i
SKRIPSI
DELLA FIBRILIA
SINTESIS SENYAWA
N
-(4-HIDROKSIFENIL)-4-METILPENTANAMIDA DAN UJI AKTIVITAS
ANALGESIK PADA MENCIT (
Mus musculus
)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2016
v
vi
vi
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahim,
Puji sykur kehadirat Allah SWT yang tiada hentinya memberikan nikmat,
karunia, hidayah kepada penulis, salah satu nya nikmat yang telah tercurahkan sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “ Sintesis Senyawa
N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida Dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit (Mus musculus)” guna untuk memenuhi syarat untuk mencapai gelar Sarjana
Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Shalawat
serta salam tetap terlimpahkan kepada Nabi Muhammad SAW.
Ucapan terima kasih yang tulus penulis haturkan kepada :
1. Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan hidayah-Nya sehingga
penulis dapat menyelesaikan skripsi ini.
2. Kedua orang tua penulis, ayahanda Drs. Muhariyanto dan ibunda Lucia
Antini yang penulis cintai yang telah memberikan dukungan secara moral, spiritual, materi, do’a yang senantiasa mengalir dan kasih sayang yang tidak pernah putus dalam menyusun skripisi ini.
3. Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Atas
kesempatan mengikuti pendidikan di Program Studi Farmasi kepada penulis
untuk menamatkan program pendidikan sarjana.
4. Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan kesempatan
kepada penulis untuk melakukan penelitian dan pengamatan data guna
terselesaikannya penelitian ini.
5. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS. selaku pembimbing I yang
senantiasa memberikan semangat, nasihat dan bukan hanya sekedar menjadi
dosen bagi penulis tetapi menjadi ayah kedua bagi penulis karena telah
membagikan banyak waktu, ilmu dan pengalaman.
6. Ibu Sovia Aprina Basuki, S.Farm., M.Si., Apt. Selaku pembimbing II.
Terimakasih atas bimbinganya dan memberikan pengalaman yang luar biasa
kepada penulis agar tidak mudah menyesrah dan selalu berusaha.
vii
vii
7. Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt. Selaku dosen penguji I dan Dra. Uswatun
Chasanah M.Kes., Apt. Selaku dosen penguji II yang selalu memberikan
dukungan untuk menyelesaikan skripsi penulis dengan sebai-baiknya.
8. Ibu Arina Swastika selaku dosen wali yang telah memberikan arahan,
pandangan dan semangat yang tidak pernah henti kepada penulis.
9. Bapak dan Ibu dosen dan seluruh staf pengajar Program Studi Farmasi atas
wawasan keilmuan selama mengikuti pendidikan di Fakultas Ilmu Kesehatan
Universtas Muhammadiyah Malang.
10. Adik penulis Yoga Afri Ananta serta keluarga besar Soemohardjo yang tiada
henti memanjatkan doa dan dukungan moral kepada penulis.
11. Umi Ratih Widyawati yang tidak pernah berhenti memberikan semangat,
menemani saat berjuang skripsi, mendengarkan keluh kesah dan senantiasa
memberikan dorongan doa, motivasi dan bimbingan spiritual kepada penulis.
12. Sahabat skripsi kimia medisinal yang penulis cintai : Fitriasnyah Bachruddin,
Gitta Asrina yang telah memberikan semangat serta setia kepada penulis
selama menempuh pendidikan sarjana di Program Studi Farmasi Universitas
Muhammadiyah Malang. Terima kasih telah berjuang bersama untuk
menyelesaikan skripsi ini.
13. Teman penelitian skripsi kimia medisinal Anita Racmawati dan Fathimatus K
yang telah berjuang bersama menyelesaikan penelitian skripsi.
14. Sahabat yang senantiasa bersama dari semester awal kuliah hingga akhir
kuliah yang selalu berjuang bersam Vivi Aviatus S, Luluk Agustin, Wenny
Meiriani.
15. Teman-teman KKN 47 Desa Pulungdowo Tumpang 2015 dan teman-teman
Farmasi UMM 2012 yang penulis cintai.
16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu.
Penulis menyadari bahwa dalam tulisan ini masih banyak kekurangan.
