Penelitian Spesialis
KADAR GLUTHATIONE PEROXIDASE PADA
WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT
OLEH : EKA HANDAYANI
PEMBIMBING :
dr. DERI EDIANTO, Mked(OG), SpOG.K Prof. dr. H.M.FAUZIE SAHIL, SpOG.K
PENGUJI :
dr. RUSLI P. BARUS, SpOG.K dr. CHRISTOFFEL L. TOBING, SpOG.K dr. EDY ARDIANSYAH, Mked(OG), SpOG.K
DEPARTEMEN OBSTETRI GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM-5
PEMBIMBING
:dr. DERI EDIANTO, M. Ked(OG), SpOG.K
Prof. dr. H.M. FAUZIE SAHIL, SpOG.K
PENYANGGAH : dr. RUSLI P. BARUS, SpOG.K
dr. CHRISTOFFEL L. TOBING, SpOG.K
dr. EDY ARDIANSYAH, M.Ked(OG), SpOG.K
Diajukan untuk Melengkapi Tugas-tugas dan
Memenuhi Salah Satu Syarat Untuk Mencapai
Gelar Keahlian dalam Program Studi
i
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang
bertanda tangan di bawah ini :
Nama : dr. Eka Handayani, M.Ked(OG)
NIM : 087104020
Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis
Konsentrasi : Obstetri dan Ginekologi
Jenis Karya : Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan
kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (non-exclusive Royalti Free Right) atas tesis saya yang berjudul :
KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA
WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentu database, merawat dan mempublikasi tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya
Dibuat di : Medan
Pada Tanggal : 7 Maret 2014
Yang menyatakan
ii
KATA PENGANTAR
“Bissmillahirrohmanirrohim”
Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.
Segala puji dan syukur Saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat
rahmat dan hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan
baik. Sholawat dan salam saya haturkan kepada nabi Muhammad S.A.W,
beserta seluruh anbiyaa’ dan para rasul.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk memperoleh gelar keahlian dalam bidang Obstetri
dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa Saya menyadari bahwa tesis ini
banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian
besar harapan Saya kiranya Tesis ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA
WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah Saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang
setinggi-tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Syahril Pasaribu,
DTM&H (CTM&H), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar,
iii
untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas
Kedokteran USU Medan
2. Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Prof.
dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); Sekretaris Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan, Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG (K).
3. Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi
FK-USU Medan, dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K); Sekretaris
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU
Medan, dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG (K.
4. Kepada Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar
Siddik, SpOG (K);; Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof.
Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG (K); Prof. dr. Delfi Lutan, MSc,
SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K); Prof. dr. T. M.
Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG (K); Prof.
dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K); Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG
(K); yang telah bersama-sama berkenan menerima Saya untuk
mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan
Ginekologi. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru
saya tersebut.
5. Khususnya kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); yang telah
memberi Saya kesempatan untuk dapat menempuh Program
iv
FK-USU. Saya ucapkan Terimakasih yang tidak terhingga, semoga
Allah SWT membalas kebaikan beliau.
6.
Ketua Divisi Onkologi Ginekologi Prof. dr. M. Fauzie Sahil,SpOG(K) dan Sekretaris Divisi Onkologi Ginekologi dr. Deri
Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K) yang telah mengizinkan Saya untuk
melakukan penelitian ini.
7. dr. Fadjrir, SpOG selaku Bapak Angkat Saya selama menjalani
masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan
memberikan nasehat yang bermanfaat kepada Saya selama dalam
pendidikan.
8. dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K)
selaku pembimbing tesis Saya, bersama dr. Rusli P. Barus,
SpOG.K, dr. Christoffel L. Tobing, SpOG.K, dr. Edy Ardiansyah,
Mked(OG),SpOG.K, selaku penguji tesis Saya yang penuh dengan
kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk
membimbing, memeriksa dengan penuh kesabaran dalam
melengkapi penulisan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan
baik.
9. Kepada dr.Edy Ardiansyah, M.Ked(OG),SpOG.K dan dr. David
Luther, M.Ked(OG),SpOG, selaku Pembimbing Tesis Magister saya
bersama dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K dr. M. Rhiza Tala
Mked(OG), SpOG.K, , dr. Iman Helmi, Mked(OG),SpOG.K, yang
v
“Perbedaan Fungsi Seksual Wanita Periode Klimakterium Dengan Menggunakan Score Index Fungsi Seksual Wanita ( FSFI Score ) di RSUP H. Adam Malik Medan “
10. Kepada Prof. dr. Budi R Hadibroto,SpOG(K) selaku pembimbing
Minireferat Magister Saya yang berjudul: “ Infeksi Saluran Kemih Berulang Pada Wanita Pascamenopause”. Kepada dr.Risman F Kaban, M. Ked(OG), SpOG selaku pembimbing Minireferat
Fetomaternal Saya yang berjudul: ” Peranan Uterotonika Dalam Penanganan Perdarahan Paskasalin”, Kepada dr. Ikhwanul Adenin, M. Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Minirefarat
Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi Saya yang berjudul: ”
Reseptivitas Endometrium ”. Kepada Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing minirefarat Onkologi-Ginekologi Saya
yang berjudul: “ Peritoneal Karsinomatosis ”.
11. Para guru yang saya hormati, seluruh Staf Pengajar Departemen
Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, yang secara langsung
telah banyak membimbing dan mendidik Saya sejak awal hingga
akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik
Guru-guru Saya tersebut.
12. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan dr. Lukman Hakim Nasution,
SpKK yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada
Saya selama mengikuti pendidikan di Departemen Obstetri dan
vi
13. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MSEpi, Phd sebagai pembimbing
statistik yang telah memberikan waktu dan tenaga dalam
membantu dalam penyelesaian tesis ini.
14. Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, dr. Amran Lubis, SpJP; dan
khususnya Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSUD dr. Pirngadi
Medan dr. Syamsul Arifin Nasution, SpOG(K); Ketua koordinator
PPDS Obgin RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Sanusi Piliang, SpOG;
Ketua Komite Penelitian di RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Fadjrir,
SpOG beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan sarana
kepada Saya selama menempuh pendidikan di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
15. Kepada dr. Rushakim Lubis, SpOG terima kasih atas nasehat yang
telah diberikan kepada saya selama menjalani masa pendidikan.
16. Direktur Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dan
Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi Rumkit Tk. II Puteri Hijau
KESDAM II/BB Medan dr. Yazim Yaqub, SpOG; beserta staf yang
telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan selama
Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.
17. Direktur Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli; dr. Sofyan
Abdul Ilah, SpOG dan dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG (K) beserta staf
yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan selama Saya
bertugas menjalani pendidikan di Rumah Sakit tersebut.
18. Direktur RSU Haji Medan; dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi
vii
yang telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan
kepada Saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.
19. Direktur RSU Sundari Medan; dan Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSU Sundari Medan dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG dan
Ibu Sundari, Am.Keb beserta staf yang telah memberi kesempatan
dan bimbingan selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.
20. Direktur RSUD Kota Sabang, dr. Togu Siburian; beserta staf yang
telah memberikan kesempatan untuk bekerja dan memberikan
bantuan moril selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.
21. Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK-USU Medan
beserta staf, atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan
selama Saya bertugas di Departemen tersebut.
22. Ketua Departemen Patologi Anatomi FK-USU Medan beserta staf,
atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya
bertugas di Departemen tersebut.
23. Ketua Laboratorium Terpadu USU, beserta Ibu Mardiah yang telah
membantu saya dalam mengerjakan penelitian saya selama berada
di Laboratorium tersebut.
24. Kepada senior-senior Saya, dr. Teuku Rahmat Iqbal, SpOG; dr.
T.M. Rizki, SpOG; dr. Mulda, SpOG, dr. Sim Romi, SpOG, dr.
