KAJIAN PUSTAKA
PATOFISIOLOGI MOLEKULER ATEROSKLEROSIS DAN DIET ATEROSKLEROSIS PADA TIKUS
Oleh :
DWI HUTAMI SEKARWANGI 08020069
FAKULTAS KEDOKTERAN
PATOFISIOLOGI MOLEKULER ATEROSKLEROSIS DAN DIET ATEROSKLEROSIS PADA TIKUS
KAJIAN PUSTAKA
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
Untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
Dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh:
DWI HUTAMI SEKARWANGI
NIM 08020069
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
i
LEMBAR PENGESAHAN KARYA TULIS AKHIR Telah disetujui sebagai karya tulis akhir
Untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
10 Juni 2014
Pembimbing I
dr. Meddy Setiawan, Sp. PD
Pembimbing II
dr. Rahmiyah Fadilah
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
ii
LEMBAR PENGUJIAN
Kajian Pustaka oleh Dwi Hutami Sekarwangi ini Telah Diuji dan Dipertahankan di depan Tim Penguji Pada Hari Selasa, 10juni 2014.
Tim Penguji
dr. Meddy Setiawan, Sp. PD , Ketua
dr. Rahmiyah Fadilah , Anggota
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wb.
Puji syukur saya ucapkan kepada Allah SWT, karena atas limpahan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan kajian pustaka yang berjudul
―Patofisiologi Molekuler Aterosklerosis Dan Diet Aterosklerosis Pada Tikus‖.
Penulisan kajian pustaka ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Sarjana Kedokteran, Jurusan Pendidikan Dokter pada Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Penulis menyadari bahwa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak sangat membantu dan memudahkan penulis dalam menyelesaikan karya tulis akhir ini. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. Allah SWT.
2. dr. Irma Suswati, M. Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
3. dr. Moch. Ma’roef, Sp. OG selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
4. dr. Rahayu, Sp. S selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
iv
6. dr. Meddy Setiawan, Sp. PD selaku pembimbing 1 atas bimbingan, pelajaran, dukungan, kesabaran, ketelitian dan saran yang telah diberikan dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
7. dr. Rahmiyah Fadilah selaku pembimbing 2 atas kesabaran, saran, dan ketelitiannya dalam membimbing dan memberi saran dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
8. dr. Annisa’ Hasanah, M.Si selaku penguji atas saran, kritik, ketelitian dan bimbingannya dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
9. Seluruh dosen pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu pengetahuan dan keterampilan. 10. Kedua orang tuaku tercinta, ayahanda Rochmad Buchori dan (Alm) Ibunda
Siti Supadmi yang telah memberikan dukungan materi maupun moral serta dukungan semangat, kepercayaan dan do’a yang luar biasa bagi penulis. 11. Adikku tersayang yang telah memberikan dukungan moral dan semangat bagi
penulis.
12. Staff TU Fakultas Kedokteran UMM yang telah memberi kemudahan dalam proses perkuliahan selama ini.
Penulis menyadari bahwa karya tulis akhir ini masih jauh dari kesempurnaan. Dengan kerendahan hati penulis mohon maaf jika ada kekurangan dan mengharapkan saran dan kritik yang membangun. Semoga kajian pustaka ini dapat menambah wawasan dan bermanfaat bagi semua pihak.
Wassalamu’alaikum Wr. Wb.
v ABSTRAK
Sekarwangi, Dwi Hutami. 2014. Patofisiologi Molekuler Aterosklerosis Dan Diet Aterosklerosis pada tikus. Kajian Pustaka. Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Meddy Setiawan*, (2) Rahmiyah Fadilah**.
Aterosklerosis merupakan suatu proses inflamasi kronis yang terjadi pada pembuluh darah arteri. Aterosklerosis sendiri terdiri dari proses oksidasi LDL, disfungsi endotelial, aktivasi molekul adesi, menempelnya leukosit dan monosit pada dinding pembuluh darah arteri. Molekul adesi seperti Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) bertanggungjawab pada pelekatan monosit dan leukosit pada dinding sel pembuluh darah yang kemudian akan mengeluarkan makrofag dan pembentukan sel busa (foam cells). Oklusi pada pembuluh darah yang disebabkan oleh aterosklerosis dapat menyebabkan terjadinya penyakit jantung koroner, stroke dan Peripheral arterial disease (PAD). Penelitian pada tikus dilakukan untuk mengetahui perjalan terjadinya aterosklerosis dan untuk mencari terapi yang tepat dalam mencegah dan mengobati aterosklerosis. Terdapat berbagai macam diet aterosklerosis pada tikus. Jenis diet yang paling sering digunakan adalah Western type diet, yang mempunyai kandungan kolat yang berfungsi untuk meningkatkan kadar kolesterol.
Kata Kunci: Patofisiologi molekuler, aterosklerosis, diet aterosklerosis, tikus * : Spesialis penyakit dalam dan staf pengajar Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang
vi ABSTRACT
Sekarwangi, Dwi Hutami. 2014. Molecular Pathophysiology of Atherosclerosis and Atherosclerotic Diet on Mice. Literature review. Medical Faculty., University Muhammadiyah of Malang.Supervisors: (1) Meddy Setiawan*, (2) Rahmiyah Fadilah**.
Atherosclerosis is a chronic inflammation that happened in the arterial blood vessels. Hallmarks of the atherosclerosis is the oxidation of LDL,continued by endotial dysfunction, activation of adhesion molecule that cause attachment of monocyte and leucocyte on aterial blood vessels wall. Adhesion moleculevascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) responsible for attachment of monocyte and leucocyte on the arterial blood vessels wall, which will then be transformed into macrophages and formation of foam cells. Occlusion on the blood vessels that caused by atherosclerosis can lead to coronary heart disease, stroke andperipheral arterial disease (PAD). Experiment on mice was conducted to determine the occurrence of atherosclerosis and also to find prompt treatment in preventing and treating atherosclerosis. There are various kinds of dietary to induced atherosclerosis in mice. The most commonly diet used is the Western-type diet, which contain cholate to elevate cholesterol level.