Oleh karena itu, penulis sangat mengharapkan kritis dan saran yang
membangun untuk dijadikan koreksi demi memperbaiki penulisan skripsi ini.
Malang, 2016
Penulis
viii
viii
DAFTAR ISI
JUDUL ………..…………... i
LEMBAR PENGESAHAN ………...………... ii
KATA PENGANTAR ………...………... iv
RINGKASAN...………...………... vi
ABSTRAK………...………... vii
ABSTRACT ………...………... viii
DAFTAR ISI ………...………... ix
DAFTAR TABEL ………...………... xiii
DAFTAR GAMBAR ………...………... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ………...………... xv
BAB I PENDAHULUAN ………...………... 1.1 Latar Belakang ………...………... 1.2 Rumusan masalah...………...……….... 1.3 Tujuan Penelitian ………...………... 1.4 Hipotesis ………...………... 1.5 Manfaat Peneletian………...………... 1 1 7 7 7 7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ………...……... 8
2.1 Tinjauan Tentang Nyeri ………...………….…... 8
2.1.1 Definisi Nyeri ………...……….……... 8
2.1.2 Klasifikasi Nyeri ……….………... 8
2.1.3 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Nyeri …….…... 9
2.1.4 Fisiologi Nyeri ….………...………... 9
2.1.5 Mekanisme Nyeri ………... 10
2.2 Tinjauan Tentang Analgetika ….………... 12
2.3 Pembagian Analgetika …….………...…... 12
2.3.1 Analgetika Narkotik ……….…...………... 12
2.3.2 Analgetika Non Narkotik……….……...………... 12
2.4 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis ……….…………... 12
2.4.1 p-aminofenol …... 15
2.4.2 Isovaleril Klorida…... 15 Halaman
ix
ix
2.5 Tinjauan Reaksi Asilasi ………...………... 2.6 Tinjauan Tentang Kemurnian dan Identifikasi Senyawa...
2.6.1 Tinjauan Tentang Titik Lebur………... 2.6.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis………... 2.6.3 Tinjauan Tentang Identifikasi Senyawa dengan
Spektrofotometer Uv-vis...
2.6.4 Tinjauan entang Identifiksai Senyawa dengan
Spektrofotometer Inframerah...
2.6.5 Tinjauan tentang Spektrometri Resonansi Magnet Inti (1H-NMR)………... 2.7 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgesik...
2.7.1 Metode Stimulasi Panas.... 2.7.2 Metode Stimulasi Listrik.... 2.7.3 Metode Geliat.... 2.7.4 Metode Mekanik....
2.8 Tinjauan Tentang Penentuan ED50 ………...
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL...
3.1 Kerangka Konseptual Penelitian...
3.2 Skema Kerangka Konseptual...
BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN...
4.1 Bahan Penelitian...
4.1.1 Bahan Kimia...
4.1.2 Kriteria Hewan Coba yang digunakan...
4.2 Alat Penelitian...
4.3 Tempat Penelitian...
4.4 Metode Penelitian...
4.4.1 Prosedur Sintesis Senyawa N-
(4-Hidroksifenil)-4-metilpentanamida...
4.5 Analisis Senyawa Hasil Sintesis...
4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis...
4.5.2 Pemeriksaan Jarak Lebur...
4.5.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis...
x
x
4.6 Identifikasi Struktur Senyawa N-(4-Hidroksifenil)-4-
metilpentanamida...
4.6.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis...
4.6.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR...
4.6.7 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnet
Inti (1H-NMR)...
4.7 Uji Aktivitas Analgesik...
4.7.1 Persiapan Sebelum Uji Aktivitas...
4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6 % v/v dan CMC-Na 0,5
% b/v...
4.7.2.1 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0,6 % v/v...
4.7.2.2 Pembuatan Larutan CMC-Na 0,5 % b/v...
4.7.3 Pengaturan Dosis...
4.7.4 Pembuatan Sediaan Uji...
4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit...
4.7.6 Pelaksaan Uji Aktivitas...
4.8 Analisis Data...
4.8.1 Analisis Statistik ANOVA...
4.8.2 Penentuan Hambatan Nyeri...
4.8.3 Kerangka Operasional...
BAB V HASIL PENELITIAN...
5.1 Senyawa Hasil Sintesis...
5.2 Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis...
