SKRIPSI
NURJIANTI IPAENIM
PREPARASI SENYAWA
4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI
AKTIVITASNYASEBAGAI ANALGESIK PADA
MENCIT (Mus musculus)
PROGAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
ii
Lembar Pengesahan
PREPARASI SENYAWA
4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI
AKTIVITASNYASEBAGAI ANALGESIK PADA
MENCIT
(Mus musculus)
SKRIPSI
Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2013
Oleh:
NURJIANTI IPAENIM 09040079
Disetujui Oleh:
Pembimbing I Pembimbing II
iii
Lembar Pengujian
PREPARASI SENYAWA
4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA
SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT
(Mus musculus)
SKRIPSI
Telah diuji dan dipertahankan di depan tim penguji Pada tanggal 17 Juli 2013
Oleh:
NURJIANTI IPAENIM 09040079
Tim Penguji :
Penguji I Penguji II
Drs. H. Achmad Inoni, Apt. Dra.Uswatun Chasanah M.Kes., Apt.
Disetujui Oleh:
Pembimbing I Pembimbing II
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis haturkan yang utama kepada Allah SWT, yang tidak
henti-hentinya memberikan rahmat dan nikmat kepada penulis, salah satunya nikmat
untuk menyelesaikan skripsi dengan judul Preparasi Senyawa Asetamidofenil
4-Nitrobnzoat dan “Uji Aktivitasnya sebagai Analgesik Pada Mencit (Mus
musculus)” guna memenuhi syarat untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi pada
Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
Penulis menyadari sungguh bahwasanya terselelsaikan skripsi ini adalah
berkat orang-orang yang begitu dekat dengan penulis, yang membantu baik secara
moril maupun materil. Maka dari itu penulis apresiasikan skripsi ini bersamaan
dengan ucapan terima kasih kepada :
1. Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Terima
kasih atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menamatkan
program pendidikan sarjana.
2. Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan
kesempatan bagi penulis untuk melakukan penelitian dan pencarian data
guna terselesaikannya penelitian ini.
3. Ibu Dra.Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt., selaku ketua Program Studi
Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang sekaligus sebagai Penguji II.
Terima kasih karena selalu bersabar menaggapi penulis.
4. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS., selaku Pembimbing I, sosok
yang bukan hanya sebagai dosen dan sekedar pembimbing bagi penulis,
sosok ayah yang didamba. Terima kasih atas setiap peluh yang
dipersembahkan kepada penulis.
5. Ibu Enggrid Juni Astuti selaku dosen pembimbing II. Terima kasih karena
masih memberikan waktu bagi penulis untuk selalu berbagi cerita.
6. Bapak Drs. H. Achmad, Apt., selaku Dosen Penguji I yang masih selalu
tersenyum ketika penulis melakukan kesalahan, selalu tertawa renyah
disaat penulis mengeluh dan penuh sorotan kebanggan ketika penulis
v
7.
Bapak dan Ibu staf pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang8. Bapak dan ibu staf pengajar Universitas Airlangga, terima kasih atas
segala ilmu pengetahuan dan pengalaman.
9.
Para laboran; Mbak Susi, Mas Ferdi, Mas bowo yang telah banyak memberikan bantuan untuk penyelesaian skripsi ini.10.Ayahanda M.Husni Thamrin Ipaenim (Alm) yang begitu dirindu penulis
karena Allah, terima kasih karena tanpa basa-basi telah mengajarkan kata
mandiri dalam hidup saya.
11.Ibunda, Emi Safar yang sangat penulis cintai karena Allah. Bahkan dirimu
terlalu sulit untuk penulis ekpresikan. Terima kasih atas setiap senyuman
yang engkau haturkan pada penulis dan spirit untuk menyelesaikan
penelitian ini sampai akhir.
12.Mereka yang begitu penulis sayangi karena Allah: k’Nofi, k’Esti, k’Imam.
Terima kasih telah mendoakan dan memanjakan penulis tanpa banyak
berkata-kata serta Gadri Ramadhan Attamimi, terima kasih untuk rasa
yang semestinya.
