Trauma merupakan faktor etiologi yang penting pada nyeri tenggorok dan suara serak akibat intubasi, dan ditemukan adanya edema dan memar tenggorok pada penderita yang mengeluh nyeri tenggorok akibat intubasi. Tenggorok dapat luka waktu intubasi karena manipulasi. Trauma dapat terjadi waktu laringoskopi langsung dan intubasi yang dilakukan karena kurang relaksasi otot. Sebab lain trauma faring mungkin disebabkan karena pergeseran yang berlebihan antara pipa endotrakeal dan mukosa faring. Gerakan kepala yang berlebihan ini dihubungkan dengan lokasi pembedahan di kepala dan leher.
1
Patofisiologi nyeri tenggorok dan suara serak disebabkan oleh berbagai faktor yaitu:
1,14
2. Tekanan intrakaf dan desain kaf mengurangi perfusi kapiler mukosa trakea sehingga menyebabkan iskemia pada mukosa trakea.
RD Seegobin dalam tulisannya menilai aliran darah mukosa trakea dalam hubungannya dengan tekanan kaf yang berbeda. Pada tekanan diatas 30 cmH2O sudah cukup menyebabkan perubahan histologi pada mukosa trakea. Pada tekanan 30 cmH2O mukosa anterior di atas cincin trakea lebih merah dibandingkan daerah interkartilago yang artinya sudah ada daerah yang iskemik sehingga dapat menyebabkan nyeri tenggorok. Dipertimbangkan 20 cmH2O dapat dibuat menjadi batas bawah tekanan kaf untuk dewasa.
2
Kaf yang high pressure memiliki hubungan dengan iskemik dan kerusakan mukosa trakea sehingga kurang cocok untuk intubasi yang lama. Keuntungan dari kaf low pressure yaitu tekanan yang kira-kira sama dengan tekanan pada dinding trakeal sehingga dengan pemantauan tekanan kaf maka tekanan dinding trakeal dapat diatur sesuai dengan tekanan kaf sehingga tipe ini lebih dianjurkan dalam pemakaiannya karena kurang menyebabkan kerusakan mukosa trakea.
3. Kontak pipa endotrakeal dengan pita suara dan dinding faring bagian posterior serta jaringan disekitarnya bisa mengakibatkan iritasi atau trauma pada tonsil, faring, laring atau trakea.
15,16
Difusi Nitrous Oxide (N
2,17
2.3 Suara serak
Definisi suara serak menggambarkan kelainan memproduksi suara ketika mencoba berbicara, atau ada perubahan nada suara. Suaranya terdengar lemah, terengah-engah, kasar dan serak.
Pada intubasi endotrakeal trauma pada laring menyebabkan inflamasi laring sehingga menyebabkan suara serak. Peningkatan tekanan kaf karena difusi N2O juga memberikan kontribusi terhadap kerusakan pita suara, terutama jika posisi kaf tepat di bawah pita suara. Kompresi kaf pipa endotrakeal terhadap nervus laringeus rekurens ke lamina kartilago tiroid. Posisi dari kaf pipa endotrakeal tepat di bawah atau mengenai pita suara dapat meningkatkan insiden tersebut.
Penyebab timbulnya suara serak salah satunya adalah paralisis pita suara. Paralisis pita suara dapat terjadi bilateral atau unilateral. Paralisis pita suara yang unilateral dapat menjadi penyebab terjadinya suara serak yang menetap akibat ekstubasi. Paralisis pita suara bilateral dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas atas. Paralisis pita suara ini berhubungan dengan timbulnya suara serak , yang biasanya muncul segera setelah operasi. Biasanya paralisis pita suara terjadi sekunder dari cedera nervus laringeus rekurens.
1
1
2.4 Faktor yang mempengaruhi dan patofisiologi nyeri tenggorok dan suara serak akibat intubasi endotrakeal.
Faktor yang mempengaruhi terjadinya nyeri tenggorok dan suara serak yaitu:
1. Jenis kelamin.
Dari beberapa penelitian didapatkan insiden pada wanita lebih besar daripada laki-laki. Hal ini disebabkan karena lapisan mukosa pada wanita lebih tipis sehingga lebih mudah mengalami edema.