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis...
5.2.2 Pemeriksaan Jarak Lebur...
5.2.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis...
5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis...
5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa dengan Spektrofotometer
Uv-Vis...
5.3.2 Identifikasi Senyawa Hasil dengan Spektrofotometer
xi
xi
5.3.3 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnet
Inti (1 H-NMR)...
5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik...
5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Persentasi Hambatan
Nyeri...
5.4.2 Analisis Data dengan ANOVA...
5.4.3 Penentuan ED50...
BAB VI PEMBAHASAN...
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN...
7.1 Kesimpulan...
7.2 Saran...
DAFTAR PUSTAKA ... 38
40
40
42
43
46
53
53
53
55
xii
xii
DAFTAR LAMPIRAN
1 Surat Pernyataan ... 58
2 Daftar Riwayat Hidup ………. 59
3 Perhitungan Persentase Hasil Sintesis ... 60
4 Perhitungan Dosis Uji Aktivitas ... 62
5 Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 69
6 Perhitungan ED50 aktivitas analgesik senyawa N -(4-Hidroksifenil)-4-metilpentanamida dan senyawa pembanding parasetamol ... 70
7 Hasil analisis data dengan ANOVA (oneway anova)... 71
8 Tabel R ... 74
9 Tabel F ... 75
10 Skema Sintesis Senyawa N-(4-Hidroksifenil)-4-metilpentanamida... 76
11 Gambar Hasil Penelitian ... 78 Halaman Lampiran
53
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi, 2001. Analgesic and Anti-inflammatory Effects of The Aqueous Extract of Leaves of Persea americana Mill. (Lauraceae).J. Fitoterapia, 73, Elsevier, Indena, pp. 375-377.
Budiarti, E. 2014. SintesisSenyawa 4-Hidroksifenil-4-metilbenzamida Dan Uji Aktivitas Analgesik pada Mencit (Mus nusculus). Malang: Skripsi Jurusan S1 Farmasi.
Bresnick, S. 2003. Intisari Kimia Organik. Jakarta: Erlangga
Brunner & Suddarth, 2004.Medical surgical nursing. (8th Ed.). Philadelphia: J.B.Lippincott Company.
Chemical Book, 2010.Isovaleryl Chloride.http://www.chemicalbook.com/ Search_EN.aspx?keyword=isoValeryl%20chlorie. Diakses tanggal 29 Oktober 2015.
ChemBioDraw Ultra Application, 2009. Chemical Structure Synthesis Version 12.0. Diakses tanggal 27 Agustus 2015.
Clayden, 2001. Organic Chemistry. New York :Oxford University Press, pp. 279-303 .
Dachriyanus, 2004. Analisis Struktur Senyawa Organik Secara Spektroskopi. Cetakan I, Padang: Andalas University Press, hal 39.
Darsono, 2002. Diagnosis dan Terapi Intoksikasi Salisilat dan Parasetamol. JKM. Vol. 2. No. 1.
Dirjen POM Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995. Farmakope Indonesia. Edisi ke-4, Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia, hal 1083-1084.
Ekowati, J., Dyah, N.W., Astika, G.N., Budiati, T., 2010. Sintesis Asam O
rto-metoksi-sinamat dari Material Awal O-metoksibenzaldehida dan Uji
Aktivitas Analgesiknya. Airlangga J. of Pharmacy, Vol. 8(2).
Fessenden, R. J., Fessenden, J. S, 1999. Kimia Organik. Jilid 1, Edisi ke-3, Jakarta : Penerbit Erlangga.
54
54
Gandjar, G.I., dan Rohaman, A., 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan Kromatografi. Yogyakarta : Pustaka Ilmu, hal 284-321.
Gupta, S., Khadivar, PV. Mathur, KC, 2003, Topological Modelling of Analgesia. Dalam: Janda, KD, Bioorganic & Medical Chemistry, Oxford: Elsivier 11 (8).
Gringauz A, 1997. Introduction to Medicine Chemistry How Drugs Act and Why. Wiley- VCH, Inc., New York. Pp 141-167.
Guyton dan Hall, 2007. BukuAjar Fisiologi Kedokteran edisi 11. Jakarta: EGC.