Keywords:Molecular Pathophysiology, Atherosclerosis, Atherosclerotic Diet, Mice
* : Internist and teaching staffof Medical Science Faculty, University Muhammadiyah of Malang
vii DAFTAR ISI
HALAMAN
LEMBAR PENGESAHAN i
LEMBAR PENGUJI ii
KATA PENGANTAR iii
ABSTRAK v
ABSTRACT vi
DAFTAR ISI vii
DAFTAR TABEL ix
DAFTAR GAMBAR x
DAFTAR SINGKATAN xi
BAB 1 PENDAHULUAN 1
1.1 Aterosklerosis 1
1.1.1 Definisi 1
1.1.2 Epidemiologi 3
1.1.3 Faktor Aterosklerosis 4
1.1.3.1 Hipertensi 4
1.1.3.2 Merokok 5
1.1.3.3 Obesitas 6
1.1.3.4 Diabetes mellitus 7
1.1.3.5 Keturunan 8
1.1.3.6 Hiperhomosisteinemia 8
1.1.3.7 Infeksi 11
1.1.4 Macam-macam lesi aterosklerosis 13
1.1.5 Komplikasi 14
1.2 Macam-macam diet pada tikus 14
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 18
2.1 Patofisiologi aterosklerosis 18
2.1.1 Peran aktifitas endothelial, molekul adesi dan kemokin 23 2.1.2 Peran makrofag dalam perkembangan plak 25
viii
2.1.3 Aktifasi sel T dan peradangan vascular 28
2.1.4 Lemak dan aterosklerosis 29
2.1.5 Peran angiotensin pada aterosklerosis 33
2.1.6 Heat shock protein 34
2.2 Pengaruh pemberian diet aterosklerosis 40
BAB 3 KESIMPULAN DAN SARAN 46
3.1 Kesimpulan 46
3.2 Saran 46
DAFTAR PUSTAKA 47
……… ……… ……… ………
……… ………
… ………………
……… ………
………………
……… ………
……… ………
……… ………
………
…………………
ix
DAFTAR TABEL
HALAMAN Tabel 1.1 Tipe Lesi Utama Pada Aterosklerosis 13 Tabel 1.2 Contoh Diet Yang Digunakan Pada Model Aterosklerosis 16
………
……….………
x
DAFTAR GAMBAR
HALAMAN Gambar 1.1 Lesi Aterosklerotik Pada Arteri Manusia 2 Gambar 2.1 Efek LDL Pada Inflamasi Pembuluh Darah Arteri 25 Gambar 2.2 Peran Makrofag Dalam Inflamasi Arteri 27 Gambar 2.3 Efek Aktifasi Sel T Peradangan Plak 29
……… ……… ………. ……… ……… ………. ……… ……… ………….
xi
DAFTAR SINGKATAN
ACAT : Acyl coa cholesterol acyltransferase AGAT : Acyl coa diglycerol acyltransferase AGE : Advance glycation end products ANGII : Angiotensin II
APO-B : Apoprotein B Bcl-2 : B cell lymphoma 2
Bcl-xl : B cell lymphoma extra large CCR1 : C-C chemokine receptor 1 CD40 : Cluster of determination 40 CMV : Cytomegalovirus
Cpn : Chlamidia pneumoniae CRP : C-Reactive protein DNA : Deoxyribonucleic Acid
eNOS : Endothelial nitric oxide synthase
ER : Estrogen receptor
ET-1 : Endothelin 1
FKM UI : Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia Hcy : Homocystein
HDL : High density lipoprotein HSP : Heat shock protein
ICAM-1 : Intercelluler adhesion molecule -1 IFN- : Interferon
xii IL-18Rα/ : Interleukin –18 receptor α/ IL-6 : Interleukin 6
LDL : Low density lipoprotein
LDLR : Low density lipoprotein receptor LPS : Lipopolysaccharide
MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 MCSF : Monocyte colony stimulating factor MHC : Major histocompatibility complex MIP-2 : Macrophage inflamatori protein MLT : methionine loading test
MMP : Matrix Metalloproteinase MRP 8/14 : Myeloid related protein 8/14
NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NF-κB : Nuclear factor kappa b
NKT : Natural killer T NO : Nitric Oxide
NOD1 : Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 NOD2 : Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 OX-LDL : Oxidized LDL
PAD : Peripheral arterial disease
PAMPs : Pathogen-associated molecular patterns PCR : polymerase chain reaction
PDGP : Platelet Derived Growth Factor PKV : Penyakit kardiovaskular
PPAR : Peroxisome proliferator activated receptor
xiii ROS : Reactive oxygen species
SUSENAS : Survei Sosial EkonomiNasional TCFA :Thin capped fibroatheroma TGF- : Transforming growth factor TH-1 : T-helper1
TIMP-1 :Tissue inhibitor metalloproteinase 1 TNF-α : Tumor necrosis factor α
xiv
DAFTAR PUSTAKA
Abou-Raya, Anna. Abou-Raya, Suzan. 2006. Inflammation: A pivotal link between autoimmune diseases and atherosclerosis. doi:10.1016/j.autrev.2005.12.006 elsevier 2006
Ambrose, John A. Barua, Rajat S. 2004. The Pathophysiology of Cigarette Smoking and Cardiovascular Disease An Update. J Am Coll Cardiol 2004;43:1731–7
Antoniades, Charalambos. Antonopoulos, Alexios S. Tousoulis, Dimitris. Marinou, Kyriakoula. Stefanadis, Christodoulos. 2009. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. European Heart Journal (2009) 30, 6–15
Bastaa, Guiseppina. Schmidtb, Ann Marie. Caterina, Raffaele De. 2004. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovascular Research 63 (2004) 582– 592