2. Umur.
Semakin bertambahnya umur kemungkinan timbulnya kelainan atau penurunan fungsi organ tubuh makin meningkat, seperti adanya diabetes mellitus atau penyakit vaskuler. Berdasarkan penelitian Ahmed dkk mendapatkan bahwa insiden nyeri tenggorok lebih sering ditemukan pada usia yang lebih tua (>60 tahun) daripada usia di bawahnya (18-60 tahun).
3. Pasien dengan penyakit kronis yang berat 1,13
Pada hal ini terjadi penurunan perfusi jaringan, sehingga intubasi pada pasien ini mudah sekali mengalami trauma jaringan, mudah terjadi nekrosis dan ulserasi jaringan.
4. Kebiasaan merokok.
1,20,21
Merokok meningkatkan resiko terjadinya komplikasi jalan nafas pada pasien akibat operasi.
5. Hal - hal yang berhubungan dengan intubasi endotrakeal seperti prosedur, intubasi, keterampilan pelaku intubasi, kesulitan intubasi, pipa endotrakeal dan obat -obatan anestesi.
1,22
6. Faktor pembedahan.
1,11,13,21
Christensen dkk melaporkan insiden nyeri tenggorok lebih besar akibat operasi tiroid disebabkan oleh pergerakan yang lebih besar dan pipa endotrakeal dalam trakea.2,13,19,20,22
2.5. Pencegahan Nyeri Tenggorok dan Suara Serak Akibat Intubasi Endotrakeal.
Berbagai macam usaha pencegahan telah dilakukan baik nonfarmakologik maupun farmakologik untuk mengurangi insiden dan derajat nyeri tenggorok dan suara serak dengan hasil yang bervariasi.
Metode nonfarmakologik yang dilakukan untuk mengurangi insiden nyeri tenggorok dan suara serak akibat intubasi endotrakeal seperti
Trauma yang timbul karena pergeseran pipa yang berlebihan dengan mukosa jalan nafas mungkin dapat dikurangi dengan memakai pipa endotrakeal yang licin, pipa endotrakeal sesuai ukuran, dan fiksasi pipa endoktrakeal yang baik, tidak menggunakan stylet, dan mencegah ekstensi atau fleksi kepala dan leher yang berlebihan.
2. Tekanan kaf yang menetap dan kuat pada dinding trakea dapat dicegah dengan kaf tekanan rendah yang diinflasi di bawah kartilago krikoid.
2,11,12,13
Kaf harus dikempiskan tiap jam dan pipa endotrakeal yang digunakan tidak terlalu besar sehingga iskemia yang timbul pada dinding trakea dapat dicegah.
3. Sebelum ekstubasi suctioning orofaring dengan hati-hati, meminimalkan tekanan intrakaf dan ekstubasi apabila kaf pipa endotrakeal benar-benar kempes.
2,15,16,17,18
4. Untuk pasien perokok berat perlu persiapan pra anastesi yang baik karena komplikasi pada jalan nafas atas, insidennya 6 kali lebih tinggi dibandingkan dengan yang tidak merokok.
2,11,12
5. Intubasi endotrakeal dilakukan oleh orang yang berpengalaman. 1,20,21
Metode farmakologik yang dilakukan untuk mengurangi insiden nyeri tenggorok dan suara serak akibat intubasi endotrakeal seperti :
1,13
1. Menghindari pemakaian obat-obat premedikasi golongan antikolinergik, karena dapat menyebabkan berkurangnya sekresi kelenjar sehingga mukosa tenggorok menjadi lebih kering. Memperhatikan kelembaban gas anestesi karena jika kelembabannya kurang dapat mengakibatkan keringnya mukosa.