Hart, H., Craine, L.E., Hart, D.J. 2003. Kimia Organik, Suatu Kuliah Singkat. Jakarta : Erlangga.
Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, diterjemahkan oleh Sjabana, D., Isbandiati, E., Basori, A., Soejdak, M., Uno, Indriyani., Ramadhani, R.B., Zakaria, S.s, Buku II, sixth edition, 352, 359, 360 dan 3 365. Jakarta : Salemba Medika.
Katzung, BG., 2011.Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10. Diterjemahkan oleh Aryandhito Widhi N, Leo Rendy, Linda Dwijayanthi. Jakarta : Buku Kedokteran EGC, hal 748-787.
Kelompok Kerja Ilmiah Phyto Medica. 1993, Penapisan Farmakologi, Pengujian Fitokimia dan Pengujian Klinik. Jakarta : Yayasan Pengembangan Obat Bahan Alam Phyto Medica, hal 167-170.
Khopkar, S.M., 2003. Konsep Dasar Kimia Analitik. Jakarta : UI press.
Manihuruk, E., 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura pseudochina (L.) (DC.) pada Mencit Dengan Metode Geliat. Jatinagor : Skripsim,Jurusan Farmasi, FMIPA, Universitas Padjajaran.
Mutschler, E., 1991. Dinamika Obat, Edisi V, 88. Bandung : ITB.
Potter, Patricia A, 2005. Buku ajar Fundamental : Konsep, proses dan praktek. Edisi ke-4, Jakarta : EGC.
Pavia D.L, 1966. Introoduction to Specroscopy:AGuide for Students of Organic Chemistry, 2nd ed. Washington Departement of Chemistry, Harcourt Brace Collage Publisher, pp. 28-29
55
55
Purwanto, B.T. dan R. Susilowati, 2000. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dan Aktivitas Biologis Obat, In: Siswandono dan B. Soekardjo, (Eds.), Kimia Medisinal 1, ed. 2, Surabaya : Airlangga University Press, hal 161-163.
Rachdiati, Henny dan Ricson P Hutagaol dan Erna Rosdiana. Penentuan Waktu Kelarutan Parasetamol Pada Uji Disolusi. Nusa Kimia Jurnal Vol.8 No.1: 1-6, Juni 2008. FMIPA UNB.
Sartono, 1993. Pengaruh Pemberian Dosis Tunggal Parasetamol Terhadap Komposisi Metabolit Parasetamol Dalam Urin Tikus Jantan Malnutrisi.
Setiawan, Trisnowati, dan Dadan Hermawan. 2006. Sintesis Natrium Pentagamavunonat Dan Uji Stabilitasnya Menggunakan Spektrofotometer Uv-Visible. Purwokerto: Universitas Jendral Soedirman. Sherma, J., Fried, B., 2003, Handbook of Thin-Layer Chromatography, 3rd
edition, New York : Marcel Dekker, Inc.
Silverstein, R.M., Bassler, GC., and Morril, T.C., 2005. Spekctrofotometric Identification of Organic Compound. Fifth edition, New York : John Willey and Sons, pp. 809-898
Siswandono dan R. Susilowati, 2000. Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas. In: Siswandono & B. Soekardjo, (Eds.), Kimia Medisinal 1, ed. 2, Surabaya : Airlangga University Press, hal 261-273.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal. Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press, hal. 240-243, 283-297. 291.303.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2008. Kimia Medisinal. Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press.
Skoog DA, Holler FJ, Nieman TA, 1998. Principles of Instrumental Analysis. 5 th edition. Orlando: Hourcourt Brace.
Smeltzer, S. C, & Bare, B.G. 2001. Buku ajar keperawatan medikal bedah Brunner and Suddarth. (8 th edition): editor, Suzanne C. Smeltzer, Brenda G. Bare; alih bahasa, Agung Waluyo, dkk; editor edisi bahasa Indonesia, Monica Ester, Ellen panggabean. Jakarta: EGC Springer-Verley Berlin, Deidelbarg, New York.
Supratman, U. 2010. Elusidasi Struktur Senyawa Organik. Widya Padjadjaran. Bandung.
56
56
Tikus Putih. Purwokerto : Laporan Penelitian SPP/DPP Universitas Jenderal Soedirman.
Tamsuri, 2007.Konsep Dan Penatalaksanaan Nyeri. Jakarta : EGC.
Taylor & Le Mone, 1997. Fundamental of Nursing. Third Edition, Philadelphia Lipincort.
Thompson, EB, 1990.Drug Bioscreening, Drug Evaluation Technique in Pharmacology. New York: VCH Publisher Inc.
Tjay, T. H. dan Rahardja K. 2002. Obat – Obat Penting. Edisi ke-5, Jakarta : Penerbit Elex Media Komputindo, hal 702 – 703.
Tjay, T.H dan Rahardja., 2007. Obat-obat Penting. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia, hal 293-327.
Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya Edisi ke-6, Jakarta: Elex MediaKomputindo.
Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London : English Book Society and Longman Green Co ltd.
Vogel, H.G., 2002. Drug Discovery and Evaluation Pharmacologycal Assays.
Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy: J. Fitoterapia, LXIII (3), Elsevier, Indena. p. 202.
Wall, P. D & Jones. M. 1991. Defeating pain: the war againts a silent epidemic patric the wall and Mervin Jones. New York: Plenum Press. Watson, D.G., 2009. Analisis Farmasi. Edisi kedua, Jakarta : Kedokteran
Jakarta.
Willette, R.E., 1982. Analgesic Agents, dalam J.N. Delgado dan W. A. Remers (eds.) Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmacetical Chemistry, 8th Ed. J.B. Lippincott, Philadelphia, p. 637-652
Wilmana, P.F., dan Gan, S., 2007. Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti- Inflamasi Nonsteroid dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. Farmakologi dan Terapi. Edisi ke-5, Jakarta : bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal 230-346.
1
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar belakang
Nyeri didefinisikan sebagai suatu keadaan yang mempengaruhi seseorang
dan ekstensinya diketahui bila seseorang pernah mengalaminya (Tamsuri, 2007).
Rasa nyeri merupakan mekanisme pertahanan tubuh yang timbul jika terjadi
kerusakan jaringan, hal ini menyebabkan individu bereaksi dengan cara
memindahkan stimulus nyeri tersebut. Kerusakan jaringan yang terjadi dapat
disebabkan karena tusukan, terbakar, sobekan atau tekanan (Guyton & Hall,
2007). Nyeri terjadi bersama dengan berbagai proses penyakit atau bersamaan
dengan pemeriksaan diagnostik atau pengobatan (Brunner & Suddarth, 2004).
Nyeri dapat disebabkan oleh rangsangan mekanis, kimiawi, termal dan
listrik yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Rangsangan tersebut memicu
pelepasan zat-zat tertentu yang disebut mediator nyeri, seperti histamin,
bradikinin, leukotrien dan prostaglandin (Mutschler, 1991). Nyeri dapat dihambat
oleh zat-zat yang dapat mengurangi atau menekan rasa nyeri tanpa menghilangkan
kesadaran atau obat penghalang nyeri (Mutschler, 1991). Oleh karena itu,
tingkatan nyeri dapat dikaji dengan mengobservasi reaksi yang muncul akibat
nyeri tersebut (Wall & Jones, 1991).
Analgetika atau obat penghilang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi
atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran (perbedaan dengan
anestetika umum (Tjay dan Rahardja 2007). Obat yang bersifat analgesik
(penahan rasa sakit/nyeri) dan antipiretik (penurun panas/demam) adalah obat
yang paling banyak dikonsumsi masyarakat, karena obat ini dapat berkhasiat
menyembuhkan demam, sakit kepala dan rasa nyeri. Umumnya obat yang bersifat
analgesik dan antipiretik ini mengandung zat aktif yang lebih dikenal dengan
parasetamol (Rachdiati dkk, 2008).
Salah satu obat analgetik-antipiretik yang sering digunakan adalah
parasetamol. Hal ini disebabkan parasetamol bekerja pada tempat yang tidak
terdapat peroksid sedangkan pada tempat inflamasi terdapat leukosit yang
2
berguna untuk nyeri ringan sampai nyeri sedang, seperti sakit kepala,
mialgia, nyeri paska melahirkan dan keadaan lain. (Katzung BG, 2011).
Parasetamol digunakan secara luas di berbagai negara baik dalam bentuk sediaan
tunggal sebagai analgetik-antipiretik maupun kombinasi dengan obat lain dalam
sediaan obat flu, melalui resep dokter atau yang dijual bebas (Darsono, 2002).
Parasetamol mempunyai daya kerja analgetik, antipiretik, tidak mempunyai daya
kerja anti radang dan tidak menyebabkan iritasi serta peradangan lambung
(Sartono, 1993).
Analgetik adalah obat yang digunakan untuk meredakan rasa nyeri. Obat
analgetik dibagi ke dalam dua kelompok, yaitu obat golongan opioid dan NSAID.
Golongan Opioid bekerja pada sistem saraf pusat, sedangkan golongan NSAID
bekerja di reseptor saraf perier dan sistem saraf pusat (Katzung BG, 2002).
Analgesik antipiretika dan obat anti radang bukan steroid atau Non Steroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs) merupakan obat analgesik non narkotik. Analgesik antipiretik digunakan untuk pengobatan simptomatik yaitu hanya
meringankan gejala penyakit, tidak menyembuhkan atau menghilangkan
penyebab penyakit (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Obat anti radang bukan
steroid (NSAIDs) mempunyai aktivitas menghambat biosintesis dan pengeluaran
prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase
sehingga dapat menurunkan gejala keradangan. Obat-obat NSAIDs secara
kimiawi dibagi menjadi dua kelompok besar, yaitu NSAIDs turunan karboksilat
dan turunan asam enolat. Turunan karboksilat meliputi turunan asam asetat
(diklofenak, indometasin), turunan asam salisilat (aspirin, benorilat), turunan asam
propionat (ibuprofen, ketoprofen) dan turunan asam fenamat (asam mefenamat)
sedangkan turunan asam enolat meliputi turunan prednizolon (fenilbutazon) dan
turunan oksikam (piroksikam) (Wilmana, 2007).
Untuk meningkatkan efek farmakologis dari parasetamol dan mengurangi
efek samping, maka dibutuhkan modifikasi struktur dari parasetamol. Modifikasi
molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan
aktifitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktifitas obat,
3
memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan
obat dan meningkatkan aspek ekonomis obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Pada senyawa penuntun ini dapat dilakukan sintesis, yaitu dengan cara
penggabungan molekul, memasukkan gugus gugus tertentu yang dapat merubah
sifat fisika kimia sehingga akan berpengaruh pada suatu aktivitas obat,
pengubahan gugus fungsi atau penutupan gugus yang bersifat toksigenik senyawa
penuntun yang telah diketahui khasiat atau aktivitas biologisnya (Siswandono dan
Soekardjo, 2000). Salah satu senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas analgetika adalah p-aminofenol. Modifikasi struktur parasetamol dilakukan untuk mendapatkan senyawa bioaktif yang baru dengan aktivitas analgesik yang optimal
dan toksisitas yang minimal. Pada awalnya pengembangan obat baru bersifat
coba-coba (trial and error) sehingga memerlukan biaya yang sangat mahal. Untuk mengurangi resiko tersebut, dilakukanlah rancangan obat (Siswando dan
Soekardjo, 2000).
Parasetamol merupakan turunan para aminofenol dan secara luas telah
digunakan di industri farmasi dan masyarakat sebagai obat analgesik-antipiretik.
Parasetamol diabsorpsi cepat oleh saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam
plasma dicapai dalam waktu 30-60 menit dan dinonaktifkan pada hepar.
Parasetamol tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang dan dalam dosis
besar (dosis toksik), karena obat ini memiliki efek samping yang cukup berbahaya
berupa hepatotoksik dan methemoglobinemia. Efek hepatotoksik yang berbahaya
terjadi karena metabolisme parasetamol dalam tubuh menghasilkan metabolit
reaktif yang disebut N-asetil midokuinon yang dapat mengikat jaringan hati secara ireversibel sehingga menyebabkan terjadinya nekrosis (Wilmana, 2007).
Parasetamol seperti terlihat pada gambar 1.1. merupakan obat analgetik
non narkotik dengan cara kerja menghambat sintesis prostaglandin terutama di
Sistem Syaraf Pusat (SSP). Parasetamol digunakan secara luas diberbagai negara
baik dalam bentuk sediaan tunggal sebagai analgetik-antipiretik maupun
kombinasi dengan obat lain dalam sediaan obat flu, melalui resep dokter atau
[image:17.595.230.393.713.773.2]yang dijual bebas (Darsono, 2002).
4
Parasetamol berupa serbuk hablur putih, tidak berbau dan rasa sedikit
pahit dengan titik lebur 169-170.5◦C. Parasetamol mudah larut dalam air mendidih, sangat mudah larut dalam chloroform, larut dalam etanol, metanol,
dimetil formamida, aseton dan etil asetat, praktis tidak larut dalam benzen (Dirjen
POM, 1995).
Penemuan obat baru tersebut bertujuan untuk pengobatan suatu jenis
penyakit tertentu, meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping yang
merugikan, memperpanjang masa kerja, memperbesar tingkat kenyamanan dan
meningkatkan selektivitas obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Senyawa baru
yang diinginkan adalah senyawa yang mempunyai aktivitas analgesik yang lebih
baik dengan meningkatkan sifat lipofiliknya agar dapat dengan mudah menembus
membran sehingga konsentrasi senyawa yang berinteraksi dengan reseptor lebih
banyak dan aktivitasnya meningkat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Metode pengembangan obat dapat melalui modifikasi molekul dengan
optimasi senyawa penuntun (lead compound) dan rancangan obat yang rasional (Siswandono dan Soekardjo, 2009). Sintesis merupakan bagian yang terpenting
dalam pencarian senyawa obat baru yang mempunyai khasiat lebih baik dan harga
yang lebih ekonomis. Sintesis dilakukan dengan penggabungan molekul,
pengubahan gugus fungsi atau penutupan gugus yang bersifat toksigenik senyawa
penuntun yang telah diketahui khasiat atau aktivitas biologinya. Senyawa
penuntun bisa berasal dari tumbuhan, hewan, mikroba atau hasil sintesis. Salah
satu senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas analgetika adalah
p-aminofenol.
Senyawa p-aminofenol merupakan suatu senyawa analgetika kuat dan antiinflamasi lemah yang sangat toksik. Hal yang perlu dilakukan untuk
mengurangi toksisitas dan menambah aktivitasnya dilakukan modifikasi molekul
yaitu pengubahan atau penambahan gugus fungsi yang terdapat pada
p-aminofenol. Pengubahan dapat dilakukan pada gugus amino, pada gugus hidroksi fenolik atau pada kedua gugus amino dan hidroksi fenolik (Willette,
5
fenolik misalnya anisidin dan fenaldin. Pengubahan pada gugus amina dan
OH misalnya fenasetin dan laktilfenetidin (Susilowati dan Chasani, 2003).
Pada penelitian sebelumnya telah dilakukan modifikasi struktur golongan
obat analgetik yaitu p-aminofenol menjadi senyawa 4-hidroksifenil-4-metilbenzamida, yang bertujuan untuk mendapatkan senyawa analgesik turunan
p-aminofenol yang memiliki aktifitas analgesik lebih tinggi dibanding parasetamol. Senyawa tersebut dilakukan dengan mereaksikan p-aminofenol dengan p-toluolbenzoil klorida. Hal ini berdasarkan teoritis ChemBioDraw Ultra
versi 13.02, sedangkan parasetamol sendiri mempunyai Log P (Log koefisien
partisi) parasetamol adalah 0,28 dan log P dua senyawa turunannya adalah 2,94.
Nilai MR (Molar Refractivity) parasetamol adalah 40,25 cm3/ mol dan nilai MR dua senyawa turunan adalah 66,28 cm3/mol (Budiarti, 2014). Peningkatan harga
log P yang merupakan parameter lipofilik pada senyawa turunan menunjukkan
peningkatan penembusan senyawa kedalam membarane biologis. Harga MR
merupakan parameter sifat sterik yang dapat mempengaruhi keserasian
obat-reseptor (Siswandono dan Susilowati, 2000).