Beckman MD, Joshua. Creager, Mark A. Peter Libby. 2005. Diabetes and atherosclerosis epidemiology,pathophysiology, and management. JAMA 287 pp2570-2581
Castro, R. Rivera, I. Blom, H.J. Jakobs, C. Tavares de Almeida, I. 2006. Homocysteine metabolism, hyperhomocysteinaemia and vascular disease: An overview. J Inherit Metab Dis (2006) 29: 3–20
Chun Y-HP, Chun K-RJ, Olguin D• fA, Wang H-L. 2005. Biological foundation for periodontitis as a potential risk factor for atherosclerosis. J Periodont Res. 40. Pp 87–95
Dandona, Paresh. Aljada, Ahmad. Bandyopadhyay. Arindam. 2004. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Volume 25, Issue 1, p4–7, January 2004 elsevier
Delima, Mihardja, Laurentia. Siswoyo Hadi. 2009. Prevalensi dan Faktor Determinan Penyakit Jantung di Indonesia. Bul. Penelit. Kesehat., Vol. 37, No. 3,2009 : 142 – 159
Epstein, Stephen E. Zhu, Jianhui. Najafi, Amir H. Burnett, Mary S. 2009. Insights Into the Role of Infection in Atherogenesis and in Plaque Rupture. Circulation. 2009;119:3133-3141
xv
Hansson ,Goran K. 2005. Mechanisms of Disease Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease N Engl J Med 352:1685-95.
Hatma, Ratna Djuwita. 2012. Sosial Determinan dan Faktor Resiko Kardiovaskular (Analisa Data Sekunder Riskesdas 2007). Buletin Jendela data & Informasi Kesehatan Vol.2 pp15-21
Insull Jr, William. 2009. The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment .The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S14
Lee, Woo Song. Im, Kyung Ran. Park, Dae Yong. Sung, Nack Do. Jeong Tae-Sook. 2006. Human ACAT-1 and ACAT-2 Inhibitory Activities of Pentacyclic Triterpenes from the Leaves of Lycopus lucidus TURCZ. Biol. Pharm. Bull. 29(2) 382.384
Libby, Peter. 2012. Inflammation in Atherosclerosis. Artherioscler Thromb Vasc Bio 2012;23.pp 2045-2051
Meuwese, Marijn C. Groot, Eric de. Duivenvoorden Raphael. Trip, Mieke D. Ose, Leiv. Maritz, Frans J. Basart, Dick C.G. Kastelein, John J. Habib, Rafik. Davidson Michel H. Schwocho, Lee R. Stein, Evan A. 2009. ACAT Inhibition and Progression of Carotid Atherosclerosis in Patients With Familial Hypercholesterolemia The CAPTIVATE Randomized Trial JAMA, March 18, 2009—Vol 301, No. 11 1131-1139
Packard, Rene´ R. S., Libby, Peter. 2008. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical Chemistry 54:1 pp 24–38
Rigano et.al. 2007. Heat Shock Proteins and Autoimmunity in Patients with Carotid Atherosclerosis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1107: 1–10. Stassen, Frank R. Vainas, Tryfon. Bruggeman, Cathrien A.. 2008. Infection and atherosclerosis An alternative view on an outdated hypothesis. pharmacological reports,60, pp 85-92
Tarkun, İlhan. Arslan, Berrin C. Cantürk, Zeynep. Sahin, Tayfun. Duman, Can. 2004. Endothelial Dysfunction in Young Women with Polycystic Ovary Syndrome: Relationship with Insulin Resistance and Low-Grade Chronic Inflammation. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0751
Tedgui, Alain, Ziad Mallat. 2006. Cytokines in Atherosclerosis: Pathogenic and Regulatory Pathways. Physiol Rev 86: 515–581
xvi
Coronary Artery Bypass Grafts The Effect of Aggressive Statin Therapy. JACC Vol. 52, No. 8, 2008 August 19, 2008:620–5
1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Aterosklerosis
1.1.1 Definisi Aterosklerosis
Banyak bukti yang mengatakan bahwa aterosklerosis merupakan suatu
proses inflamasi kronis dan senyawa inflamasi seperti CRP dapat digunakan
sebagai pengukur resiko kardiovaskular secara global (Tarkun, 2004).
Abou-Raya (2004) mengatakan bahwa aterosklerosis merupakan
sebuah proses inflamasi aktif dan diperantarai oleh sistem imun yang dimana
proses inflamasi sistemik dan mekanisme sistem imun ( antibodi yang beredar,
kompleks imun, dan produk yang dihasilkan oleh aktifasi sistem imun)
memainkan peran dalam mempercepat proses patologi (Abou-Raya, 2006)
Lesi aterosklerotik adalah bentukan asimetris penebalan lapisan paling
dalam dari pembuluh darah arteri (gambar 1.1). Yang terdiri dari sel-sel,
elemen jaringan ikat dan debris. Faktor inflamasi yang berasal dari darah dan
sel-sel imun merupakan bagian penting dari pembentukan atheroma, sisanya
merupakan kerja dari sel endothelial vaskuler dan sel otot polos (Hansson,
2005).