Simon P. Saing, SpOG, dr. Sukhbir Singh, SpOG, dr. Ferry
Simatupang, SpOG; dr. Dwi Faradina, M.Ked(OG), SpOG; dr. Hj.
Dessy Hasibuan, SpOG, dr. Rony P. Bangun, SpOG, dr. Alim
viii
dr. Yusmardi, SpOG, dr. Gorga IVW Udjung, SpOG, dr. Siti S.
Sylvia, SpOG, dr. David Luther, SKM, M.Ked(OG), SpOG, dr.
Anggia Melanie L, SpOG; dr. Maya Hasmita SpOG, dr. Riza H.
Nasution, SpOG, dr. Lili Kuswani, SpOG; dr. M. Ikhwan, SpOG, dr.
Edward Muldjadi, SpOG, dr. Ari Abdurrahman Lubis, SpOG, dr.
Zilliyadein R, SpOG, dr. Benny J, SpOG, dr. M. Rizki Yaznil,
M.Ked(OG), SpOG, dr. Yuri Andriansyah, SpOG, dr. T. Jeffrey A,
SpOG; dr. Made S. Kumara, SpOG, dr. Sri Jauharah L, SpOG, dr.
M. Jusuf Rahmatsyah, M.Ked(OG), SpOG; dr. Boy P. Siregar,
SpOG, dr. Hedy Tan, SpOG, dr. Glugno Joshimin F, SpOG, dr.
Firman A, SpOG; dr. Aidil A, SpOG; dr. Rizka H, SpOG; dr. Hatsari,
SpOG, dr. Reynanta SpOG, dr. Andri P. Aswar, SpOG, dr. Alfian
ZS SpOG, dr. Errol, SpOG, dr. T. Johan A., M.Ked(OG), SpOG; dr.
Tigor PH, M.Ked(OG), SpOG; dr. Elvira MS, M.Ked(OG), SpOG; dr.
Hendry AS, M.Ked(OG), SpOG; dr. Heika NS, M.Ked(OG), SpOG;
dr. Riske EP, M.Ked(OG); dr. Ali Akbar, M.Ked(OG), SpOG; dr.
Arjuna S, M.Ked(OG), SpOG; dr. Janwar S, M.Ked(OG), SpOG; dr.
Irwansyah P, M.Ked(OG), SpOG; dr.Ulfah WK, M.Ked(OG), SpOG;
dr. Ismail Usman, M.Ked(OG), SpOG; dr. Aries M, dr.Hendri
Ginting, M.Ked(OG), SpOG, dr. Robby Pakpahan, dr. Meity Elvina,
M.Ked(OG), SpOG, dr. M. Yusuf, M.Ked(OG), SpOG; dr. Dany
Aryani, M.Ked(OG), SpOG; dr. Fatin Atifa, M.Ked(OG), SpOG;
Saya berterima kasih atas segala bimbingan, bantuan dan
ix
25. Kepada sahabat-sahabat saya sejawat satu angkatan: dr. Pantas S
Siburian, M. Ked(OG); dr. Morel Sembiring, M. Ked(OG); dr, Sri
Damayana M.Ked(OG); dr. Liza Marosa, M. Ked(OG); dr. M Rizki
Pratama Yudha, M. Ked(OG); dr. M. Arif Siregar, M. Ked(OG),
SpOG; dr. Ferdiansyah Putra Hrp, M.Ked(OG), SpOG; dr. Yudha
Sudewo, M. Ked(OG), SpOG; dr. Henry Gunawan terima kasih
untuk kebersamaan dan kerjasamanya selama pendidikan hingga
saat ini.
26. Teman sejawat yang pernah bekerjasama dengan saya dalam tim
jaga: dr. Sri Damayana, M.Ked(OG), dr. Liza Marosa, M.Ked(OG),
dr. Hendri Gunawan, dr. Rika Puspita , M.Ked(OG), dr. Novrial, M.
Ked(OG) , dr. Dezarino, M.ked(OG), dr. Hilma, M.Ked(OG, dr.
Alfred H. Sinuhaji, dr. Chandran, dr. Apriza, dr. Jaganata, dr. Meifi,,
dr. Hamimah, dr. Johan Ricardo, dr. Aurora, dr. Hendri Tarigan Tua,
dr. Yufi, dr. M. Wahyu Utomo, dr. Masithah Taharudin, dr.Mario, dr.
Rizal K. Aritonang, dr. Irlyan Putra, dr. Irfan Hamidi, dr. Imron, dr.
Diah, dr. Citra, dr. Annisa, dr. Vita, dr. Qisthi Aufa Lubis, dr. Rozi,
dr. Mawardi, dr. Nutrisia terima kasih atas kebersamaan kita
selama ini, kenangan indah akan Saya ingat selamanya.
27. Rekan-rekan PPDS yang sangat baik: dr. Ika Sulaika, dr. Edward
SM, M.Ked(OG), dr. Erwin Edi S, dr. Abdur Rohim, M.Ked(OG),
SpOG, dr. Ricca PR, M.Ked(OG), dr. Novrial, M.Ked(OG), dr. M.
Rizal Sangadji, M.Ked(OG), dr. Julita Andriani Lubis, M.Ked(OG),
x
M.Ked(OG), SpOG, dr. Ray Christy Barus, M.Ked(OG), SpOG, dr.
Fifianty PA, dr. Anindita N, M.Ked(OG), SpOG, dr. Hiro Hidaya
Danial Nst, M.Ked(OG), dr. M. Faisal Fahmi, dr. Dezarino
M.Ked(OG), dr. Chandran Frinaldo Saragih, dr. Alfred HS, dr. Hilma
Putri Lbs, M.Ked(OG), dr. Reni A M.Ked(OG), dr. Aliya Hanifa, dr.
Dewi Andriyati, dr. Jesurun B.D. Hutabarat, dr. Meifi Elvira, dr.
Juhriyani M. Lubis, dr. Hendrik A. Tarigan Tua, dr. Rahmanita, dr.
Yasmien H, dr. Ninong Ade Putri, M.Ked(OG), dr. Apriza, dr.
Arvitamuryani, dr. Yufi P, dr. Indra Setiawan, dr. Servin P.
Djaganata, dr. Bandini, dr. Hamima Nurul Adisti, M.Ked(OG), dr.
Dina Kusuma W, dr. Wahyu Utomo, dr. Nafon, dr. Obed Paul A
Simatupang, dr. Reni J, dr. Eva M, dr. Eunike, dr. Donny, dr. Dalmy
Iskandar, dr. T Larry A, dr. Aurora MF, dr. Irliyan Saputra, dr. Ratih
Puty Hariandy, dr. Yusrizal, dr. Lydia, dr. Citra, dr. Zulkarnain T, dr.
Abdul Gafur, dr. Iman Syaputra, dr. D. Irsat Syafardi, dr. Ahmad
Syafiq, dr. Azano Syahriza S, dr. Tony Simarmata, dr. Imron Porkas
Lubis, dr. Titi Amalia, dr. Sofwatul Mardiah, dr. Luthfi Aditiarahman,
dr. Citra L Hasibuan, dr. Azano Syahriza, dr. Titi Amalia, dr. Anisya
Friskasari Hasibuan, dr. Irvan Arifianto, dr. Muhar Yunan Tanjung,
dr. Marissa Jentri LT, dr. Dahler Sandana Srg, dr. Devi Meliana
Syam, dr. Syauki, dr. Dyah Nurvita, dr. Isnayu, dr. Ria Suci, almh.
dr. Kartika Sari, dr. Nutrisia, dr. Rizky, dr. Wardy, dr. Fakhrurrazi,
dr. Mervina, dr. Rina, dr. Vivi, dan dr. RA Dewi Utari, dr. Roy
xi
kasih atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah
diberikan selama ini.