13.Teman-teman tim skripsi Kimia Medisinal : Firdha, Athi, Eka, Gaya, Desi,
Tika, Rere,Rizal, Tabah, Rezki, Khaer, Mirza. Terima kasih karena telah
berjuang bersama menyelesaikan skripsi yang luar biasa ini.
14.Sahabat-sahabat FELOGA AR- kita akan selalu jadi keluarga.
15.Teman-teman liqo: Teh Yoan, Puput, Ayu, Devi, terima kasih untuk setiap
semangat dan pengalaman yang kalian bagikan.
16.Teman-teman angkatan 2009, akan selalu ada cerita dalam imaji tentang
kita.
17.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu.
Penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih banyak
kekurangan. Untuk itu penulis mengharapkan masukan baik kritik maupun saran
dari semua pihak. Semoga Skripsi ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan
khususnya danlam bidang kefarmasian.
Malang, 17 Juli 2013
vi
RINGKASAN
PREPARASI SENYAWA 4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA
SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT
(Mus musculus)
Nurjianti Ipaenim
Sintesis senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dilakukan dengan mereaksikan parasetamol dengan 4-Nitrobenzoil klorida. Pergantian atom H gugus OH fenolat parasetamol dengan nitrobenzoil bertujuan untuk meningkatkan sifat lipofiliknya, sehingga diharapkan akan semakin banyak konsentrasi obat yang menembus membran biologis sehingga dapat meningkatkan aktivitas analgesiknya.
Metode sintesis pada penelitian ini menggunakan metode Schotten-Baumann dengan pelarut aseton. Hasil sintesis dianalisis dengan uji titik lebur, KLT, spektrofotometri UV-Vis, FTIR dan 1H-NMR. Uji aktivitas analgesik dilakukan dengan metode hambatan nyeri (writhing test). Uji aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dilakukan untuk mengetahui aktivitas analgesik berdasarkan persentase hambatan nyeri sehubungan dengan sifat lipofiliknya. Senyawa uji dengan dosis 25mg/Kg BB, 50mg/Kg BB dan 100 mg/Kg BB diberikan 20 menit sebelum induksi nyeri oleh asam asetat. Respon nyeri konstriksi abdominal diamati setelah pemberian induksi nyeri selama 30 menit. Aktivitas analgesik dihitung dari frekuensi geliat berdasarkan persentasi hambatan nyeri.
Hasil penelitian menunjukan bahwa senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai persentase hambatan nyeri dosis 25 mg/kg BB sebesar 29,69 %, pada dosis 50 mg/kg BB sebesar 61,18 % dan dosis 100mg/kg BB sebesar 82,99 %. Sedangkan pada senyawa parasetamol dosis 25 mg/kg BB mempunyai persentase hambatan nyeri sebesar 19,05 %, Pada dosis 50 mg/kg BB sebesar 31,55 % dan dosis 100 mg/kg BB sebesar 65,33 %.
Hasil analisis dengan menggunakan one way ANOVA menunjukan bahwa
aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat yang
vii
ABSTRACT
THE SYNTHESIS AND THE ANALGESIC ACTIVITY TEST OF 4-ACETAMIDOPHENYL-4-NITRO-BENZOIC ACID IN MICE
(Mus musculus)
This research purposed is to synthesis 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic acid and to determine it’s analgesic activity in mice. The synthesis of
4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid was carried out by reacting
acetaminophen with 4-Nitrobenzoyl-chloride. According to the UV,IR and 1 H-NMR spectrometric analysis, it was concluded that the synthetic compound was 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid. The analgesic activity was tested using writhing test in mice The pain-inhibition percentage of 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid in the dose 25 mg/kg body-weight was 29,69 %, dose 50 mg/kg body-weight was 61,18% and dose 100 mg/kg body-weight was 82,99 %. it concluded that the 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid had analgesic activity and greater than acetaminophen.