Ateroma dimulai dengan pembentukan fatty streak, yaitu akumulasi
sel-sel lemak yang berada dibawah endotelium. Sebagian besar dari sel-sel
yang membentuk fatty streak sebagian besar adalah makrofag dan sel T. Fatty
streaks ada pada orang dengan usia muda, tidak mempunyai gejala dan
mungkin akan berubah menjadi ateroma atau akhirnya menghilang dengan
2
membentuk wilayah ini yang dikelilingi oleh lapisan yang terbuat dari sel-sel
otot polos dan matriks kaya kolagen (Hansson, 2005).
Sel T, makrofag dan sel mast menginfiltrasi lesi dan terutama banyak
terdapat di percabangan arteri dimana ateroma tumbuh. Banyak tanda-tanda
aktivasi sel-sel imun dan produksi dari sitokin inflamasi (Hansson,2005).
(Hansson, 2005) (Hansson,2005)
T Cell
Mast cell Macrophage
Proteases, prothrombotic factors
Microbes,autoantigens , inflammatory molecules
Endothelium Smooth
[image:20.595.127.509.227.491.2]Muscle cells
Gambar 1.1 Lesi Aterosklerotik Pada arteri manusia
Gambar A menunjukkan potongan menyilang dari arteri pasien yang meninggal akibat infark miokard massif. Terdapat Thrombus diatas plak aterosklerotik kaya lemak. Tudung fibroma menutupi inti kaya lemak yang telah pecah ( area diantara 2 panah), mengekspos inti trombogenik ke darah. Trichrome stain digunakan untuk menggambarkan thrombus luminal dan perdarahan intraplak merah dan kolagen biru.
Gambar B adalah hasil dari mikrograf pada area di gambar A yang diindikasi oleh tanda bintang dan menunjukkan isi dari plak ateroma yang telah pecah merembes melalui celah di tudung ke lumen, yang menunjukkan bahwa plak pecah yang mendahului thrombosis ( bintang menandai Kristal kolesterol).
Gambar C mengilustrasikan urutan aktifasi sel imun dan berbagai molekul inflamasi yang mengaktifasi sel T, Makrofag dan sel mast yang mengakibatkan sekresi dari sitokin inflamari(mis. Interferon dan tumor necrosis factor) yang mereduksi stabilitas dari plak. Aktivasi dari makrofag dan sel mast juga melepaskan metalloproteinase dan cysteine protease. Yang akan menyerang langsung kolagen dan komponen lainnya dari matriks jaringan. Sel-sel inijuga memproduksi faktor prothrombotik dan prokoagulan yang secara langsung mempercepat pembentukan thrombus pada tempat pecahnya plak.
A B
C
Thrombus
Ruptured Cap
3
1.1.2 Epidemiologi
Menurut penelitian yang dilakukan oleh DR. dr Ratna Djuwita Hatma, MPH dari departemen epidemiologi FKM-UI didapatkan bahwa seseorang yang tinggal di daerah urban rata-rata kadar kolesterol (212.24 mg/dl) secara signifikan lebih tinggi dari pada mereka yang tinggal di daerah rural (204.71 mg/dl) (Hatma, 2012).
Data Survei Sosial Ekonomi Nasional (Susenas) 2004 menunjukkan di antara penduduk Indonesia umur ≥15 tahun, prevalensi sakit jantung berdasarkan informasi pernah didiagnosis sakit jantung oleh tenaga kesehatan selama hidupnya sebesar 1,3% dan yang pernah diobati sebesar 0,9%. Pengalaman sakit jantung (angina pectoris) menurut gejala dilaporkan oleh 1 per 1000 penduduk umur ≥15 tahun di mana 93% di antaranya tidak tercakup oleh sistem pelayanan kesehatan (Delima, 2009).
4
1.1.3 Faktor resiko aterosklerosis
Beberapa faktor resiko dapat meningkatkan atau memprovokasi
terjadinya aterosklerosis melalui efek yang terjadi low-density lipoprotein
(LDL) dan proses peradangan. Faktor resiko ini yang paling sering meliputi
hipertensi, merokok, diabetes melitus, obesitas dan faktor genetik (Insull,
2009).
Pada pasien dengan resiko rendah dan resiko tinggi akan terjadi
pembentukan fatty streaks pada awalnya, kemudian setelah dimulai
pembentukan, plak fibrous menjadi dominan dan secara progresif meluas
hingga menutupi 20%-40% dari permukaan dinding arteri. Secara
keseluruhan plak-plak ini dapat berkembang menjadi total 20%-60% pada
usia 60 tahun. Dari perbandingan laki-laki yang memiliki resiko rendah dan
resiko tinggi, fatty streaks terjadi pada usia yang sama, dan rasio
pertumbuhan sekitar 0,3% pada permukaan dinding pembuluh darah. Namun
pada grup tinggi resiko plak fibrous cenderung dimulai pada usia yang lebih
muda dibandingkan dengan grup rendah resiko yaitu pada usia 17-23 tahun
(Insull, 2009).
1.1.3.1Hipertensi
Investigasi epidemiologi menunjukkan secara jelas bahwa hipertensi
merupakan faktor resiko kuat penyakit kardiovaskular. Selain diasosiasikan
dengan peningkatan aterosklerosis, peningkatan tekanan darah juga
ditemukan dapat mempredikasi kejadian kardiovaskular yang terkait
aterosklerosis, termasuk penyakit iskemik koroner, stroke dan Peripheral
5
karotis yang diukur dengan B-mode Ultrasound berresolusi tinggi berkorelasi
dengan tinggi tekanan darah dan secara akurat mencerminkan resiko
kardiovaskular (Tedgui, 2006).