28. Kepada almh. Ibu Hj. Asnawati Hsb, Ibu Hj. Sosmalawaty, Ibu
Zubaedah, Mimi, dan seluruh Pegawai di lingkungan Departemen
Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan terima kasih
atas bantuan dan dukungannya.
29. Dokter muda, Bidan, Paramedis, karyawan/karyawati, serta para
pasien di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU / RSUP. H.
Adam Malik Medan, RSUD dr. Pirngadi Medan, RS. Haji Medan,
RS. Sundari, Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli, Rumkit
Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan, yang dari padanya Saya
banyak memperoleh pengetahuan baru, terima kasih atas kerja
sama dan saling pengertian yang diberikan kepada Saya sehingga
dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.
30. Tiada kata yang dapat Saya ucapkan selain rasa syukur kepada
Allah SWT dan sembah sujud serta terima kasih yang tidak
terhingga Saya sampaikan kepada kedua orang tua Saya yang
sangat Saya cintai, Ayahanda Ir. H. Erfin Djansiwar dan ibunda Hj.
Hanida Fatmasari, yang telah membesarkan, membimbing,
mendoakan, serta mendidik Saya dengan penuh kesabaran dan
kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat
xii
31. Kepada yang terhormat, kedua orangtua mertua, Alm. M. Sinuraya,
serta R. Sembiring. Terima kasih yang sedalam-dalamnya atas
segala dukungan yang telah diberikan kepada saya dan keluarga.
Hanya Allah SWT yang dapat membalas segala kebaikan yang
telah diberikan selama ini
32. Kepada Suamiku tercinta Capt. Edi Surahman Sinuraya, dan kedua
buah hati saya terkasih, Muhammad Ridho Sinuraya, Muhammad
Asyraf Sinuraya, Yang memberi inspirasi serta penyemangat saya
dalam menyelesaikan pendidikan ini
33. Kepada saudara kandung Saya, Yufi Arthasari AmD. terima kasih
atas bantuan, dorongan semangat dan doa kepada Saya selama
menjalani pendidikan.
34. Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat
Saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung
maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan,
baik moril maupun materil, Saya ucapkan terima kasih yang
sebesar-besarnya. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan
rahmat dan hidayah-Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal
‘Alamin.
Medan, Maret 2014
xiii
DAFTAR ISI
Halaman
Halaman Pernyataan Persetujuan Publikasi Karya Ilmiah Untuk
Kepentingan Akademis ... i
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1.KANKER OVARIUM ... 7
2.2.RADIKAL BEBAS ... 8
2.3.STRESS OKSIDATIF ... 9
2.4.STRESS OKSIDATIF PADA KANKER ... 10
2.5.STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM ... 12
2.6.GLUTHATION PEROXIDASE (GPx) ... 13
xiv
2.8.KERANGKA TEORI ... 17
2.9.KERANGKA KERJA ... 18
2.10. HIPOTESIS ... 18
BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1. RANCANGAN PENELITIAN ... 19
3.2. LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN ... 19
3.3. POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN ... 19
3.3.1 POPULASI PENELITIAN ... 19
3.4. SAMPEL DAN BESAR SAMPEL 3.4.1 SAMPEL ... 20
3.4.2 PERHITUNGAN SAMPEL ... 20
3.5. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI... 21
3.6. PROSEDUR KERJA ... 22
3.7. DEFENISI OPERASIONAL ... 23
3.8. ALUR PENELITIAN ... 26
3.9 ANALISIS DATA ... 27
BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ... 30
BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ... 36
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar2.1. TahapanKarsinogenesis ... 11
Gambar2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisisoleh ERK ½ dalamselkanker ... 13
Gambar 2.3. SiklusRedoksGlutation ... 14
Gambar 2.4. Reduksi ROS melaluiEnzimGlutation ... 15
Gambar2.5. KerangkaTeori ... 17
Gambar 2.6. KerangkaKonsep ... 18
xvi
Mytogene Activated Protein Kinase Phospatase
xvii
ABSTRAK
KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA
WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E
Tujuan Penelitian: Untukmengetahui perbedaan kadar glutathione peroxidase pada kanker ovarium dan kontrol.
Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan metode studi kasus-kontrol (casecontrol). Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H Adam Malik Medan dan Rumah
Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK
USU Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai jumlah sampel
minimal tercapai. Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita
kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita sehatl yang tidak menderita kanker
ovarium masing-masing sebanyak 20 orang.
Hasil Penelitian: Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker Ovarium bahwa yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%),
diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%) . Sedangkan persentase
terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%).
Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang
menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dengan
kejadian kanker ovarium. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact
xviii
antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Nilai mean kadar glutathione
peroxidase kanker ovarium lebih rendah (295.235 ± 244.479) dari pada nilai mean
kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol (743.546 ± 131.949). Berdasarkan uji
statistik dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan
yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker
ovarium.
Kesimpulan: Hasil histopatologi kasus Kanker Ovarium yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum
Ovarii (40%). Sedangkan dan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk
Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Tidak ada hubungan yang bermakna
antara status menopause dan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium.
Adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok
kontrol dan kanker ovarium.
xix
ABSTRACT
THE GLUTHATHIONE PEROXIDASE LEVEL IN OVARIAN CANCER WOMEN AND HEALTHY WOMEN
Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E
Objective: To determine differences in the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer and controls.
Methods: This study is an observational analytic study with case control method. This research was conducted in Department of Obstetrics and Gynecology RSUP.H
Adam Malik Medan and Networking Hospital and Integrated Laboratory of of Faculty
of Medicine University of Sumatera Utara. The study began in December 2013 until
the minimum sample size is reached. This study uses respondents consist of 20
cases of women with ovarian cancer and 20 controls that are normal women who do
not have ovarian cancer.
Results: Distribution of the results of Histopathology of Ovarian Cancer cases that the majority were ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian
mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the minority is Dysgerminoma and Yolk
Sac tumor (5 %). Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05
which showed no significant association between menopausal status with the
incidence of ovarian cancer. Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p
value > 0.05 which indicates no significant relationship between age of menarche in
the incidence of ovarian cancer. The mean value of the levels of glutathione
xx
mean levels of glutathione peroxidase in control group (743 546 ± 131 949). Based
on statistical tests with t - test p value < 0.05 which indicates a significant difference
between the levels of glutathione peroxidase and a control group of ovarian cancer.
Conclusion: The most histopathological results of the ovarian cancer cases are ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous
Adenocarcinoma (40 %). While the smallest percentage are Dysgerminoma and Yolk
Sac tumor. There is no significant relationship between age of menarche and
menopause status with the incidence of ovarian cancer. There are significant
difference in levels of glutathione peroxidase between control and ovarian cancer
group.
xvii
ABSTRAK
KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA
WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E
Tujuan Penelitian: Untukmengetahui perbedaan kadar glutathione peroxidase pada kanker ovarium dan kontrol.
Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan metode studi kasus-kontrol (casecontrol). Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H Adam Malik Medan dan Rumah
Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK
USU Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai jumlah sampel
minimal tercapai. Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita
kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita sehatl yang tidak menderita kanker
ovarium masing-masing sebanyak 20 orang.
Hasil Penelitian: Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker Ovarium bahwa yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%),
diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%) . Sedangkan persentase
terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%).
Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang
menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dengan
kejadian kanker ovarium. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact
xviii
antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Nilai mean kadar glutathione
peroxidase kanker ovarium lebih rendah (295.235 ± 244.479) dari pada nilai mean
kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol (743.546 ± 131.949). Berdasarkan uji
statistik dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan
yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker
ovarium.
Kesimpulan: Hasil histopatologi kasus Kanker Ovarium yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum
Ovarii (40%). Sedangkan dan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk
Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Tidak ada hubungan yang bermakna
antara status menopause dan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium.
Adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok
kontrol dan kanker ovarium.
xix
ABSTRACT
THE GLUTHATHIONE PEROXIDASE LEVEL IN OVARIAN CANCER WOMEN AND HEALTHY WOMEN
Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E
Objective: To determine differences in the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer and controls.
Methods: This study is an observational analytic study with case control method. This research was conducted in Department of Obstetrics and Gynecology RSUP.H
Adam Malik Medan and Networking Hospital and Integrated Laboratory of of Faculty
of Medicine University of Sumatera Utara. The study began in December 2013 until
the minimum sample size is reached. This study uses respondents consist of 20
cases of women with ovarian cancer and 20 controls that are normal women who do
not have ovarian cancer.
Results: Distribution of the results of Histopathology of Ovarian Cancer cases that the majority were ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian
mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the minority is Dysgerminoma and Yolk
Sac tumor (5 %). Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05
which showed no significant association between menopausal status with the
incidence of ovarian cancer. Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p
value > 0.05 which indicates no significant relationship between age of menarche in
the incidence of ovarian cancer. The mean value of the levels of glutathione
xx
mean levels of glutathione peroxidase in control group (743 546 ± 131 949). Based
on statistical tests with t - test p value < 0.05 which indicates a significant difference
between the levels of glutathione peroxidase and a control group of ovarian cancer.
Conclusion: The most histopathological results of the ovarian cancer cases are ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous
Adenocarcinoma (40 %). While the smallest percentage are Dysgerminoma and Yolk
Sac tumor. There is no significant relationship between age of menarche and
menopause status with the incidence of ovarian cancer. There are significant
difference in levels of glutathione peroxidase between control and ovarian cancer
group.
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker ovarium merupakan salah satu penyebab kematiandari
semua kanker ginekologi yang menduduki urutan ke lima sebagai
penyebab kematian dari seluruh kanker yang dijumpai pada
wanita.Kanker ovarium terjadi sekitar 3% dari seluruh kanker pada
wanita.Insidensinya relatif stabil sejak tahun 1992.Diperkirakan
sekitar 22,280 kasus baru dan 15500 kematian kanker ovarium yang
terjadi pada tahun 2012 di Amerika Serikat. Tingkat kematian kanker
ovarium ini menurun 1,9% per tahun dari 2004 sampai 2008. Menurut
WHO, mortalitas kanker di Indonesia adalah 109 per 100000 populasi
pada tahun 2008.1, 2
Faktor resiko dari kanker ovarium ini seperti inflamasi, ovulasi yang
berkepanjangan, peningkatan hormone steroid, herediter, infertilitas,
pil kontrasepsi oral, usia, asbestos, faktor reproduktivitas seperti
nullipara. Kanker ovarium pada stadium awal bersifat asimptomatis,
tetapi pada stadium yang lebih lanjut akan memiliki gejala
pembesaran pada abdomen, rasa kembung di perut, nyeri,
menyesak.3
Pada suatu penelitian molekular diketahui bahwa pada kanker
2
seperti BRCA1, p53, nm23 dan K-ras yang dapat disebabkan oleh
inflamasi dan stress oksidatif.3, 4, 5
Stress oksidatif disebabkan oleh terganggunya keseimbangan
antara radikal bebas oksigen ( Reactive Oxygen Species; ROS ) sebagai produk dalam metabolisme sel normal yang bersifat pro
oksidatif dengan enzim dan kofaktor yang bersifat
anti-oksidatif.Ketidak seimbangan ini disebabkan karena dua alasan
diantaranya karena kelebihan produksi ROS seperti hidrogen
peroksida (H2O2), radikalsuperoksida (O2) danradikal hidroxil (OH),
atau menurunnya pengeluaran ROS akibat mekanisme pertahanan
oksidan.ROS dapat menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu
lipid, protein dan DNA, serta berperan dalam multi tahapan proses
karsinogenesis yaitu inisiasi, promosi dan progresi.3, 6, 7
Pada beberapa penelitian yang membandingkan sel kanker
dengan sel yang normal, di jumpai peningkatan stress oksidatif yang
berhubungan dengan transformasi onkogenik, aktivitas metabolik dan
peningkatan dari ROS. Peningkatan ROS pada sel kanker akan
menstimulasi proliferasi sel, mempromosi mutasi gen, dan
mempengaruhi sensitivitas selular terhadap agen anti kanker. 8
Kerusakan Oksidatif yang disebabkan oleh ROS dapat terjadi pada
setiap proses stadium kanker. Sehingga dapat dilihat adanya
hubungan peningkatan ROS dan Kanker pada manusia.Pada
pertumbuhan tumor juga dijumpai adanya peningkatan dari ROS
3
abnormal dan hilangnya kemampuan apoptosis dari sel. Pada saat
inilah terjadipeningkatan mekanisme pertahanan selular yaitu,
penangkap radikal bebas, enzim antioksidan dan perbaikan DNA. 9
Antioksidan sebagai pertahanan selular akan meningkat akibat
meningkatnya ROS. Dalam hal ini, Tingginya ROS menyebabkan
meningkatnya transkripsi enzim antioksidan.Sebab enzim antioksidan
akan beradaptasi terhadap pengeluaran ROS dalammelindungi sel-sel
jaringan dari efek negatif radikal bebas oksigen tersebut. Antioksidan
bertindak mencegahpembentukan radikal bebas oksigen, dan sebagai
penangkap radikal bebas oksigen yang sudah ada, serta menetralisir
dan mencegah terjadinya reaksi berantai yang bisa merusak membran
sel atau pun membran nukleus.4
Enzim utama yang bersifat anti-oksidatif yang ada dalam tubuh
adalah superoxide dismutase (SOD), gluthation peroksidase (GPx) dan catalase (CAT).Antioksidan ini dikenal sebagai antioksidan
primer, karena berfungsi mencegah pembentukan radikal
bebas.Kofaktor yang bersifat anti-oksidatif, ada yang bisa larut dalam
air, seperti vitamin C, sistein, dan sebagainya.Ada pula yang bisa larut
dalam lemak, seperti vitamin E, beta karoten, Co-Q10, flavonoid, dan
lain-lain. Kofaktor anti-oksidatif ini disebut sebagai antioksidan
sekunder, karena ber- fungsi menangkap radikal bebas oksigen yang
sudah ada dan menetralisirnya.10
Salah satu enzim antioksidan yang ekspresinya dalam plasma
4
mengkatalisis hasil reduksi dua buah molekul peroksida menjadi
glutation teroksidasi (GSSG) dan air.11
GPx ini merupakan golongan antioksidan non enzimatik yang
berperan sebagai pertahananterhadap paparan ROS,juga berperan
penting terhadap proses selular yaitu diferensiasi, proliferasi dan
apoptosis dari sel.Kadar GPx ini dapat menunjukkan suatu tanda
terhadap peningkatan stress oksidatif yang dapat menyebabkan
kerusakan oksidatif pada DNA, yang nantinya akan menyebabkan
progresifitas dari kanker.11
Akibat dari akumulasi dari ROS yang semakin banyak dan
menumpuk pada beberapa keadaan seperti kanker, maka enzim
antioksidan akan terus meningkatkan transkripsinya hingga pada satu
saat transkripsinya akan mengalami penurunan dan kadar enzim
antioksidan akan rendah. 3
Pada beberapa penelitian mengatakan bahwa dijumpainya
penurunan dari kadar glutation pada pasien yang menderita kanker.