2. Menghindari pemakaian pelumas maupun semprot yang mengandung lidokain dengan tujuan untuk mengurangi trauma waktu intubasi. Beberapa peneliti menganjurkan untuk menghindari pemakaian pelumas maupun semprot yang mengandung lidokain karena lidokain spray mengandung adiktif etanol dan mentol yang bisa menyebabkan nyeri tenggorok dan tidak ada kemampuan antiinflamasi intrinsik. Christine
menganjurkan untuk mengurangi insiden nyeri tenggorok dan suara serak sebaiknya tidak digunakan pelumas.1,23,24,25
3. Menggunakan obat pelumpuh otot saat intubasi endotrakeal. Hal yang perlu diperhatikan yaitu bila pasien mengedan/melawan pada saat pipa endotrakeal terpasang perlu induksi yang cukup sebelum intubasi, pemberian pelumpuh otot yang adekuat sehingga relaksasi penuh pada waktu intubasi dan selama pemeliharaan. Combes dkk mendapatkan penggunaan pelumpuh otot untuk intubasi endotrakeal mengurangi insiden keluhan efek samping jalan nafas atas dan membuat kondisi intubasi lebih bagus. Pada penelitian yang lain insiden dan derajat nyeri tenggorok tidak berbeda secara signifikan antara penggunaan pelumpuh otot suksinilkolin, rokuronium dan atrakurium.2,24,26
2.6. Penilaian Nyeri Tenggorok dan Suara Serak
> 4 dianggap nyeri sedang menuju berat sehingga pasien merasa tidak nyaman sehingga perlu diberikan obat analgesik penyelamat (rescue analgetic). 27,28
Gambar 2. Visual Analogue Score
(Williamson A, a review of three commonly used Visual Analogue Score)
Derajat Nyeri Tenggorok Akibat Intubasi Endotrakeal. Nilai 0 : Tidak ada nyeri tenggorok (VAS 0).
2
Nilai 1 : Nyeri tenggorok ringan adalah dijumpai nyeri tenggorok, rasa tidak nyaman, gatal di tenggorok namun tidak nyeri saat menelan (VAS 1 – 3).
Nilai 2 : Nyeri tenggorok sedang adalah dijumpai nyeri tenggorok dan nyeri saat menelan (VAS 4 – 6).
Nilai 3 : Nyeri tenggorok berat adalah dijumpai nyeri tenggorok disertai susah atau tidak dapat menelan (VAS 7 – 10).
Penilaian terhadap suara serak : Nilai 0 : Tidak didapatkan suara serak.
1
Nilai1 : Suara serak ringan hanya dirasakan oleh penderita, namun tidak terdengar oleh pemeriksa.
Nilai 3 : Suara serak berat yaitu afonia
2.7. Ketamin
Ketamin merupakan molekul yang larut dalam air dengan pKa 7,5. Ketamin tersedia dalam larutan cair dengan konsentrasi 1%, 5% dan 10% dan mengandung pengawet benzetonium klorida. Molekul ketamin mengandung atom karbon asimetrik sehingga mengakibatkan adanya 2 isomer optikal yaitu S(+) dan R(-) isomer dalam jumlah yang seimbang dan saling berhubungan dengan rangsangan yang spesifik. Isometri yang S(+) menghasilkan analgesia yang 2 – 3 kali lebih poten, kesadaran lebih cepat, dan lebih rendahnya insiden reaksi terbangun dibandingkan isomer R(-). Kedua isometri ketamin mampu menghalangi pengambilan kembali katekolamin ke saraf simpatik postganglion.
2.7.1. Farmakokinetik
oleh hepar yang tinggi 1 L/menit dan volume distribusi yang besar 3 L/kgBB yang menyebabkan waktu paruh yang singkat 2 – 3 jam, sehingga perubahan aliran darah hepar dapat mempengaruhi kecepatan bersihan ketamin. Produk hidroksinorketamin terkonjugasi dengan derivat glukoroid menjadi senyawa yang tidak aktif dan larut dalam air selanjutnya diekskresikan melalui ginjal.2,29,30,31
2.7.2. Mekanisme Kerja
Ketamin berinteraksi dengan reseptor NMDA, merupakan neurotransmiter pemacu terbesar dalam Susunan Saraf Pusat. Ketamin juga dilaporkan dapat berinteraksi dengan reseptor opioid yakni antagonis pada reseptor mu, delta dan agonis pada reseptor kappa. Toleransi silang antara ketamin dan opioids suatu reseptor umum untuk induksi analgesia ketamin. Efek antinosiseptif mungkin juga akibat penghambatan jalur monoaminergik. Fakta bahwa ketamin menghasilkan gejala antikolinergik (delirium, bronkodilatasi, reaksi simpatomimetik) menunjukan bahwa ketamin menyebabkan efek antagonis pada reseptor muskarinik. Ketamin pada konsentrasi subanestetik merupakan analgetik poten. Efek anestesia ketamin secara parsial dapat dihilangkan oleh obat-obat antikolinesterase. 2,29,30,31
2.7.3. Efek Ketamin pada Berbagai Organ
2.7.4 Ketamin Kumur Untuk Mencegah Nyeri Tenggorok dan Suara Serak Akibat Intubasi Endotrakeal.
Beberapa penelitian melaporkan bahwa ketamin memegang peranan sebagai protektif terhadap lung injury, karena kemampuan antiinflamasi yang dimilikinya. Ketamin bekerja dengan mengurangi aktifitas TNF kappa B, mengurangi produksi TNF-alpa dan mengurangi sintesis nitric oxide. Penelitian Zhu dkk pada binatang yang menderita asma mendapatkan bahwa inhalasi ketamin mengurangi beberapa komponen sentral dan inflamasi. Penelitian Zhu dkk pada tikus yang lain melaporkan efek protektif ketamin pada trauma inflamasi jalan napas yang disebabkan oleh alergen dan reaktifitas jalan napas yang tinggi pada asma. Penelitian pada pemberian ketamin secara nasal, oral dan rektal juga diyakini bahwa penggunaan lokal obat ini efektif dan memungkinkan.
Saat ini ada peningkatan jumlah data eksperimental yang menunjukan bahwa reseptor NMDA ditemukan tidak hanya di Sistem Saraf Pusat tetapi juga di saraf perifer. Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa pemberian secara perifer antagonis reseptor NMDA seperti ketamin melibatkan kaskade antinosisepti dan antiinflamasi.
2
Berkaitan dengan potensi efek protektif dan efek anti inflamasi yang dimiliki ketamin, Cabay dkk melakukan penelitian pada populasi orang Turkey untuk mengurangi nyeri tenggorok dan mendapatkan bahwa berkumur dengan ketamin kumur efektif mengurangi insiden dan derajat nyeri tenggorok. Walaupun mekanisme yang pasti dari ketamin kumur ini belum diketahui, namun diduga karena efek anitinflamasi dan analgetik yang dimiliki ketamin. Dalam penelitian ini dosis ketamin yang digunakan adalah 40 mg yang diencerkan dengan NaCl 0,9% sebanyak 30 ml.
2
2.8. Aspirin (Asam Asetil Salisilat)
Ilmuwan Yunani Hipokrates menulis pada abad ke 5 sebelum Masehi mengenai sejenis serbuk berasa pahit berasal dan kulit pohon yang dapat mengurangi sakit dan nyeri dan menurunkan demam. Sintesis dan aspirin digolongkan dan reaksi ester, dimana golongan alkohol dan asam salisilat bereaksi dengan asam (acetyl anhydride) membentuk ester. Asam salisilat sangat iritatif, sehingga hanya digunakan sebagai obat luar. Aspirin digunakan sebagai analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efektif sebagai antipiretik. Aspirin tersedia dalam bentuk tablet 100 mg untuk anak-anak dan 500 mg untuk dewasa. Di luar negeri terdapat sediaan soluble
aspirin 300 mg dan dapat digunakan sebagai obat kumur. Dosis obat kumur untuk dewasa 300-600 mg setiap 6 jam.5,32,33
2.8.1 Farmakokinetik
Secara umum, dosis oral solid aspirin diabsorbsi sebesar 80-100%. Larutan air dan aspirin atau salisilat lainnya secara oral memperlihatkan absorbsi yang sempurna. Salisilat terdeteksi di serum selama 5-30 menit akibat pemberian secara oral dengan bentuk yang cepat diserap (larutan air, uncoated tablet) dengan konsentrasi puncak antara 1-3 jam dan menetap 3-6 jam. Pada pemberian obat kumur aspirin memiliki waktu paruh 8-12 jam. Melalui pemberian secara rectal aspirin suposituria, efek antipiretik secara umum dimulai antara 1-2 jam dengan puncak 4-5 jam dan menetap 4 jam atau lebih.5,33
2.8.2. Mekanisme Kerja Aspirin
siklooksigenase (COX 1 dan COX2). Aspirin jauh lebih kuat menghambat COX1 dibandingkan dengan COX2.