Zat zat yang dihasilkan dari proses oksidasi lipoprotein akibat
hiperlipidemia dan angiotensin II pada pasien hipertensi, merupakan salah
satu faktor resiko klasik pada aterosklerosis. Hal ini merupakan stimulus awal
perekrutan sel-sel inflamasi pada lesi yang mungkin ada akibat pengeluaran
sitokin oleh sel dinding vaskular lokal yang juga mengeluarkan molekul adesi
dan molekul chemoattractant (Libby, 2012).
1.1.3.2 Merokok
Studi epidemiologi mendukung kuat pernyataan bahwa merokok pada
pria dan wanita meningkatkan insiden infark miokard dan penyakit arteri
koroner yang fatal. Bahkan rokok dengan kandungan tar rendah dan rokok
tanpa asap telah menunjukkan peningkatan resiko kejadian kardiovaskular
jika dibandingkan dengan orang yang tidak merokok. Terlebih lagi passive
smoking (Paparan rokok terhadap lingkungan) dengan paparan asap
diasosiasikan dengan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular (PKV)
sebesar 30%, jika dibandingkan dengan active smokers yang memiliki faktor
resiko sebesar 80%. Walaupun bukti yang menghubungkan antara paparan
asap rokok dengan PKV, namun mengenai mekanisme yang bertanggung atas
hal ini belum diketahui secara jelas (Ambrose, 2004).
6
dalam darah. Selain itu beberapa studi menunjukkan bahwa asap rokok meningkatkan sekitar 20%-25% kadar leukosit. Dalam penelitian invivo asap rokokdihubungkan dengan peningkatan kadar beberapa faktor inflamasi seperti CRP, interleukin-6, dan TNFα (Ambrose, 2004).
1.1.3.3 Obesitas
Obesitas memicu perubahan metabolic tang mendukung suasana aterogenik. Jaringan adipose merupakan produsen utama dari sitokin proinflamasi dan hormone sehingga dianggap dapat menginduksi inflamasi sistemik derajat rendah yang dianggap sebagai salah satu patogenesis penyakit kardiovaskular (Wee, 2008).
Data terbaru menunjukkan bahwa kadar konsentrasi mediator inflamasi dalam plasma seperti TNFα dan IL-6 meningkat pada kondisi obesitas dan diabetes dipe 2. Kelebihan nutrisi kronis (obesitas), mungkin dapat menyebabkan kondisi proinflamasi dengan stress oksidatif. Peningkatan kadar TNFα dan IL-6 dapat menggangu aksi insulin dalam mensupresi sinyal
transduksi insulin, yang berakibat terhambatnya efek anti-inflamasi insulin (Dandona, 2004).
Sel endotelial normalnya menolak adesi leukosit. Stimuli
proinflamatori termasuk diet tinggi lemak tersaturasi, hiperkolesterolemia,
obesitas, hiperglikemia, insulin resistance, hipertensi dan merokok, memicu
ekspresi molekul adesi dari endotelial seperti P-Selectin dan Vascular Cell
Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), yang memediasi penempelan monosit dan
7
1.1.3.4Diabetes mellitus
Diabetes tipe 1 dan tipe 2 merupakan salah satu faktor resiko independen utama untuk penyakit arteri koroner, stroke dan peripheral arterial disease (Basta, 2004).
Jalur yang paling utama yang terlibat dalam pathogenesis yang mempercepat proses aterogenesis pada penyakit diabetes kemungkinan besar adalah peningkatan glikasi nonenzimatik dari protein dan lemak, dengan pembentukan dan pengeluaran dari Advance glycation end products (AGEs) (Basta, 2004).
AGEs mendukung proses aterogenesis dengan mengoksidasi LDL, dan menyebabkan perubahan pada kolagen intima. Plasma protein yang mudah larut, seperti LDL dan immunoglobulin G, juga terperangkap dan berikatan kovalen dengan AGEs dalam kolagen. Pengikatan AGEs terhadap reseptor AGE pada endotelial juga menghasilkan pada pengurangan mekanisme perlindungan antioksidan selular (mis. gluthatione, vitamin C) dan juga pembentukan ROS. Sebagai akibat atas peningkatan stres oksidatif seluler, terjadilah pengaktifan NF-κB, yang berujung pada pengeluaran ekspresi gen yang diatur oleh NF-κB, selain itu faktor prokoagulan, molekul adesi seperti E-Selectin, ICAM-1, VCAM-1 juga dikeluarkan (Basta, 2004).
Pada suatu studi di satu populasi didapatkan selama periode 7 tahun
insiden Infark Miokard pertama atau kematian pada pasien dengan diabetes
sebesar 20% akan tetapi pada pasien non-diabetes hanya sekitar 3.5%. Pasien
yang memiliki riwayat infark miokard meningkatkan rasio infark miokard
8
grup diabetes dan non-diabetes (18,8% pada pasien non-diabetes dan 45%
pada pasien diabetes). Sehingga dapat disimpulkan bahwa pasien dengan
diabetes yang tidak memiliki riwayat infark miokard sebelumnya memiliki
level resiko yang sama untuk kejadian koroner akut selanjutnya dengan
pasien non-diabetik yang memiliki riwayat infark miokard (Beckman, 2005).
Pasien dengan diabetes memiliki resiko 2-4 kali lebih besar untuk
terkena PAD, lebih sering mempunyai femoral bruits dan absent pedal pulses
dan memiliki rasio ankle-brachial yang abnormal dengan indeks berkisar dari
11,9% hingga 16% (Beckman, 2005).
1.1.3.5 Keturunan
Dimana beberapa faktor resiko seperti merokok dan kebiasaan makan
merupakan faktor dari luar, faktor resiko lainnya seperti hipertensi arteri dan
hiperkolesterolemia setidaknya sebagian berada di bawah kontrol faktor
genetik. Selain itu pasien yang memiliki riwayat keluarga dengan infark
miokard atau stroke menambah satu faktor resiko independen, menambah
kerentanan gen untuk aterosklerosis (Moskau, 2005).
1.1.3.6 Hiperhomosisteinemia
Hiperhomosisteinemia telah dianggap sebagai faktor resiko
aterosklerosis dan penyakit vascular yang dapat diubah . Mekanisme
hubungan antara homosistein dalam kerusakan endotelial dan penyakit
vascular masih belum di pahami secara sempurna (Castro, 2006).
Hiper homosistein mengacu pada kondisi peningkatan kadar
Homocysteine(Hcy) dalam sirkulasi darah. Pengukuran total
9
methionine loading test (MLT). Pada keadaan puasa interval yang disarankan
untuk individu sehat adalah 2.5th-97.5th (Castro, 2006).
Didapatkan dari meta-analisis terbaru “Homocystein Studies
Collaboration” dari 5073 pasien dengan penyakit arteri koroner dan 1113
dengan stroke di temukan bahwa pengurangan 3 mmol/L plasma Hcy di sertai
dengan pengurangan resiko penyakit arteri koroner sebesar 11% dan stroke
sebesar 19%. Dan hasil dari meta analisis yang lainnya lebih dari 90 studi
genetik dan prospektif menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi Hcy
sebesar 3 mmol/L dari level sebelumnya (Didapatkan dengan meningkatkan
masukkan asam folat) dapat menurunkan resoko penyakit jantung iskemik
sebesar 16%, deep vein thrombosis sebesar 25% dan stroke sebesar 24%
(Antoniades, 2008).
Disfungsi endotelial merupakan kunci yang mengawali manifestasi
aterosklerosis dan penyakit vaskular. Beberapa penelitian in-vivo dari
berbagai macam spesies, monyet, tikus, mencit dan manusia, telah
mengindikasikan bahwa disfungsi endotelial terjadi pada
hiperhomosisteinemia. Sebagai tambahan, hiperhomosisteinemia
meningkatkan proliferasi sel otot polos, peningkatan agregasi platelet, dan
berperan dalam proses koagulasi dan fibrinolysis, sehingga mengubah
endothelium normal menjadi lebih bersifat protrombotik (Castro, 2006).
Selain itu hasil self-oxidation dari Hcy menjadi Homocystine dan
Hcy-thiolactone menghasilkan Reactive Oxygen Species(ROS) dan berperan
lebih lanjut dalam toksisitas vascular oleh homosisteinemia. Selanjutnya
10
superoxide radikal utama pada homosisteinemia dibawah kondisi khusus
eNOS dapat menjadi sumber superoxide radikal bukan NO. Mekanisme yang
disebutkan diatas meningkatkan produksi radikal superoxide yang bereaksi
dengan NO untuk membentuk peroxynitrite radicals,menyebabkan rendahnya
bioavaibilitas NO dan disfungsi endotelial (Antoniades, 2008).
Keadaan pro-oxidative pada homosisteinemia menyebabkan
pengaktifan beberapa mediator inflamasi, seperti nuclear factorkappa B
(NF-kB), yang bertanggung jawab pada regulasi transkripsional dari banyak gen
proinflamasi. Hal ini kemudian akan menyebabkan aktifasi sel endotelial dan
menginduksi ekspresi faktor vascular cell adhesion molecule-1, monocyte
chemoattractant protein-1, dan faktor lainnya, yang merupakan faktor yang
diketahui memiliki peran dalam aterogenesis. Terlebih lagi pengeluaran
biokimia yang dipicu oleh aktifasi NF-kB membuat peningkatan kadar sitokin
proinflamasi di peredaran yang juga memainkan peran pada aktifasi proses
inflamasi dalam dinding vascular. Peningkatan bukti yang menunjukkan
bahwa Hcy dapat meningkatkan resiko kardiovaskular sebagai hasil dari efek
yang ditimbulkannya pada fungsi endotelial. Walaupun Hcy telah
dihubungkan dengan kegagalan fungsi dilatasi mikrovaskular pembuluh darah
koroner pada individu sehat, homosisteinemia kronis pada manusia disertai
dengan peningkatan kadar endothelin-1 (ET-1), yang merupakan
vasokonstriktor terkuat pada manusia dan molekul kunci yang terlibat pada
11
1.1.3.7 Infeksi
Bukti menunjukkan bahwa terdapat patogen pada lesi aterosklerotik pembuluh darah dan studi seroepidemiological menunjukkan hubungan antara beberapa antibodi spesifik patogen dengan aterosklerosis. Hubungan tersebut ditemukan pada Cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex Virus (HSV) Tipe 1 dan 2, Chlamydia pneumonia (Cpn), Helicobacter Pylori dan virus hepatitis a serta patogen periodontal (Epstein, 2009).
Cytomegalovirus(CMV) anggota dari subfamily keluarga herperviridae. CMV telah di laporkan berulang kali terdeteksi pada arteri yang didapatkan dari pasien aterosklerotik. Bukti juga datang dari penelitian eksperimental. Pada aorta tikus yang terinfeksi CMV terdapat abnormalitas pada struktur permukaan endotilial yang terlihat sangat mirip dengan yang terdapat pada tikus yang diberi pakan lemak. CMV menstimulasi akumulasi lemak dengan meningkatkan ekspresi Reseptor scavenger kelas A (Stessen, 2008).
Studi awal mengindikasikan kemungkinan hubungan antara Cpn dan aterosklerosis datang dari grup Saikku di Helsinki, Finlandia, yang menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit jantung koroner lebih mungkin mempunyai antibodi Cpn (Stessen, 2008).