Seperti pada penelitian yang dilakukan oleh Azis A.F dkk (2013), yang
melakukan pengukuran kadar serum glutation pada pasien kanker
ovarium, dimana kadar GPx serum menurun secara signifikan
dibandingkan kontrol. Agnani dkk (2011), yang menyatakan bahwa
kadar GPx menurun pada wanita dengan kanker ovarium serosa.12, 13
Falck dkk (2010), juga menunjukan bahwa kadar enzim GPx menurun
pada beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat
5
bahwa adanya perbedaan kadar GPx secara signifikan antara pasien
dengan stadium awal dan akhir/ rekuren. Ini menandakan bahwa GPx
dapat berperan sebagai penanda progesi penyakit.13, 14
1.2.RumusanMasalah
Apakah terdapat perbedaan Kadar GPxpada kasus kanker
ovariumdibandingkan kontrol ?
1.3. Hipotesis Penelitian
Kadar GPx pada wanita dengan kanker ovarium lebih rendah
dibandingkan wanita sehat
1.4. Tujuan Penelitian
Tujuan Umum
- Mengetahui perbedaankadarGPxpada kanker ovarium dan
kontrol.
Tujuan Khusus
- Mengetahui distribusi frekuensi usia pada pasien kanker ovarium
dan kontrol.
- Mengetahui distribusi frekuensi status menopause pasienkanker ovarium dan kontrol.
- Mengetahui distribusi frekuensi usia menarche pada pasien
6
- Mengetahui distribusi frekuensi status paritas pasien kanker
ovariumdan kontrol
- Mengetahui distribusi frekuensi hasil Patologi Anatomi pada
pasien kanker ovarium
- Mengetahui hubungan status menopause dengan kejadian
kanker ovarium
- Mengetahui hubungan usia menarche dengan kejadian kanker
ovarium.
- Mengetahui perbedaan kadar GPx pada kasus kanker ovarium
dan kontrol.
1.4. Manfaat Penelitian
1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan gambaran
kadarGPx pada pasien penderita kanker ovarium.
7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 KANKER OVARIUM
Kanker ovarium merupakan penyebab kematian tertinggi dari
kanker ginekologi perempuan. Kanker ovarium dapat terjadi akibat faktor
lingkungan, reproduksi, dan faktor genetik.Faktor resiko dari kanker
ovarium ini seperti inflamasi, ovulasi yang berkepanjangan, peningkatan
hormone steroid, herediter, infertilitas, pil kontrasepsi oral, usia, asbestos,
faktor reproduktivitas seperti nullipara.3 Faktor risiko yang paling penting
adalah adanya riwayat keluarga yang menderita kanker payudara atau
ovarium. Wanita yang telah menderita kanker payudara atau diperiksa
positif adanya mutasi pada gen BRCA1 atau BRCA2 memiliki risiko yang
meningkat untuk terjadinya kanker ovarium ini.
Sekitar 90% dari kanker ovarium ganas merupakan kanker epitel
ovarium, dan selebihnya 5 – 10% terdiri dari tumor germ sel dan tumor
sex cord-stroma.1Secara gambaran histologi, pada kanker epitel ovarium
di jumpai jenis serosa sekitar 75-80%, musinosumsekitar 10% ,
endometrioid sekitar 10%, clear cell, Brenner, dan kanker yang tidak berdiferensiasi sekitar 1-5% .15
Penelitian menunjukkan bahwa operasi preventif untuk
mengangkat ovarium dan tuba falopi pada wanita yang positif gen BRCA1
atau BRCA2 akan dapat menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium.
8
penyakit radang panggul dan kondisi genetik seperti sindroma Lynch.
Penggunaan estrogen saja sebagai terapi postmenopause telah terbukti
meningkatkan risiko dalam beberapa penelitian. Berat badan yang
berlebih terkait dengan meningkatnya risiko terjadinya kanker ovarium.
Kehamilan, penggunaan kontrasepsi oral jangka pajang dan ligasi tuba
dapat menurunkan risiko terjadi kanker ovarium, histerektomi tampaknya
juga menurunkan risiko.15
Sebagian besar pasien tidak merasa ada keluhan dan keluhan-keluhan
yang timbul tidak spesifik seperti perut membesar sehingga ada perasaan
menyesak, dispareunia, berat badan meningkat karena ada asites atau
massa. Tanda yang paling sering timbul adalah adanya pembesaran
abdomen, yang disebabkan oleh akumulasi cairan. Perdarahan vagina
yang abnormal jarang timbul sebagai tanda kanker ovarium .1, 15
2.2. RADIKAL BEBAS
Radikal bebas kini diakui memainkan peranan penting dalam
banyak sistem biologis.Radikal bebas adalah atom atau molekul yang
memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan. Radikal bebas
ini merupakanhasil metabolisme respirasi aerobik pada sitoplasma yang
tergantung pada tekanan oksigen.Contoh radikal bebas tersebut adalah
superoksida (O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan radikal bebas hidroksil
(OH-).4, 13, 14, 16
Senyawa kimia dan reaksi dari radikal bebas ini akan
9
sebagai pro-oksidan. Sebaliknya, senyawa dan reaksi yang
mengeluarkan spesies oksigen tersebut, memangsanya, menekan
pembentukannya atau melawan kerjanya disebut antioksidan dan
mencakup senyawa seperti NADPH, GSH, Vitamin C serta vitamin E.
Dalam sebuah sel normal terdapat keseimbangan prooksidan dan
antioksidan. Meskipun demikian, keseimbangan ini dapat bergeser ke
arah prooksidan ketika produksi ROS meningkat dan kadar antioksidan
menurun. Keadaan ini dinamakan stres oksidatif dan dapat
mengakibatkan kerusakan sel yang berat jika stres tersebut masif atau
berlangsung lama.17
2.3.STRESS OKSIDATIF
Stress oksidatif merupakan ketidakseimbangannya antara ROS
sebagai radikal bebas dan antioksidansebagai mekanisme pertahanan.
Stress oksidatif yang berat akan menyebabkan kerusakan dan kematian
sel yang akan memicu berbagai penyakit pada manusia termasuk kanker.
Lipid peroksidase yang di mediasi oleh radikal bebas merupakan faktor
terjadinya mekanisme kerusakan dan kematian sel. Radikal bebas dapat
dijumpai secara fisiologis maupun patologis pada jaringan mamalia.