2.8.3. Efek Aspirin sebagai Analgesia dan Antiinflamasi 5
peningkatan pelepasan norepinefrin serta hambatan terhadap sintesis vasodilator endotel (PGE2 dan PGI2).
2.8.4. Efek Aspirin Terhadap Berbagai Organ 5,34
2.8.5 Aspirin sebagai obat kumur
Ditinjau dari farmakokinetik, aspirin memiliki onset dengan konsentrasi plasma terdeteksi dalam waktu 5 menit dan memiliki konsentrasi puncak 1 – 3 jam serta lama kerja 8 – 12 jam. Absorpsi yang cepat dari aspirin menunjukkan onset analgesia yang lebih cepat untuk mengatasi nyeri. Pengurangan nyeri diakibatkan oleh intervensi pemberian obat kumur aspirin yang diberikan sebelum intubasi endotrakeal dapat memblok stimulasi nosiseptif selama dan pascaoperasi. Akibatnya proses modulasi menuju sel–sel kornu dorsalis medula spinalis terhambat dan transmisi ke otak (talamus) tidak tercapai sehingga nyeri tidak terjadi.
Aspirin sebagai obat kumur topikal berperan dalam:
a. Proses penghambatan nyeri oleh aspirin akibat dari penghambatan sintesis prostaglandin, sehingga terjadi hambatan sensitisasi nyeri terhadap stimulus mekanik atau dengan mengurangi sensitisasi mediator kimia lainnya yang terlibat pada proses nyeri seperti bradikinin dan histamin.
b. Obat kumur aspirin juga bersifat anti inflamasi dengan menghambat sintesis prostaglandin dan tromboksan, menghambat sistem kalikrein sehingga terjadi penghambatan perlekatan granulosit pada pembuluh darah yang rusak, dan menstabilkan membran lisosom, menghambat migrasi leukosit polimorfonuklear dan makrofag ke tempat peradangan yang dapat dicapai dengan pemberian obat topikal.
2.9 KERANGKA TEORI
Intubasi Endotrakeal - Ukuran,tekanan intrakaf
- Umur
- Jenis kelamin
- Penyakit Kronis berat - Operasi tiroid
- Insersi pipa lambung (NGT) - Suctioning
- ekstubasi
Lama operasi/ETT eksposure
- pelaku intubasi - prosedur intubasi - kesulitan intubasi
Cedera mukosa: Iskemia dan inflamasi mukosa
ObatKumurAspirin
Menghambat biosintesis
prostaglandin dan enzim COX 1 Obat kumur ketamin:
Efek analgetik:
Bekerja pada reseptor NMDA Efek antiinflamasi:
Mengurangi aktifitas TNF alpha, sintesis nitric oxide, kappa B
Nyeri tenggorok
2.10 KERANGKA KONSEP
Obat Kumur Ketamin Obat Kumur Aspirin
General Anestesi Intubasi Endotrakeal
Nyeri tenggorok
2.11 KERANGKA KERJA
Populasi
Sampel
masuk kamar operasi dipasang alat monitoring TD,HR,EKG,SpO
Kumur Ketamin 40mg dalam atau Kumur Aspirin 300mg dalam NaCl 0,9% 30ml NaCl 0,9% 20ml
2
(berkumur dgn kepala tengadah selama 30 detik)
Premedikasi :Midazolam 0,05 mg/kgBB dan fentanil 2ug/kgBB
Induksi Propofol 2mg/kgBB, Rocuronium 1mg/KgBB
Intubasi endotrakeal
(ETT sdh dilubrikasi dgn water soluble jelly dan diukur tekanan intracuff)
Pemeliharaan : Isofluran O,5 – 1 %, O2 : N2O = 2 : 2
Operasi selesai
Ketorolac 30 mg , suction, kaf dikempiskan
Ekstubasi
Penilaian nyeri tenggorok konversi dengan VAS dan suara serak pada jam ke 0, 2, dan 24
Kriteria eksklusi Kriteria inklusi
5 Menit