12
inhibitor aktivator plasminogen dan produksi makrofag akan matrix metalloproteinase (Stessen, 2008).
Terlebih lagi infeksi Cpn juga mungkin memainkan peran dalam pembentukan plak aterosklerosis yang tidak stabil yang menyebabkan kejadian akut kardio dan/atau serebrovaskular (Stessen, 2008).
H. pylori merupakan bakteri gram negative spiral bacillus. Masih
belum ada bukti yang kuat mengenai hubungan antara H. pylori dengan
aterosklerosis seperti yang ditunjukkan oleh Cpn. Tingkat sisioekonomi
diketahui memiliki hubungan dengan infeksi H. pylori (Kaplan, 2004).
Dalam rangka untuk mempertimbangkan penyakit periodontal sebagai
salah satu faktor resiko untuk aterosklerosis. Keberadaan patogen yang
diasosiasikan dengan penyakit periodontal harus ditemukan pada serum atau
plak ateromatous. Sebagai tambahan, patogen-patogen ini harus mengindusi
pelepasan sitokin proinflamatori (chun, 2005).
Diantara patogen-patogen periodontal P. Gingivalis telah di diakui
sebagai patogen utama dan faktor resiko untuk penyakit periodontal. Derajat
patogenositasnya telah dikaitkan dengan berbagai faktor virulensi.
Kemampuan yang paling signifikan adalah kemampuan untuk menyerang sel
epithelial, jaringan ikat, dan sel endotelial. Serangan P. Gingivalis
diperantarai melalui up-regilation dari molekul adesi seperti intercellular
adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1),
P- and E-selectins, hanya jika ada keberadaan fimbriae. Pengkatifan molekul
adesi juga dibutuhkan untuk mengikat leukosit ke endothelium., yang
13
1.1.4 Macam-Macam Lesi Aterosklerosis
Terdapat berbagai macam lesi aterosklerosis yaitu nonatherosclerotic intimal lesion(intimal thickening,intimal xanthoma or fatty streaks) , dan progressive atherosclerotic lesions(pathologic intimal thickening, pathologic
intimal thickening with erosion, fibrous cap atheroma, fibrous cap atheroma
with erosion, TCFA, calcified nodule, fibrocalcific plaque (Insull, 2009).
Nama Lesi Lesi Berdasarkan Histopatologi Thrombosis Lesi Intimal Non Aterosklerotic
1. Penebalan Intima Akumulasi normal sel otot polos pada intima tanpa disertai oleh lipid atau makrofag sel busa
Trombus(-)
2. Intimal Xanthoma atau
Fatty Streaks
Akumulasi subendoteliat dari sel busa di intima tanpa inti nekrosis atau Fibrous Cap
Trombus(-)
Lesi Aterosklerotic Progressif
1a. Penebalan Intima patologis Terdapat sel otot polos dalam matrix kaya akan proteoglikan dengan akumulasi area dari lipid ekstraseluler tanpa nekrosis
Trombus(-)
1b. Penebalan intima patologis dengan erosi
Thrombosis luminal, plak sama dengan diatas
Trombus lebih sering mural
dan jarang oklusif
2a. Fibrous Cap Atheroma Inti nekrosis sudah terbentuk sempurna dengan tudung fibroma yang mendasari
Trombus(-)
2b. Fibrous Cap Atheroma dengan erosi
Thrombosis luminal, plak sama dengan di atas, tidak ada jaringan thrombus dengan inti nekrotik Trombus sering berbentuk Mural dan jarang oklusif 3. TCFA Lapisan tipis tudung fibroma di
infiltrasi oleh makrofag, limfosit dan sel otot galus dan inti nekrosis yang mendasari
Trombus(-), dengan intraplak hemorrhage/fib rin
a. TCFA dengan rupture Fibroateroma dengan gangguan pada tudung, thrombus luminal berhubungan dengan inti nekrotik yang mendasari
Trombus biasanya oklusif
4. Kalsifikasi nodul Kalsifikasi nodular eruptif dengan fibrokalsifik plak yang
[image:31.595.122.505.274.748.2]Thrombus biasanya tidak
14
mendasari oklusif
5. Fibrokalsifik plak Plak kaya kolagen yang biasanya berhubungan signifikan dengan stenosis, terdapat area kalsifikasi yang luas dengan sedikir sel-sel inflamatori, inti nekrotik mungkin ada
Thrombus(-)
1.1.5 Komplikasi
Stenosis yang terjadi akibat lesi aterosklerotik dapat berpotensi mengakibatkan iskemia atau dapat memicu oklusi thrombosis pada arteri utama yang terdapat di jantung, otak, kaki dan organ-organ yang lainnya. Lesi aterosklerosis dimulai dari lapisan dalam arteri (lapisan intima) dan bergerak progresif mempengaruhi seluruh lapisan dinding pembuluh darah, termasuk lapisan media dan adventitia (Insull, 2009).
1.2 Macam-macam diet aterosklerosis Pada Tikus
Tikus telah menjadi salah satu spesies unggul untuk digunakan dalam
eksperimen aterosklerosis. Tikus di lingkungan liar umumnya mengkonsumsi
diet rendah lemak dan hal ini menjadi basis dari pembentukan pakan standar
tikus yang terdiri dari 4%-6% lemak (berat lemak/berat diet) dan kandungan
kolesterol 0.02% (berat lemak/berat diet) (Getz, 2006).
Aterosklerosis tidak berkembang pada tikus laboratorium dalam
kondisi normal. Namun penghapusan dari gen untuk apolipoprotein E
cenderung mengarah pada hiperkolesterolemia berat dan aterosklerosis yang
spontan. Aterosklerosis juga akan berkembang pada tikus yang memliki Low
Density Lipoprotein Receptor (LDLR) yang sedikit, terutama ketika tikus
diberi pakan diet berlemak (Hassonn, 2005).