Produksi yang tidak terkontrol dari radikal bebas ini akan menjadi faktor
pemicu untuk kerusakan jaringan pada beberapa proses patofisiologi.18
Stress oksidatif terjadi ketika pada saat radikal bebas melebihi kapasitas
pertahanan antioksidan karena asupan antioksidan yang kurang atau
10
dibentuk dengan melalui jalur metabolik oksidatif yang tidak dapat
dicegah. ROS dapat menginduksi kerusakan DNA, protein, karbohidrat
atau malah dapat mengganggu integritas membran sel. Selain itu, stres
oksidatif juga menginduksi ekspresi faktor transkripsi redoks seperti
activating protein-1, hypoxia inducible factor-1α (HIF) dan faktor nuklear-kB, yang akan menghasilkan ekspresi beberapa gen, termasuk famili glutation. Karena itu, stress oksidatif secara tidak langsung dapat
menginisiasi timbulnya pertahanan oleh antioksidan. 17
2.4. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER
Stress Oksidatif dapat mengeluarkan ROS yang akan
menyebabkan proliferasi dari tumor. ROS yang berfungsi sebagai molekul
second messenger sehingga dapat mengakibatkan meningkatnya
proliferasi seluler, meningkatnya mutasi genetik hingga terjadi
ketidakstabilan genetik, meningkatnya invasi selular dan angiogenesis.19
ROS juga dapat menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid,
protein dan DNA, serta berperan dalam multi tahapan proses
karsinogenesis yaitu inisiasi, promosi dan progresi.3
Proses karsinogenesis ini secara kimiawi terjadi melalui 3 tahap yaitu
Inisiasi, Promosi, dan Progresi. Tahap inisiasi adalah tahap dimana pada
sel yang normal akan terjadi kerusakan dari sintesis DNA. Sel akan
mengalami inisisasi bila terpapar oleh zat-zat karsinogenik, seperti sinar
matahari dan radiasi dari zat kimia yang karsinogen, yang nantinya akan
dapat memicu kerusakan DNA. Pada tahap inisiasi sel ini, komponen
11
disebut dengan tahap Promosi tumor. Pada tahap promosi tumor
dijumpai perubahan dari sel yang berinisiasi menjadi lesi fokal. Pada
tahap Promosi tumor ini, kerusakan DNA tidak terjadi secara langsung,
tetapi melalui jalur ekspresi gen yang akan meningkatkan proliferasi sel
dan mutasi dari DNA. Tahap ketiga yaitu, Progresi, dimana sudah terjadi
kerusakan pada genom, yang sifatnya irreversibel.20
Gambar 2.1 Tahapan Karsinogenesis
Pada beberapa penelitian yang membandingkan sel kanker dengan sel
yang normal, di jumpai peningkatan stress oksidatif yang berhubungan
dengan transformasi onkogenik, aktivitas metabolik dan peningkatan dari
ROS. Peningkatan ROS pada sel kanker akan menstimulasi proliferasi
sel, mempromosi mutasi gen, dan mempengaruhi sensitivitas selular
terhadap agen anti kanker. 8
Saat ini, telah diketahui bahwa ROS signaling (peranan radikal bebas
sebagai bagian signaling) merupakan faktor penting banyak proses yang
dikatalisis oleh gen dan enzim. ROS signaling bertanggung jawab untuk
12
protein kinase, fosfatase, dan berbagai enzim lainnya meskipun reaksi ini
dilanjutkan oleh mekanisme heterolitik (non-radikal bebas). Oleh karena
itu, ROS signaling dapat menginisiasi maupun mengaktivasi
pembentukan tumor.19
2.5. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM
Stress Oksidatif dan radikal bebas yang dihasilkan dari proses inflamasi
dapat menyebabkan kerusakan dari perbaikan ovulatori sehingga memicu
terjadi peningkatan proliferasi sel epitel yang akan membuat beberapa
mutasiakan timbulsecara spontan Hal ini akan menyebabkan akumulasi
kerusakan dari DNA.20
Dua ROS utama yaitu superoksida dan hidrogen peroksida berpartisipasi
dalam ROS signaling. Meskipun kedua senyawa selalu terbentuk
bersama-sama (hidrogen peroksida oleh SOD), tetapi fungsi signaling
mereka bisa berbeda.8
Xia et al (2007) menemukan bahwa tingginya kadar ROS secara
langsung diproduksi oleh sel kanker ovarium dan prostat. Sel kanker
ovarium memiliki banyak ekspresi NADPH oksidase Nox4. Mereka juga
menemukan bahwa ROS mengatur ekspresi HIF-1 danvascular
endothelial growth factor (VEGF) yang merangsang angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Perkembangan kanker ovarium mungkin tergantung
13
Gambar 2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisis oleh ERK ½ dalam sel
kanker. 21
Devadas et al (2002) menunjukkan bahwa hidrogen peroksida
mengatur jalur proliferasi melalui fosforilasi ERK sementara superoksida
menginisiasi T cell receptor (TCR)- yang dirangsang oleh aktivasi apoptosis.22
Laurent et al (2005) mempelajari pembentukan ROS di sel kanker.
Mereka menunjukan adanya peranan yang berbeda dari superoksida
dan hidrogen peroksida dalam proliferasi dan apoptosis. N-acetyl cystein
menurunkan kadar hidrogen peroksida dan menghambat MKP3 dan
proliferasi sel normal tetapi meningkatkan proliferasi sel kanker.
Sebaliknya, superoksida dimana pembentukannya dihambat oleh SOD
yang menginisiasi kematian sel kanker. 23
Mitokondria merupakan salah satu penghasil ROS utama di sel
kanker. Selain itu, penghasil lain adalah NADPH oksidase. Ada juga
penyebab lain produksi ROS yang berlebihan di sel kanker selain
mitokondria dan NADPH oksidase.Telah ditunjukkan bahwa hipoksia
merupakan faktor penting perkembangan tumor solid melalui stimulasi
mitokondria ROS (mROS) dan aktivasi HIF-1α dan nuclear faktor-kB . 19,24 Desouki et al (2005) menemukan bahwa NADPH oksidase (Nox1)
yang terlokalisasi di mitokondria banyak diekspresikan di tumor payudara
14
superoksida yang dikontrol oleh mitokondria dan hilangnya kontrol proses
signaling ini berkontribusi terhadap terjadinya tumorigenesis.25
2.6.Glutathione Peroxidase(GPx)
Pertahanan lini pertama terhadap ROS dilakukan oleh GPx, yang
mengkatalisis reduksi hidroperoksida ( H2O2) menjadi Radikal oksidatif
hidrogen ( ROH ) dan air ( H2O) melalui oksidasi glutation. GPx
menguraikan H2O2 dan berbagai hidro- dan lipid peroksida melalui siklus
redoks glutation ( gambar 2.3.). 8, 11, 26
Pada reaksi ini, glutation (GSH) digunakan sebagai kosubstrat
untuk memetabolisme H2O2 sehingga menghasilkan H2O dan gluthation
disulfide(GSSG) sebagai gluthation teroksidasi. GSSG dapat direduksi balik menjadi GSH melalui enzim Gluthation reductase (GR), sebuah reaksi yang memerlukan NADPH yang dibantu oleh glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD). 27
15
Gambar 2.4.Reduksi ROS melalui Enzim Glutation. H2O2 atau hidroperoksida organik (ROOH)
dapat direduksi secara enzimatik oleh glutation peroksidase maupun secara
non-enzimatik lewat oksidasi GSH langsung, menghasilkan H2O atau alkohol yang sesuai
(ROH). Bentuk glutation teroksidasi inaktif (GSSG) direduksi oleh glutation reduktase
dengan demikian mengonsumsi nicotinamide-adenine-dinucleotide phosphate
(NADPH). Anion superoksida dapat dikonversi menjadi H2O2 melalui oksidasi
GSH.26
H202menyebabkan proliferasi, invasi, migrasi dan angiogenesis.
Tetapi pada kadar yang lebih tinggi, dapat juga menginduksi apoptosis
sehingga dapat menjadi pro- dan anti- karsinogenik. Dengan demikian,
GPx yang mengatur kadar H202yang memungkinkan memiliki peran
ganda .
2.7. Glutation Peroksidase pada Kanker Ovarium
Salah satu enzim antioksidan yang ekspresinya dalam
serum/plasma telah berkorelasi dengan berbagai macam kanker adalah
GPx. 28
Pada penelitiannya, Saga (2008) menunjukkan bahwa kadar GPx
ditemukan banyak di adenokarsinoma sel jernih melalui analisis
16
Pada penelitian yang dilakukan oleh Falck (2010), yang
menunjukan bahwa kadar enzim antioksidan GPx menurun pada
beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat dan
kolorektal, yang tampaknya memiliki efek yang berlawanan.13
Penelitian Falck (2010) tersebut didukung oleh penelitian Agnani
(2011), yang menyatakan bahwa GPx, sebuah antioksidan yang
mengandung enzim selenosistein, menurun pada wanita dengan kanker
ovarium serosa yang tergantung pada stadium. Selain itu, dari penelitian
tersebut juga menunjukkan bahwa kadar serum tersebut juga menurun
pada wanita dengan penyakit yang berulang. 14
Dari penelitian Lee (2010) didapatkan bahwa ekspresis GPx yang
berlebihan ditemukan pada adenokarsinoma ovarium sel jernih
dibandingkan dengan ovarium normal dan tiga subtipe lainnya kanker
epitel ovarium pada tingkat mRNA (serosa, endometrioid, mucinous).