viii
ABSTRAK
PREPARASI SENYAWA 4-ASETAMIDOFENIL 4-NITROBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA
SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT
(Mus musculus)
Pada Penelitian ini dilakukan sintesis senyawa
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dan kemudian dilakukan pengujian aktivitas analgesik pada mencit (Mus musculus). Sintesis 4-Asetamidofenil-4-Nitrosambenzoat dilakukan dengan mereaksikan parasetamol dengan 4-Nitrobenzoil-klorida. Menurut identifikasi struktur spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR dan analisis spektrometri 1H-NMR, dapat disimpulkan bahwa senyawa sintesis adalah
4-Asetamidofenil-4Nitroasambezoat. Dilakukan uji aktivitas analgesik
menggunakan metode writhing test dengan melihat geliat pada mencit dan dilakukan perhitungan persentase hambatan nyeri. Persentase hambatan nyeri 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dalam dosis 25 mg/Kg BB adalah 29,69%, dosis 50 mg/Kg BB adalah 61,18% dan dosis 100 mg/Kg BB adalah 82,99%. Disimpulkan bahwa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar apabila dibandingkan dengan senyawa parasetamol.
ix
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL... i
LEMBAR PENGESAHAN... ii
LEMBAR PENGUJIAN... iii
KATA PENGANTAR... iv
RINGKASAN... vi
ABTSTAK... vii
ABSTRACT... viii
DAFTAR ISI... ix
DAFTAR GAMBAR... xiii
DAFTAR TABEL... xiv
DAFTAR LAMPIRAN... xv
BAB I PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang Masalah... 1
1.2 Rumusan Masalah... 5
1.3 Tujuan Penelitian... 5
1.4 Hipotesis... 5
1.5 Manfaat Penelitian... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 6
2.1Tinjaun Tentang Nyeri... 6
2.1.1 Defenisi Nyeri... 6
2.1.2 Klasifikasi Nyeri... 6
2.1.3 Reseptor dan Jenis Rangsang Nyeri... 7
2.1.4 Mediator Nyeri... 7
2.1.5 Mekanisme Nyeri... 8
2.1.6 Penanganan Nyeri... 9
2.2Tinjaun Tentang Analgesik... 9
x
2.2.2 Anelgetika Non Narkotik... 10
2.3Tinjauan Tentang Paracetamol... 10
2.4Tinjauan Tentang 4-Nitro Benzoilklorida... 12
2.5Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi... 12
2.6Tinjauan Tentang Preparasi Senyawa Turunan Paracetamol... 13
2.7Tinjauan Tentang Kemurnian Senyawa Hasil Preparasi... 13
2.7.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur... 13
2.7.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis... 14
2.8Tinjauan Tentang Karakterisasi Struktur... 15
2.8.1 Tinjauan Tentang Spektrofotometer UV-Vis... 15
2.8.2 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah... 16
2.8.3 Tinjauan Tentang Spektrometer 1H-NMR... 16
2.9 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgesik... 17
2.10.1 Metode Stimulasi Panas... 17
2.10.2 Metode Stimulasi Listrik... 17
2.10.3 Metode Stimulasi Tekanan... 18
2.10.4 Metode Stimulasi Kimiawi... 18
2.11 Tinjauan Tentang Penentuan ED50... 19
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL... 20
BAB IV METODE PENELITIAN... 22
4.1 Bahan Penelitian... 22
4.1.1 Bahan untuk Preparasi dan Analisis... 22
4.1.2 Bahan Untuk Uji Aktivitas... 22
4.1.3 Hewan Coba…... 22
4.2 Alat Penelitian... 23
4.2.1 Alat-alat untuk Preparasi dan Analisis... 23
4.2.2 Alat-alat untuk Uji Aktivitas... 23
4.3 Tempat Penelitian...23
4.4 Waktu Penelitian...24
xi
4.5.1 Cara Kerja... 24
4.5.2 Preparasi Senyawa 4-Asetamidofenil4- Nitroasambenzoat... 25
4.5.3 Analisis Senyawa 4-Asetamidofenil-4- Nitroasambenzoat... 25
4.5.4 Analisis Kualitatif Spektrofotometri UV-VIS... 26
4.5.5 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Preparasi Dengan Spektrofotometer Inframerah (IR)... 26