15
Hampir seluruh manipulasi genetik pada tikus yang digunakan dalam
penelitian aterosklerosis bergantung pada gangguan dari regulasi normal pada
lipoprotein dan metabolism. Tikus umumnya hewan yang memiliki High
Density Lipoprotein (HDL) tinggi, dan memiliki konsentrasi Very Low
Density Lipoprotein (VLDL) dan Low Density Lipoprotein (LDL) yang
rendah dan stabil. Seluruh pakan dan perubahan genetik yang membuat
aterosklerosis melibatkan perubahan keseimbangan dengan membuat
lipoprotein yang mengandung apoprotein B (apoB) lebih dominan (Getz,
2006).
Sebagian besar tikus umumnya resisten dengan pembentukan
aterosklerosis bahkan dengan perubahan pada profil lipoprotein. Dalam strain
tikus, tikus C57BL/6 merupakan strain yang paling sensitif untuk percobaan
aterosklerosis sehingga strain ini paling sering digunakan (Getz,2006).
Percobaan aterogenesis yang pertama pada tikus liar dengan
manipulasi pakan pertama dideskripsikan oleh Robert Wissler dan rekan di
tahun 1950. Grup ini menggunakan asam empedu atau garam empedu sebagai
stimulan untuk menginduksi pembentukan lesi pada tikus. Thomas dan
Hartrof juga menggunakan diet tinggi lemak yang tersusun dari 30% mentega
cokelat, 5% kolesterol dan 2% sodium cholate untuk menginduksi infark
miokard pada tikus (Getz,2006).
Beverly Paigen dan rekan mencampur diet ini dengan pakan
pembiakan yang mengandung sedikitnya 11% lemak dengan rasio 1:3 bagian
untuk menghasilkan yang sekarang dikenal dengan Paigen Diet. Komposisi
16
cholate. Lemak pada diet ini utamanya tersusun dari asam lemak tersaturasi
turunan baik dari mentega cokelat atau lemak mentega. Karena lebih banyak
dalam bentuk tersaturasi, 1% minyak jagung sering di tambahkan untuk
menghindari defisiensi asam lemak polyunsaturated. Penambahan kolat
menonjolkan induksi hiperkolesterolemia oleh kolesterol dan kandungan
tinggi lemak yang terdapat dalam diet dengan memfasilitasi absorpsi lemak
dan kolesterol dan mungkin dengan menginhibisi cholesterol 7_hydroxylase
(Getz, 2006).
Diet Komposisi Model Komentar
Diet Paigen
1.25% kolesterol, 0.5% asam kolat, 15% mentega cokelat, 1%
minyak jagung
C57BL/6 dan C3H
Evaluasi isi lemak, kolestrol dan kolat dalam lemak
dalam plasma dan aterosklerosis
Diet Paigen tanpa kolat 15,8% lemak, 1.25% kolesterol, tanpa kolat
LDLRB-/- dan berbagai macam strain
Mengandung Mentega cokelat atau lemak susu anhidrasi sebagai bahan asam lemak tersaturasi
Diet tinggi lemak semisintetik (AIN-76a)
17,4% mentega cokelat, 2.8% minyak
kedelai, 0-1.25% kolesterol, 0-0.5%
kolat
LDLR -/-
Diet kontras dengan kadar kolesterol rendah/tinggi dengan ada atau tidaknya
kolat
Diet rendah lemak semisintetik
1.9% mentega cokelat, 2.4% minyak kedelai, 0%-0.5% kolesterol
LDLR-/-
Kontras tikus LDLR -/- dengan 2 latar belakang genetij yang berbeda untuk
respon pada pakan kolesterol
Diet tipe western
21% lemak susu, 0.2% kolesterol (0.15% ditambahkan, 0.05%
dari lemak susu)
LDLR -/- dan apoE -/- (juga model yang
lain)
Diet yang paling sering digunakan. Komersial diet
berbeda dalam asal karbohidrat dan keberadaan
1% minyak jagung
Modifikasi diet tipe western
18% lemak susu, 2.5%
kolesterol LDLR -/-
Dibandingkan tipe western dan modifikasi diet tipe
western
Modifikasi diet western tanpa kolesterol
16% lemak susu, 5% lemak babi, 0% tambahan kolesterol
LDLR -/-
Peningkatan resistensi insulin dan aterosklerosis dibandingkan dengan diet
fruktosa/lemak babi
Semisintetik diet dengan lemak alternatif
18.5% lemak dari berbagai macam sumber tanaman, 0.2%
kolesterol
LDLR -/-
Aterosklerosis pada tikus LDLR -/- tapi tidak pada tikus apoE -/- dipengaruhi
oleh tipe diet ini Semisintetik diet
dengan rendah lemak/kolesterol dan
4% lemak dari berbagai macam sumber, 0.005%
LDLR -/-, apoB100 tg
Kontras cis/trans asam lemak monosaturasi dengan
asm lemak polisaturasi
17
lemak alternatif kolesterol
Semisintetik diet dengan sumber protein
alternatif
10% minyak zaitun, 0%-1% kolesterol,
20% kasein atau protein kedelai,
0%-0.25% kolat
apoE -/- dan LDLR-/-
Dibandingkan efek sumber protein dan isoflavon pada
protein kedelai dalam aterosklerosis
Diet palm oil 10% palm oil, 0.1% kolesterol
LDLR -/-, apoA-I -/-
Jumlah yang sama dari asam lemak tersaturasi dan
monosaturasi