GPx mungkin berperan sebagai penanda molekular penting untuk
17
2.8. KERANGKA TEORI
Gambar 2.5. Kerangka TeorI
ROS
INISIASI PROMOSI PROGRESI
18
- Ha : Terdapat perbedaankadarGPx antara pasien kanker
ovarium dan kontrol.
- Ho : Tidak terdapat perbedaan kadar GPxantara pasien
19
BAB III
METODE PENELITIAN
3.1 RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian analitik komparatifdengan
pendekatan potong lintang ( crossectional )
3.2. LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi
RSUP.H Adam Malik Medandan Rumah Sakit Jejaring Fakultas
Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK USU
Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai
jumlah sampel minimal tercapai.
3.3.POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN 3.3.1. Populasi Penelitian
Subjek Penelitian adalah pasien dengan tumor ovarium yang
direncanakan untuk operasi di Poli Onkologi di RSUP. H. Adam
Malik Medan dan Rumah Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara. Untuk kontrol adalah wanita sehat
yang bekerja sebagai pegawai di RSUP.H.Adam Malik Medan dan
20
3.4. SAMPEL DAN BESAR SAMPEL
3.4.1. Sampel
Pengumpulan sampel dilakukan dengan cara consecutive
samplingdimana setiap kasus dan kontrol yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah sampel
terpenuhi.
3.4.2.Perhitungan Sampel
Jumlah sampel penelitian dihitung berdasarkan rumus sebagai
berikut : 31, 32
n1 = n2 = 2 (Zα + Zβ)S 2
X1– X2
Dimana :
Zα= deviat baku alfa, nilai α = 0,05 , Zα = 1,96
Zβ= deviat baku beta, nilai β = 0,10, Zα = 1,28
S = Simpangan baku gabungan
X1 – X2 = Selisih minimal rerata yang dianggap bermakna
S2= s12 x(n1– 1) + s22 x (n2 – 1)
n1 + n2 - 2
s1 = Simpangan baku kelompok 1 = 1,1
s2 = Simpangan baku kelompok 2 = 1,2( 8 )
21 n2 = besar sampel kelompok 2
n1 = n2 = 18,6 jumlah sampel masing-masing 20 orang
3.5. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI 3.5.1. Kriteria inklusi
3.5.1.1. Kasus
a. Wanita Usia antara 20 – 65 tahun.
b. Tidak menderita tumor lain selain tumor ovarium
c. Tidak menderita penyakit hipertensi, diabetes mellitus, gagalginjal,
infeksi, riwayat penyakit hepatitis.
d. Tidak merokok
e. Tidak ada riwayat keluarga dengan kanker payudara dan
kankerovarium
f. Tidak ada riwayat pemakain obat- obat hormonal dan kontrasepsi
g. Tidak pernah dilakukan operasi ginekologi sebelumnya
h. Tidak pernah mendapat kemoterapi
i. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani
suratpersetujuan penelitian
3.5.1.2. Kontrol
a. Wanita Sehat Usia antara 20 – 65 tahun
b. Tidak pernah menderita tumor atau kanker
c. Tidak pernah dilakukan operasi ginekologi sebelumnya
d. Tidak menderita penyakit hipertensi, diabetes mellitus, gagal
ginjal, infeksi, riwayat hepatitis.
22
f. Tidak ada riwayat keluarga dengan kanker payudara dan kanker
ovarium
g. Tidak ada riwayat pemakain obat- obat hormonal dan kontrasepsi
h. Tidak pernah mendapat kemoterapi
i. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani surat
persetujuan penelitian
3.5.1. KRITERIA EKSKLUSI 3.5.2.1. Kasus
a. Pasien dengan hasil histopatologi yang bukan kanker ovarium
3.6. PROSEDUR KERJA
Penderita yang memenuhi kriteria penerimaan diberi penjelasan
tentang penelitian yang akan dilakukan dan akan menandatangani lembar
persetujuan
3.6.1.Bahan Penelitian
Bahan yang diperlukan dalam penelitian ini adalahserum yang terdiri dari
larutan Assay Buffer, larutan NADPH, larutan Glutation reduktase,
larutan GSH.
3.6.2.Alat Penelitian
Alat yang digunakan adalah tensimeter, stetoskop, disposable
syringe 3cc, tabung sampel darah, Mikro pipet, well plate, lemari
23
3.6.3.Cara Kerja
Darah diambil melalui vena kubiti sebanyak 3 ml dengan zat
pembekuandarah dan disentrifuge pada tekanan 4500 rpm selama 10
menit, untukmemisahkan serum darah pasien kemudian serum
dimasukkan ke dalameppendorf. Penelitiandilakukan di Laboratorium
Terpadu FK USU Medan. Lalu dilakukan pemeriksaan kadar GPx
dengan metode pemeriksaan enzimatik. Dengan cara :
1. Pipet 5-10 µl GPx positip kontrol kedalam well kosong dan
tambahkan Assay Buffer sampai dapat volume akhir 50 µl
2. Pipet 50 µl Assay Buffer ke dalam well kosong ,ini adalah sebagai reagen kontrol (RC).
3. Pipet 2-50 µl sampel ke dalam well kosong dan tambahkan
Assay Buffer sampai didapat volume akhir 50 µl.
4. Reaction mix : tiap well siapkan 40 µl reaction mix
33 µl Assay Buffer
3 µl larutan 40 nM NADPH
2 µl larutan GR ( Glutation reductase)
2 µl larutan GSH ( Glutation )
5. Tambahkan 40 µl reaction mix pada tiap sampel, kontrol positif dan kontrol reagen campur, inkubasi 15 menit di dalam
spektrofotometri merek thermo Scientific buatan Amerika
24
7. Ukur panjang gelombang 340 nm pada waktu pertama ( T1)
untuk mendapatkan absorbansi pertama (A1).
8. Inkubasi pada suhu 250c selama 5 menit di dalam
spektrofotometri, ukur lagi pada waktu kedua (T2) untuk
mendapatkan absorbansi kedua (A2) hindari cahaya.
Perhitungan :
(A). A340 nm= ( sampel A1- sampel A2) – ( RC A1- RC A2)
Gunakan standard curve untuk mencari jumlah NADPH yang diperoleh
(B). Dengan memasukkan nilai A340 nm ke dalam persamaan
garis regresi yang diperoleh dari standard curve
GPx activity = B x sampel dilusi = nmol/min/ml = mU/ml
(T2-T1)x V
B = jumlah NADPH yang menurun antara T1 dan T2( nmol)
T1 = waktu pertama (min)
T2 = waktu kedua (min)
25
3.7. DEFINISI OPERASIONAL - Kanker ovarium
Defenisi : Keganasan primer dari ovarium
Alat Ukur : Pemeriksaan Klinis dan Pemeriksaan Histopatologi
CaraUkur: Penegakan diagnosis tumor ovarium dan pemeriksaanhistopatologi jaringan tumor paska
pembedahan
Skala Ukur: Skala nominal (variabel kategorik)
- Wanita Sehat
Defenisi : Wanita yang tidak terdiagnosa oleh tumor ovarium, Riwayat penyakit sistemik ( DiabetesMelitus,
Hipertensi, Gagal ginjal, hepatitis ), dan tanpa
riwayatPenyakit Keganasanlainnya.
Alat ukur : Sehat dan tidak
Cara ukur : Anamnese
Skala Ukur : Skala nominal (variabel kategorik)
- Usia
Defenisi : Umur pasien saat operasi sejak tahun lahir, dikelompokkanmenjadi 20-39 tahun dan 40-50
tahun dan > 50 tahun
Alat ukur : Kalender dalam tahun
26
Skala Ukur : Skala rasio (variabel numerik)
- Menopause
Defenisi : Periode tidak mendapat haid selama 12 (dua belas)bulan berturut - turut , dikelompokkan
menjadibelum menopause dan sudah
menopause.