4.5.6 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Preparasi Dengan Spektrometer 1H-NMR... .26
4.5.7 Uji Aktivitas Analgesik... .27
4.6 Analisis Data... 30
4.6.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri... 30
4.6.2 Penentuan % Hambatan Nyeri... 30
4.6.3 Penentuan ED50... 31
BAB V HASIL PENELITIAN...33
5.1.Senyawa Hasil Sintesis...33
5.2.Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis...33
5.2.1. Pemeriksaan Organoleptis...33
5.2.2. Pemeriksaan Jarak Lebur...33
5.2.3. Pemeriksaan Dengan Kromatografi Lapis Tipis...34
5.3.Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Analisis...35
5.3.1. Identifikasi Dengan Spektrofotometer UV-VIS...35
5.3.2. Identifikasi Dengan Spektrofotometer Inframerah...36
5.3.3. Identifikasi Dengan Spektrometer 1H-NMR...37
5.4.Hasil Uji Aktivitas Analgesik...40
5.4.1. Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Persentasi Hambatan Nyeri... 40
5.4.2. Analisis Data... 42
xii
BAB VI PEMBAHASAN...45
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN... .51
7.1 Kesimpulan...51
7.2 Saran...51
DAFTAR PUSTAKA...52
xiii
[image:13.595.113.489.129.640.2]DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Struktur Kimia Paracetamol 11
2.2 Struktur Kimia 4-Nitro benzoil klorida 12
2.3 Mekanisme Reaksi Asilasi 13
2.4 Mekanisme Reaksi Pembentukan Senyawa Hasil Sintesis 14
3.1 Skema Kerangka Konseptual 21
4.1 Kerangka Operasional Penelitian 24
4.2 Bagan Uji Aktivitas Analgesik 32
5.1 Spektrum Ultraviolet Senyawa Parasetamol Dalam Etanol 35
5.2 Spektrum Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis Dalam Etanol 35
5.3 Spektra Inframerah Parasetamol Dam Pellet Kbr 36
5.4 Spektrum Inframerah Senyawa Hasil Sintesis 37
5.5 Spektrum 1H-NMR Senyawa Parasetamol 38
5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis 39
5.7 Perbandingan aktivitas analgesik parasetamol dan senyawa hasil
Sintesis 42
5.8 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan
Nyeri Senyawa Parasetamol 43
5.9 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan %
Hambatan Nteri Senyawa Hasil Sintesis 43
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis 33
V.2 Hasil pengamatan jarak lebur senyawa hasil sintesis 33
V.3 Nilai Rf senyawa hasil dan senyawa parasetamol 34
V.4 Karakteristik spektrum inframerah senyawa hasil sintesis 37
V.5 Karakteristik spektra 1H-NMR parasetamol 38
V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis 39
V.7 Frekuensi geliat dosis 25 mg/Kg BB 40
V.8 Frekuensi geliat dosis 50 mg/Kg BB 41
V.9 Frekuensi geliat dosis 100 mg/Kg BB 41
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1 Daftar Riwayat Hidup 54
2 Surat Pernyataan 55
3 Perhitungan Persentase Hasil Sintesis Senyawa
4-Asetamidofenil4-Nitroasambenzoat 56
4 Perhitungan Dosis 57
5 Perhitungan % Hambatan Nyeri 59
6 Data Statistik Hasil Perhitungan ANOVA 62
7 Tabel Nilai r 64
8 Tabel f 65
9 Hasil Perhitungan ED50 66
10 Skema Sintesis Senyawa 67
11 Gambar Hasil Preparasi dan Uji Aktivitas 69
12 Penyuntikan Mencit Secara Intraperitoneal 70
xvi
DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 1995. Farmakope Indonesia Edisi 4. Jakarta: Depkes RI. Anonim, 2012. www. Sigmaaldrich.com
Baumann, T.J.,2002. Pain Management. In : Dipiro, J.T., Talbert, R. L., Yee,
G.C., Matzke, G.R., Wells B.G., Posey, L.M., Pharmacotherapy A Pathophysiology Approach. 5th Edition. Book 2. Newm York : McGraw Hill Companies, Inc. p. 1103
Domer, F.R., 1971. Animal experiment in Pharmacological Analysis, Florida: Charles Thomas Publisher.
Durst, H.T., Gokel, G.W., 1987. Experimental Organic Chemistry. 2nd Edition. New York: McGraw Hill Book Company.
Dyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil) Salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit, Laporan Penelitian Lembaga Penelitian Universitas Airlangga, Surabaya.
Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh A.H. Pudjaatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta.
Field dan Martin., 1999. Harrison Prinsip-prinsip Ilmu Penyait Dalam. Edisi 13. Volume 1. Indonesia: ECG
Ghosh, M.N., 1971. Fundamental of Experimental Pharmacology. Calcutta: Scientifik Book Agency.
Gunawan, M.A., 2009, Farmakologi dan Terapi, Edisi ke 5 Jakarta : Bagian Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 230-246.
Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11.
Jakarta: EGC.
Indra R., 1999. Penelitian Eksperimental dalam buku Ajar Metode Penelitian
Seri I. FKUB; Malang
Katzung, BG., Parmley, W.W., 2004.Non Steroid Antiinflamatory Drugs, In: Katzung, BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ed.8th, Boston:
McGraw-Hill
xvii
Mc Murry, J. M., 1984, Organic Chemistry, Monterey, California : Broke/Coole
Publishing Company
Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Buku Ajar Farmakologi dan Toksikolofi, Terj. Mathilda B dkk, Edisi ke-5, penerbit ITB, Bandung.
Pavia D.L, Lampman G.M, Kriz G.S.Ir., 1996. Introduction to Specroscopy : A
Guide for Students of Organik Chemistry, 2nd ed. Washington
Departement of Chemistry, Harcourt Brace Collage Publisher, p. 28-29
Silverstein, R.M., Kiemle, D.J. and Webster, F.X., 2005. Spectrometric Identification of Organik Compound.7 Edth., New York: John Wiley and sons.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal 1, Surabaya : Airlangga University Press,
Siswandono dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal 2, Surabaya : Airlangga University Press, Hal. 283-307
Soebito, 1994., Analisis Farmasi, Jogjakarta : Gajah Mada Universiy Press, hal. 419- 423
Susilowati, SS., Pudjono., Rehana., 2011., Pemodelan Senyawa Tuunan p-Aminofenol Sebagai Analgetik Anti-inflamasi Berdasarkan Hubungan Struktur dan Aktivitas Biologisnya. Laporan Penelitian. Yogyakarta : Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada Yogyakarta
Sweetman, SC. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Thirty-sixth
Edition. London: Pharmaceutical Press, Electronic version
Tjay T.H., Raharja K., 2002. Obat-obat Penting, Edisi ke-4, Jakarta: PT Elex Media Komputindo
Turner, R.A.,1965.Screening Method in Pharmacology. Vol I. Academic Press,
New York.
Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.
1
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Seiring berkembangnya kemajuan di Indonesia saat ini, menyebabkan
berbagai macam dampak yang mempengaruhi kehidupan dan tingkah laku yang
kemudian akan mengarah pada perubahan-perubahan yang terjadi dalam
kehidupan sosial di masyarakat. Setiap orang harus selalu melakukan penyesuaian
terhadap perubahan-perubahan tersebut. Sebagian dapat melakukannya dengan
baik, sebagian lagi tidak. Bagi mereka yang tidak mampu untuk menyesuaikan
diri inilah yang kemudian menjadi permasalahan bagi mereka sendiri terutama
masalah psikis dan fisik. Keadaan yang menyebabkan masalah psikis dan fisik
tersebut dapat menyebabkan gangguan-gangguan salah satunya adalah nyeri.
Pengaruh nyeri dalam kehidupan sosial dan keluhannya tetap menjadi alasan
utama bagi mereka yang mengalaminya dan mencari medical advice sehingga
pasien selalu ingin mengetahui dan mencoba untuk mengurangi nyeri (Baumann,
2002).
Pada umumnya masalah yang berhubungan dengan nyeri dapat diobati
dengan penggunaan obat analgesik. Nyeri merupakan pengalaman sensoris dan
emosional yang tidak menyenangkan akibat dari kerusakan jaringan. Kerusakan
jaringan memicu keluarnya mediator nyeri. Mediator nyeri terdiri dari histamin,
serotonin, bradikinin, lukotrien dan prostaglandin (Tjay dan Raharja, 2002).
Penelitian membuktikan bahwa prostaglandin dapat menyebabkan sensitisasi
reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimiawi sehingga prostaglandin
menimbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian mediator kimiawi serta bradikinin
dan histamin merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata (Gunawan,
2009).
Analgesik merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif. Analgesik digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa
mempengaruhi kesadaran. Analgesik bekerja dengan meningkatkan nilai ambang
2
Berdasarkan mekanisme kerjanya pada tingkat molekul, analgesik dibagi
menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik.
Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai
berat dan analgesik non narkotik digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri yang
ringan sampai sedang. Analgesik non narkotik bekerja sebagai obat analgesik dan
obat antiinflamasi non steroid (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Obat analgesik dan obat antiinflamasi non steroid (AINS) merupakan salah
satu kelompok obat yang diresepkan dan juga digunakan tanpa resep dari dokter.
Obat-obat ini secara ilmiah merupakan kelompok obat yang heterogen, walaupun
demikian obat-obat ini ternyata memiliki persamaan dalam efek terapi maupun
efek samping (Gunawan, 2009).
Berdasarkan struktur kimianya, analgetika non narkotik dibagi menjadi dua
kelompok yaitu analgetika–antipiretik dan obat antiradang bukan steroid
(NSAID). Untuk obat Analgetika–antipiretik digunakan untuk pengobatan
simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau
menghilangkan penyebab penyakit.
Obat analgetika–antipiretik dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan
sruktur kimianya yaitu anilin dan para-aminofenol, serta turunan 5-pirazolon.
Turunan anilin dan p-aminofenol mempunyai aktivitas analgesik – antipiretik
yang sebanding dengan aspirin, tetapi tidak memiliki efek antiradang dan
antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala, nyeri
pada otot/sendi dan sebagai obat penurun panas yang cukup baik. Akan tetapi efek
samping yakni methemoglobin dan hepatotoksik dapat timbul (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
Salah satu obat yang merupakan golongan analgesik non narkotik adalah
paracetamol. bekerja dengan menghambat prostaglandin yang lemah dalam
jaringan perifer. Hingga saat ini dianggap sebagai analgesik yang paling aman,
juga untuk swamedikasi. Paracetamol sering digunakan sebagai terapi tunggal
atau kombinasi. Di Indonesia parasetamol digunakan sebagai analgesik dan
antipiretik yang telah menggatikan penggunaan salisilat. Menurut data dari Dinas
Kesehatan Propinsi Jawa Timur tahun 2010 paracetamol merupakan obat dengan
3
membutuhkan tablet asetaminofen 500 mg sebanyak 66.520.005 butir tablet. Dari
data tersebut dapat dikatakan bahwa paracetamol adalah obat yang paling sering
digunakan oleh masyarakat untuk mengatasi nyeri.Parasetamol memiliki efek
samping alergi terhadap derivat para-amifenol. Penggunaan semua jenis analgesik
dosis besar secara menahun akan menyebabkan nefropati analgesik. Akibat toksik
yang paling serius adalah nekrosis hati. Nekrosis hati dapat terjadi pada
penggunaan parasetamol dengan dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB)
(Gunawan, 2007).
Suatu Parameter dalam menilai kualitas suatu obat adalah dapat dilihat dari
keamanan, efektivitas dan stabilitas obat. Upaya untuk meningkatkan hal tersebut
dalam kaitannya mendapatkan senyawa bioaktif dengan aktivitas yang optimal
adalah dengan dilakukannya modifikasi struktur utama obat. Modifikasi tersebut
dilakukan dengan cara memasukan gugus-gugus tertentu yang dapat merubah sifat
fisika kimia sehingga akan berpengaruh pada aktivitas obat (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
Pada umumnya, aktifitas biologis dari suatu senyawa dapat dipengaruhi oleh
sifat-sifat fisika kimia. Sifat-sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam serta
susunan atom molekul obat. Sifat-sifat fisika kimia dapat dikelompokkan menjadi
tiga yaitu lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat utama lipofilik adalah
mempengaruhi kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat
elektronik dapat mempengaruhi penembusan membran biologis dan ikatan obat
reseptor. Sedangkan pada sifat sterik terutama adalah menentukan keserasian
interaksi antara molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Siswandono dan
Soekardjo, 1995). Perubahan sifat fisika yang terjadi terhadap suatu senyawa
merupakan akibat perubahan struktur senyawa yang ditujukan untuk mengatur
ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif, mengatur hubungan antara
dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi
obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Untuk mendapatkan paracetamol dengan aktifitas analgesik yang tinggi
maka dilakukan modifikasi struktur paracetamol dengan 4-Nitro benzoilklorida.
4
dengan nitro benzoilklorida, yang akan menghasilkan senyawa
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat.
Peningkatan sifat lipofilik dapat dilakukan dengan memasukkan gugus
nonpolar seperti benzoil sedangkan peningkatan reaktivitas senyawa dilakukan
dengan memasukkan substituen yang bersifat elektronegatif sperti halogen ke
cincin aromatik (Siswandono, 1995).
Nilai Log P merupakan parameter yang penting dalam melakukan
perancangan senyawa obat baru. Semakin besar nilai Log P, maka kelarutan
senyawa tersebut di dalam darah manusia semakin baik (Susilowati et al, 2011).
Pada perhitungan sifat kimia fisika menggunakan ChemOffice, parasetamol
memiliki log P = 0,28 dan berat molekul = 151,56 sedangkan
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat memiliki nilai log P = 2,27 dan berat molekul = 300,27
Berdasarkan data diatas, lipofilitas 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat
lebih besar dibanding dengan parasetamol. Peningkatan lipofilitas akan
meningkatan jumlah absorbsi obat, sehingga jumlah senyawa yang berinteraksi
dengan reseptor akan dapat meningkat sehingga aktivitas biologis akan meningkat
pula. Peningkatan sifat elektronik juga akan memudahkan dalam absorbsi obat
dan meningkatkan keserasian obat dan reseptor.
Metode yang digunakan untuk uji aktivitas analgesik senyawa
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat adalah dengan metode writhing test. Metode
ini dapat digunakan untuk menguji aktivitas analgesik senyawa AINS karena
nyeri ditimbulkan oleh senyawa kimia. Senyawa kimia digunakan sebagai
penginduksi nyeri adalah asam asetat melalui rute intraperitoneal pada hewan
mencit (Mus muculus) yang memberikan respon nyeri berupa gerakan menggeliat
(Domer, 1971).
Uji aktivitas analgesik ini sangat bermanfaat untuk menilai secara cepat
potensi sekelompok senyawa yang aktivitas senyawa induknya telah diketahui.
Selain itu, metode dapat memberikan hubungan bertingkat antara intensitas
rangsangan dan dosis analgesik yang dibutuhkan untuk menahan rangsangan nyeri
sehingga dapat diperkirakan kuantitas aktivitas analgesik (Turner, 1965). Sebagai
pembanding digunakan paracetamol yang merupakan senyawa induk. Aktivitas
5
1.2. Rumusan Masalah
Permasalahan yang timbul dari penelitian ini adalah :
a) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat
dipreparasi melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro
benzoilklorida?
b) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai
aktivitas analgesik yang lebih tinggi dibandingkan paracetamol pada
mencit (Mus musculus)?
1.3. Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian adalah :
a) Mendapatkan senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dari
reaksi antara paracetamol dengan 4-nitrobenzoil klorida
b) Mengetahui aktifitas analgesik dari senyawa
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dan membandingkan aktivitasnya dengan
paracetamol pada mencit (Mus musculus)
1.4. Hipotesis
a) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat dihasilkan
melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro benzoilklorida.
b) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas
analgesik pada mencit (Mus musculus) yang lebih tinggi daripada
paracetamol.
1.5. Manfaat Penelitian
Dari hasil penelitian ini diharapkan senyawa hasil preparasi
4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas analgesik lebih
tinggi daripada paracetamol sehingga dapat digunakan sebagai alternatif
calon obat analgesik setelah uji lebih lanjut preklinis dan klinis.
Dalam bidang farmasi, pengembangan struktur obat akan memacu
meningkatkan usaha dalam mendapatkan obat baru dengan aktivitas