Pada penelitian kali ini untuk mendapatkan N -(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida dilakukan modifikasi struktur senyawa p-aminofenol dengan isovaleril klorida dengan melakukan reaksi asilasi dengan menempelkan gugus
amina menggunakan reaksi Schotten-Baumaan yang dimodifikasi. Sebagai pelarut yang digunakan aseton yang merupakan pelarut semi polar yang mampu
melarutkan senyawa organik dan juga berbagai garam. Pelarut semi polar juga
lebih mendorong arah reaksi ke substitusi nukleofilik 2 karena tidak membantu
terjadinya ionisasi dibandingkan pelarut polar (air) yang mendorong reaksi
substitusi nukleofilik 1 karena terjadinya ionisasi ion (Fessenden & Fessenden,
1999).
Senyawa hasil sintesis kemudian dilakukan analisis dengan uji titik lebur,
kromatografi lapis tipis (KLT), spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer
inframerah dan spektroskopi magnet inti ('H-NMR). Uji aktivitas analgesik
dilakukan dengan memberikan senyawa penginduksi nyeri pada mencit secara
6
induksi nyeri selama 30 menit. Aktivitas analgesik dihitung dari frekuensi
geliat berdasarkan persentase hambatan nyeri.
Substitusi p-aminofenol dengan isovaleril klorida menghasilkan senyawa
N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida yang didapat dengan melakukan subtitusi gugus nukleofil pada atom dapat dilihat pada :
[image:20.595.116.512.195.455.2]p-aminofenol isovaleril klorida N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida
Gambar 1.2 Sintesis dari N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida
Senyawa hasil sintesis dilakukan uji organoleptis, uji kemurnian senyawa
dengan uji titik leleh dan kromatografi lapis tipis. Uji identifikasi struktur hasil
sintesis menggunakan spektrofotometer UV, spektrofotometer inframerah (IR),
dan spektrometer resonansi magnetik inti (1H-NMR). Sedangkan untuk pengujian
aktivitas analgesik, digunakan beberapa metode yaitu metode kimia (hewan coba
diberi bahan penginduksi nyeri seperti asam asetat, fenilkuinon, bradikinin),
metode panas (dengan cara pemanasan di hot plate), metode elektrik dengan stimulasi listrik, metode mekanik (Vogel, 2002).
Pada penelitian ini, untuk menguji N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida akan dilakukan pengujian aktivitas analgesik yang digunakan adalah metode
stimulasi kimiawi pada hewan coba. Metode ini dipilih karena senyawa kimia
yang akan diuji diasumsikan memiliki efek analgesik, yang mana nyeri terjadi
akibat induksi kimiawi berhubungan dengan faktor inflamasi. Respon nyeri yang
tampak akibat rangsangan kimia ini adalah menggeliatnya mencit setelah
7
kemampuan menurunkan frekuensi respon nyeri yang dihitung sebagai
% hambatan nyeri pada suatu dosis tertentu. Potensi analgesik senyawa uji
dinyatakan dalam ED50.asala
h
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian diatas rumusan masalah pada penelitian ini adalah:
1. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida dapat dihasilkan melalui sintesis struktur p-aminofenol dengan isovaleril klorida?
2. Apakah senyawa N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida mempunyai aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan parasetamol?
1.3 Tujuan Penelitian
1. Mendapatkan senyawa N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida melalui sintesis struktur antara p-aminofenol dengan isovaleril klorida.
2. Mengetahui aktivitas analgesik senyawaN -(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida pada mencit (Mus musculus) dan membandingkan aktivitas analgesiknya dengan parasetamol?
1.4 Hipotesis
1. Senyawa N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida dapats dihasilkan melalui sintesis struktur antara p-aminofenol dengan isovaleril klorida.
2. Senyawa N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida memiliki aktivitas analgesik pada mencit (Mus musculus) dan aktivitas analgesiknya lebih besar dibandingkan dengan parasetamol.
1.5 Manfaat Penelitian
Dari hasil penelitian ini diharapkan mendapatkan senyawa baru yaitu
N-(4-hidroksifenil)-4-metilpentanamida yang merupakan golongan analgesik dalam bidang farmasi, sehingga sintesis molekul obat akan meningkatkan usaha
dalam mendapatkan calon obat baru dengan aktivitas analgesik yang lebih besar
dari parasetamol sehingga dapat sebagai calon obat analgesik setelah melalui uji