Alat Ukur : Kalender dalam tahun
Cara Ukur : Anamnesis
Skala Ukur : Skala nominal (variabel kategorik)
- Usia Menarche
Defenisi : Usia saat mendapat haid pertama kali dikelompokkan dalam < 13 tahun dan ≥ 13 tahun
Alat Ukur : Kalender dalam tahun
Cara Ukur : Anamnesis
Skala Ukur: Skala rasio (variabel numerik)
- Paritas
Definisi:Jumlah persalinan dengan usia kandungan > 20 minggu, dikelompokkan menjadi :
- Virgo : Belum pernah melakukan kontak seksual
- Nullipara : Belum pernah melahirkan janin sampai usia
27
- Paritas ≥1: Pernah melahirkan janin satu kali atau lebih
Denganusia kehamilan > 20 minggu.
Cara Ukur : Anamnesis
Skala Ukur :Skala Nominal (variabel Kategorik)
- Gluthation Peroksidase (GPx)
Defenisi :Merupakan suatu enzim antioksidan
Cara Ukur:Pemeriksaan enzimatik
28
3.8 ALUR PENELITIAN
Gambar 3.1 Alur Penelitian
SUBJEK PENELITIAN
KASUS SESUAI KRITERIA INKLUSI
PEMBEDAHAN PEMERIKSAAN KADAR GLUTHATION PEROKSIDASE
HASIL HISTOPATOLOGI
KANKER OVARIUM
ANALISA
STATISTIK
KONTROL SESUAI KRITERIA INKLUSI
PEMERIKSAAN KADAR GLUTHATION PEROKSIDASE
BUKAN KANKER OVARIUM
29
4.9.ANALISIS DAN INTERPRETASI
Data yang terkumpul ditabulasi dan disajikan dalam bentuk tabel
induk serta dianalisa secara statistik menggunakan program komputer.
Data akan dianalisa secara deskriptif untuk melihat distribusi frekwensi
karakteristik pada masing masing kelompok. Untuk melihat ada atau
tidaknya perbedaan dilakukan uji t independent, dan untuk melihat
30
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita
kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita normal yang tidak
menderita kanker ovarium masing-masing sebanyak 20 orang. Gambaran
karakteristik responden berdasarkan usia, status menopause, status
menarche dan paritas, dijelaskan pada tabel-tabel di bawah ini.
Tabel 5.1. Distribusi Frekuensi Responden
Gambaran distribusi frekuensi responden berdasarkan usia, status
menopause, status menarche dan paritas, dapat dilihat pada tabel
berikut.
Berdasarkan tabel distribusi frekuensi di atas dapat di lihat bahwa
31
tahun ( 45%), demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium
adalah usia 40-5- tahun ( 40%).
Berdasarkan status menopause menunjukkan bahwa responden
pada kelompok kanker ovarium yang terbanyak adalah dengan status
yang belum menopause ( 80%), demikian juga pada kelompok
responden kontrol yaitu belum menopause( 85%).
Berdasarkan status menarche menunjukkan responden pada
kelompok kontrol yang terbanyak adalah pada usia ≥ 13 tahun ( 75%),
demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium adalah usia ≥
13tahun ( 85%).
Berdasarkan paritas didapatkan bahwa responden pada kelompok
kontrol yang terbanyak adalah dengan paritas ≥ 1 ( 80%), demikian juga
pada kelompok responden kanker ovarium adalah dengan paritas ≥ 1
(75%).
Tabel 5.2 Distribusi hasil Patologi Anatomi Pasien Kanker Ovarium
Hasil Patologi Anatomi n %
Adenocarcinoma serosum ovarii 10 50.00
Adenocarcinoma muscinosum ovarii 8 40.00
Dysgerminoma 1 5.00
Yolk Sac Tumour 1 5.00
Total 20 100.00
Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker
Ovarium sebagaimana ditunjukkan pada tabel di atas bahwa yang
terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan
32
terkecil adalahDysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing
sebanyak (5%).
Menurut teori sekitar (90%) dari kanker ovarium ganas merupakan
kanker epitel ovarium, dan selebihnya (5–10%) terdiri dari tumor germ sel
dan tumor sex cord-stroma.1 Secara gambaran histologi, pada kanker
epitel ovarium di jumpai jenis serosa sekitar (75-80%), musinosum sekitar
(10%) , endometrioid sekitar (10%), clear cell, Brenner, dan kanker yang
tidak berdiferensiasi sekitar (1-5%).15
Tabel 5.3. Hubungan status menopause dengan kejadian
Uji Fisher's Exact Test p = 0,500
Tabel di atas menunjukkan bahwa pada kelompok kanker ovarium
maupun kelompok kontrol umumnya adalah belum menopause.
Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05
yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status
menopause dengan kejadian kanker ovarium.
Menurut etiologinya, wanita yang menopausenya lama maka akan
meningkatkan resiko terjadinya kanker ovarium. Hal ini disebabkan
33
terus terpapar dengan estrogen dan akan terus berovulasi. Ovulasi
yangterus menerus dan lama akan menjadi faktor resiko terhadap
terjadinya kanker ovarium.15
Berdasarkan tabel di atas menunjukkan bahwa pada kelompok kanker
ovarium maupun kelompok kontrol umumnya adalah dengan usia
menarche ≥ 13 tahun. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact
didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang
bermakna antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium.
Usia menarche yang terlalu dini, atau dibawah 12 tahun, juga
merupakan suatu resiko untuk terjadinya kanker ovarium. Dimana secara
teori di ketahui bahwa permukaan epitel ovarium akan mengalami
kerusakan dan perbaikan yang berulang. Besar kemungkinan akibat
34
Tabel 5.5. Perbedaan kadar GPx pada kasus kankerovarium dan kontrol.
Kelompok
Kadar GPx
Mean Median SD CI 95% P
Low Up
Kontrol 743,546 758,52 244,479 629,126 857,966
0,008
Kanker Ovarium 295,235 256,54 131,949 233,481 356,989
Uji Independent T – test p= 0,008; p<0,05;95%CL
Tabel di atas menunjukkan bahwa nilai mean kadar GPx kanker
ovarium lebih rendah (295.235 ± 131.949) dari pada nilai mean kadar
GPx kelompok kontrol (743.546 ± 244.479). Berdasarkan uji statistik
dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya
perbedaan yang bermakna antara kadar GPx kelompok kontrol dan
kanker ovarium.
Kada GPx dalam penelitian ini merupakan suatu petunjuk
terhadap peningkatan stress oksidatif yang dapat menyebabkan
kerusakan oksidatif pada DNA sehingga terjadi progresifitas dari
kanker.Penurunan GPx menunjukkan tingginya paparan ROS terhadap
tubuh. Hal ini diakibatkan karena akumulasi dan penumpukan dari ROS
yang semakin banyak, maka enzim antioksidan dalam hal ini GPx akan
meningkatkan transkripsinya, hingga pada satu saat transkripsinya akan
mengalami penurunan dan kadar antioksidan akan rendah.3
ROS juga dapat menyebabkan peningkatan terhadap proliferasi
seluler, meningkatnya mutasi genetik hingga terjadi ketidakstabilan
35
menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid, protein dan DNA,
serta berperan dalam multi tahapan proses Karsinigenesis.3
Penelitian yang dilakukan oleh Azis A.F dkk (2013), di Turki
untukmengukur kadar serum glutation pada pasien kanker ovarium,
dimana kadar GPx serum menurun secara signifikan dibandingkan
kontrol.
Agnani dkk (2011), yang menyatakan bahwa kadar GPx menurun
pada wanita dengan kanker ovarium serosa.12, 13
Falck dkk (2010), juga menunjukan bahwa kadar enzim GPx
menurun pada beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik,