PREPARASI SENYAWA O-(4-METOKSIBENZOIL) PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

i

SKRIPSI

EKA PUTRI EMILIA A.F.

PREPARASI SENYAWA

O

_{-(4-METOKSIBENZOIL) PARASETAMOL}

DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA

MENCIT

(

Mus musculus

)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

ii

Lembar Pengesahan

PREPARASI SENYAWA

O

_{-(4-METOKSIBENZOIL)}

PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK

PADA MENCIT

(

Mus musculus

)

SKRIPSI

Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang 2013

Oleh :

EKA PUTRI EMILIA AGUSTINA FRANSISKA NIM : 09040076

Disetujui oleh :

Pembimbing I Pembimbing II

Drs. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt Drs.H.Achmad Inoni, Apt

iii

Lembar Pengujian

PREPARASI SENYAWA

O

_{-(4-METOKSIBENZOIL)}

PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK

PADA MENCIT

(

Mus musculus

)

SKRIPSI

Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal 17 Juli 2013

Oleh :

EKA PUTRI EMILIA AGUSTINA FRANSISKA NIM : 09040076

Disetujui Oleh:

Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt

Penguji I

Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. NIP. 19571006 198503 1 003

Penguji II

Drs. H. Achmad Inoni, Apt NIP. 0020124205

Penguji III

Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS NIP. 114 0609 0449

Penguji IV

iv

RINGKASAN

PREPARASI SENYAWA O_{-(4-METOKSIBENZOIL) PARASETAMOL}

DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus₎

Eka Putri Emilia Agustina Fransiska

Nyeri adalah mekanisme protektif untuk menimbulkan kesadaran bahwa telah terjadi kerusakan jaringan (Guyton dan Hall, 2007). Nyeri juga merupakan salah satu faktor utama yang membawa seseorang untuk pergi ke dokter (Soelistiono, 2004). Pengobatan ideal yang sering dilakukan untuk menangani nyeri adalah dengan cara menghilangkan penyebabnya. Saat ini pengobatan yang umum digunakan untuk mengatasi nyeri salah satunya adalah golongan obat NSAID (Katzung, 2001). Seperti yang kita ketahui, selain efek analgesik dan anti inflamasinya, golongan NSAID juga mempunyai banyak efek samping (Wilmana, 2007). Untuk meningkatkan efek farmakologisnya dan mengurangi efek samping, dilakukan preparasi struktur dari parasetamol. dengan harapan untuk mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar (Doni, 2011). Dalam pengembangan obat analgesik, pada penelitian ini telah dilakukan preparasi senyawa parasetamol yang telah diketahui memiliki aktivitas sebagai analgesik.

Pada penelitian ini preparasi dilakukan yaitu dengan tujuan untuk mendapatkan senyawa baru dari hasil preparasi antara parasetamol dengan 4-metoksibenzoil klorida, yang diharapkan memiliki aktivitas analgesik sebagai penekan respon nyeri pada mencit (Mus musculus), serta membandingkan aktivitasnya dengan parasetamol. Preparasi sruktur senyawa parasetamol dilakukan dengan cara mereaksikan senyawa parasetamol dengan substituen 4-metoksibenzoil klorida melalui reaksi asilasi. Pelarut yang digunakan dalam penelitian ini adalah aseton p.a dan menggunakan basa piridin sebagai katalis juga untuk pengikat HCl. kemudian dilakukan uji kemurnian dengan menggunakan uji Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan uji jarak lebur, untuk analisis kualitatif menggunakan spektrofotometer UV-Vis dan identifikasi struktur menggunakan spektrofotometer inframerah dan spektrometer resonansi magnet inti (1H-NMR). Selanjutnya dilakukan uji aktivitas analgesik dengan menggunakan metode Writhing test. Metode ini merupakan metode uji aktivitas yang memberikan hubungan bertingkat antara intensitas rangsangan nyeri dan dosis analgesik yang dibutuhkan untuk menahan rangsangan nyeri.

Hasil preparasi diperoleh hasil sebesar 51,89%, dengan organoleptis bentuk serbuk, warna putih, dan tidak berbau. Diketahui titik leburnya adalah 160-1630C, dengan Rf 0,76 pada fase gerak non polar dengan hasil yang lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa kontrol positif, yang menunjukkan bahwa senyawa hasil preparasi bersifat non polar, dan didapatkan hasil ED50 sebesar 30,92 mg/Kg

v

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala nikmat rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan

judul PREPARASI SENYAWA O_{-(4-METOKSIBENZOIL)}

PARASETAMOL DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus_{), guna memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada}

Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Penulis menyadari bahwa terselesaikannya skripsi ini adalah berkat bantuan serta dorongan moril maupun materil dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada : 1. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS. Selaku pembimbing utama dan

Bapak Drs. H. Achmad Inoni, Apt. Selaku pembimbing kedua. Saya ucapkan banyak sekali terima kasih atas segala waktu yang telah diluangkan diantara berbagai kesibukan yang ada, kesabaran yang amat sangat dalam memberikan penjelasan dan pengarahan, bimbingan serta segala masukan dan bantuannya selama peneliti menyelesaikan skripsi ini.

2.

Ibu Hidajah Rachmawati, S.Si., Apt., Sp.FRS dan ibu Annisa Farida Muti, M.Sc, Apt. Selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan masukan untuk perbaikan skripsi ini.

3. Ibu Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt. Selaku Ketua Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan fasilitas, dukungan serta kesempatan kepada saya untuk dapat menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.

4.

Para laboran, mbak Susi, mas Ferdi dan mas Bowo yang selalu dan senantiasa membantu kelancaran penelitian skripsi ini.

vi

6.

Sahabat yang saya sayangi, sahabat FELOGA-AK (Firdha,Lita, Onha, Gaya, Athy, Aminah, Kiki) yang selalu memberikan semangat dan dukungan yang terus menerus kepada saya dalam menyelesaikan skripsi ini.

7.

Teman-teman skripsi kimia medisinal : Artabah, Firdha, Rizal, Gaya, Mirza, Rere, Khaer, mbak Tika, Athy, Desi, Onha, Rezky yang telah bekerja keras bersama-sama dalam menyelesaikan skripsi ini. Kalian keren guys.

8. Teman-teman KKN saya : Angga, Reza, Danil, Paijo, Ijul, Evi, Sri yang selalu bisa membuat saya gila saat saya sedang galau dengan skripsi ini.

9.

Seseorang nan jauh disana Rizky Boy Whinda Sandy yang selalu menjadi patokan semangat saya untuk segera menyelesaikan skripsi ini.

10.

Teman-teman angkatan 2009, terima kasih atas semua kenangan canda tawa yang sempat terukir dalam kebersamaan kita selama 4 tahun ini.

11.

Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu yang telah membantu kelancaran skripsi ini.

Atas segala bantuan dan dukungan yang telah diberikan, saya menyadari bahwa skripsi ini masih jauh sempurna dan masih banyak terdapat kekurangan. Untuk itu, penulis mengharapkan masukan baik kritik maupun sarandari semua pihak demi kesempurnaan skripsi ini. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan selanjutnya, khususnya dalam bidang farmasi.

Malang, Juli 2013

vii

ABSTRACT

PREPARATION AND ANALGESIC ACTIVITY TEST OF O

-(4-METHOXYBENZOYL) PARACETAMOL IN MICE (Mus musculus₎

According to development the new drug of NSAID group, preparation of O-(4-methoxybenzoyl) paracetamol had been done by reaction of paracetamol and 4-methoxybenzoyl chloride, based on Schotten-Baumann method. The yield of the compound preparation of O-(4-methoxybenzoyl) paracetamol was 52% with organoleptic powder, white and no smell, and its melting point was 160-1630C, with Rf 0.76 on a non-polar movement phase. The compound was identified by using the spectrophotometric data of ultra-violet, infra-red and also the 1H-nuclear magnetic resonance spectrometric.

The analgesic activity was tested using the writhing test method. That is done by comparing the activity of a group of test compound O-(4-metoksibenzoil) paracetamol with the standart compound paracetamol, with each dose of 25, 50, and 100 mg/kg mice body weight, which then can be viewed the pain inhibition percentage so that the results obtained calculation of ED50 was around 30.92

mg/kg mice body weight, whereas the comparison group showed paracetamol ED50 was around 67.78 mg/Kg mice body weight.

The result from the analgesic activity test for this new compound shows that this new compound O-(4-methoxybenzoyl) paracetamol has better analgesic activity than paracetamol.

viii

ABSTRAK

PREPARASI SENYAWA O_{-(4-METOKSIBENZOIL) PARASETAMOL}

DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus₎

Dalam mengembangkan senyawa obat baru turunan analgesik NSAID yang mempunyai aktivitas lebih tinggi, maka dilakukan preparasi senyawa parasetamol dengan 4-metoksibenzoil klorida melalui reaksi asilasi yang dapat menghasilkan senyawa baru yaitu O-(4-metoksibenzoil) parasetamol, yang didasarkan pada metode Schotten-Baumann. Dan kemudian didapatkan persentase hasil dari senyawa hasil preparasi O-(4-metoksibenzoil) parasetamol sebesar 52% dengan organoleptis bentuk serbuk, warna putih dan tidak berbau, dan diketahui titik leburnya adalah 160-1630C, dengan Rf 0,76 pada fase gerak non polar. Selanjutnya dilakukan uji identifikasi struktur dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR dan spektrometer 1H-NMR.

Pada aktivitas uji analgesik digunakan metode writhing test. Metode ini digunakan untuk membandingkan aktivitas dari kelompok senyawa uji O-(4-metoksibenzoil) parasetamol dengan kelompok kontrol positif parasetamol, dengan dosis masing-masing 25, 50, dan 100 mg/kgBB mencit, yang kemudian bisa dilihat % hambatan nyeri nya sehingga didapatkan hasil perhitungan ED50

adalah 30,92 mg/kgBB mencit sedangkan pada kelompok kontrol positif didapatkan hasil perhitungan ED50 adalah 67,78 mg/KgBB mencit.

Hasil dari uji aktivitas analgesik pada senyawa hasil preparasi telah menunjukkan bahwa senyawa hasil preparasi O-(4-metoksibenzoil) parasetamol memiliki aktivitas yang lebih tinggi dibandingkan parasetamol.

ix

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

LEMBAR PENGUJIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

RINGKASAN ... vi

ABSTRACT ... vii

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR GAMBAR ... xii

DARTAR TABEL ... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ... xiv

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1. Latar Belakang ... 1

1.2. Rumusan Masalah ... 5

1.3. TujuanPenelitian ... 5

1.4. Hipotesis ... 5

1.5. Manfaat Penelitian ... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2. 1. Tinjauan tentang Nyeri ... 6

2.1.1.Definisi Nyeri ... 6

2.1.2.Klasifikasi Nyeri ... 7

2.1.3.Reseptor Dan Jenis Rangsang Nyeri ... 8

2.1.4.Mediator Nyeri ... 9

2.1.5.Mekanisme Nyeri ... 10

2.2. Tinjauan tentang Pengobatan Nyeri ... 10

2.2.1 Analgesik Opioid ... 10

2.2.2.Analgesik Non Opioid ... 11

2.3. Tinjauan tentang Parasetamol ... 14

x

O-(4-Metoksibenzoil) Parasetamol ... 16

2.6. Tinjauan tentang Kemurnian Dan Identifikasi Senyawa... 16

2.6.1.Tinjauan tentang Titik Lebur ... 16

2.6.2.Tinjauan tentang Kromatografi Lapis Tipis ... 17

2.6.3.Tinjauan tentang Identifikasi Senyawa Dengan Spektrofotometer UV-Vis ... 17

2.6.4.Tinjauan tentang Identifikasi Senyawa Dengan Spektrofotometer FT-IR ... 18

2.6.5.Tinjauan tentang Identifikasi Senyawa Dengan Spektrometer Resonansi Magnet Inti ... 18

2.7. Tinjauan tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgesik ... 19

2.7.1.Metode Stimulasi Panas ... 19

2.7.2.Metode Stimulasi Listrik ... 20

2.7.3.Metode Stimulasi Tekanan ... 21

2.7.4.Metode Stimulasi Kimiawi ... 22

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 23

3. 1. Skema Konseptual ... 23

BAB IV METODE PENELITIAN ... 26

4. 1. Bahan Penelitian ... 26

4.1.1.Bahan Kimia ... 26

4.1.2.Hewan Coba ... 26

4. 2. Alat Penelitian ... 27

4.2.1.Alat-alat Untuk Preparasi dan Analisis ... 27

4.2.2.Alat-alat Untuk Uji Aktivitas ... 27

4. 3. Metode Penelitian ... 27

4.3.1.Prosedur Preparasi Senyawa O-(4-Metoksibenzoil) Parasetamol ... 27

4.3.2.Analisa Senyawa Hasil Preparasi ... 28

4.3.3.Identifikasi Struktur Unsur Senyawa O-(4-Metoksibenzoil) Parasetamol ... 29

4.3.4.Uji Aktivitas Analgesik ... 30

xi

BAB V HASIL PENELITIAN... 35

5.1. Senyawa Hasil Preparasi ... 35

5.1.1. Persentase Senyawa Hasil Preparasi ... 35

5.2 Analisis Senyawa Hasil Preparasi ... 35

5.2.1. Pemeriksaan Organoleptis ... 35

5.2.2. Pemeriksaan Kemurnian Senyawa ... 35

5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Preparasi ... 36

5.3.1 Analisis Senyawa Hasil Preparasi dengan Spektrofotometer Ultraviolet ... 37

5.3.2 Analisis Senyawa Hasil Preparasi dengan Spektrofotometer IR ... 38

5.3.3 Analisis Senyawa Hasil Preparasi dengan Spektrometer 1H-NMR ... 39

5.4 Uji Aktivitas Analgesik ... 42

5.4.1. Penentuan Frekuensi Geliat ... 42

5.4.2. Analisis data dengan ANOVA ... 42

5.4.3. Perhitungan % hambatan nyeri ... 43

5.4.4. Penentuan ED50 ... 44

BAB VI PEMBAHASAN ... 46

BAB VII KKESIMPULAN DAN SARAN ... 53

7.1 Kesimpulan ... 53

7.2 Saran ... 53

DAFTAR PUSTAKA ... 54

xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1. Skema Mekanisme Terjadinya Nyeri

dan Mekanisme Kerja Obat NSAID ... 13

2.2. Struktur Kimia Paracetamol ... 14

2.3. Struktur Analgesik dari Parasetamol...15

2.4. Mekanisme Reaksi Asilasi Secara Umum ... 15

3.1. Skema Konseptual ... 23

4.1. O-(4-Metoksibenzoil) parasetamol ... 28

4.2. Bagan Uji Aktivitas ... 34

5.1. Spektrum ultraviolet senyawa parasetamol dalam metanol ... 37

5.2. Spektrum ultraviolet senyawa hasil preparasi dalam metanol ... 37

5.3. Spektrum inframerah parasetamol ... 38

5.4 Spektrum inframerah senyawa hasil preparasi ... 39

5.5 Spektrum 1H-NMR senyawa parasetamol ... 40

5.6 Spektrum 1H-NMR senyawa hasil preparasi ... 41

5.7 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri senyawa pembanding parasetamol... 44

xiii

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

V.1. Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil preparasi ... 35

V.2. Hasil penentuan jarak lebur ... 35

V.3. Nilai Rf senyawa hasil preparasi dan parasetamol dengan tiga macam fase gerak ... 36

V.4. Karakteristik spektrum inframerah senyawa parasetamol ... 38

V.5. Karakterisitik spektrum inframerah senyawa hasil preparasi ... 39

V.6. Karakteristik spektrum 1H-NMR senyawa parasetamol ... 40

V.7. Karakteristik spektrum 1H-NMR senyawa hasil preparasi ... 41

V.8. Frekuensi geliat ... 42

V.9. Persentase Hambatan Nyeri ... 43

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Biodata ... 57

2 Surat Pernyataan ... 58

3 Perhitungan persentase hasil preparasi ... 59

4 perhitungan persentase hambatan nyeri ... 60

5 Data Statistik Hasil Perhitungan ANOVA ... 61

6 Hasil Perhitungan ED50 ... 63

xv

DAFTAR PUSTAKA

Anonim., 1995. Farmakope Indonesia. Edisi ke-4, Jakarta : Departemen Kesehatan Indonesia, hal. 649.

Anonim., 2008. Daftar Obat Esensial Nasional. Jakarta : Kepmenkes RI, hal. 19. Anonim., 2012. Chemical product and Company Identification.

http://www.sigmaaldrich.com.pdf. Diakses pada tanggal 20 November 2012.

Bersal, 2010. Pengelolahan dan Analisa Data-1 Menggunakan SPSS. Jakarta : Departemen Biostatistika FKM Universitas Indonesia, hal. 58-63.

Broto, Rawan. 2008. Nyeri Pada Penyakit Reumatik. http://www.Rawanbroto rheumatik.com. Diaskes 28 Agustus 2010.

Corwin, Elizabet. 2000. Keadaan Penyakit atau Cedera. Dalam Buku Saku Patofisiologi. EGC. Jakarta, hal. 391.

Diyah, N. W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Asktivitas Analgesik Senyawa Asam O_{-(4-butilbenzoil) salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit.}

Surabaya : Laporan Penelitian Universitas Airlangga.

Domer, F.R., 1971. Animal Experimental in Pharmacological Analysis,

Springfield : Charles Thomas Publisher, p. 272-276.

Doni, A., 2011. Preparasi Senyawa 4-metoksibenzoil Salisilamid dan Uji Analgesik pada Mencit (Mus musculus_{). Surabaya: Skripsi Fakultas}

Farmasi Universitas Airlangga.

Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh A.H. Pudjaatmaka.Jilid I, Edisi ke-3.Erlangga, Jakarta, hal. 174, 311-363. Field., Martin. 1995. Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta. EGC. Ganiswarna, S.G, 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat, Jakarta: bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 207-210, 214-215.

Ganong, W.F., 1999. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Terjemahan: M. D. Widjajah kusumah, edisi 17. Jakarta:EGC.

xvi

Gunawan, S.G., 2007. Analgesik Opioid dan Antagonis. Dalam : Dewoto, H.R (Eds). Farmakologi dan Terapi. Edisi kelima, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 210.

Guyton, A.C. dan Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11, Jakarta: EGC, hal. 552-563.

Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 8, Buku 2, Jakarta: Penerbit Salemba Medika, hal. 573.

Kuntoro, Agus. 2010. Buku Ajar Manajemen Keperawatan. Yogyakarta : Nuha Medika.

Lineberry, CG. 1981. Methods in Animal Experimentation. New York: Academic Press.

Lund, W., 1994. The Pharmaceutical Codes Principles and Practice of Pharmacetics. 12th Ed., London : The Pharmaceutical Press.

Mutschler, E., 1991. Dinamika Obat. Edisi kelima, Bandung : Institusi Teknologi Bandung, hal. 177, 179.

Martinez, V., Thakur, J.S. Mogil, Y. Tache, E.A. Mayer. 1999. Differential Effect of Chemical and Mechanical Colonic Iritation on Behavioral Pain Response to Intraperitoneal Acetic Acid in Mice. Tersedia dalam bentuk : URL: http://.ncbi.nlm.nih.gov. Diakses pada tanggal 27 Juni 2013.

Pine, S.H., Hendricson, J.B., Cram, D.J., and Hammond, G.S., 1988. Kimia Organik 2, terjemahan : Roehyati, J., Susanti, W., terbitan keempat, Bandung : ITB. Press.

Pudjono., Joyce., Jung, C. 2002. Sintesis dibenzoil resorsinol dari benzoil klorida dan resorsinol Melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann.

Vol. 5. No. 1. Yogyakarta: SIGMA, hal. 62.

Purcell, W.P., Bass, G.E., and Clayton, J.M., 1972. Strategy of Drug Design: A Guide to Biological Activity. New York: John Wiley & Sons Inc, p. 126-142.

xvii

Ranney, Don. 2001. Anatomy of Pain. http://www.ash.uwaterloo.ca. Skripsi Nur Annisa (2007). FK UMM. Malang.

Satiadarma, Mulja, Thahjono dan Kartasasmita. 2004. Asas Pengembangan Prosedur Analisis, Edisi Pertama. Surabaya : Airlangga University Press, hal. 183-210.

Sherwood, L., 2001. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem, Terjemahan : Brahm U. Pendit, edisi 2. Jakarta: EGC.

Silverstein, R.M., Kiemle, D.J., and Webster, F.X., 2005. Spectrofotometric Identification of Organic Compound. Seventh Edition, New York : John Willey and sons, pp. 95-135, 181-213.

Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat. Dalam : Siswandono dan B. Soekardjo (Eds). Kimia Medisinal 1.

Surabaya : Airlangga University Press, hal. 283-297.

Soelistiono, H. 2004. Analgesic in Dental Pain (Clinical Review). http://www.pabmi.com. Diaskes 5 November 2010.

Tamsuri, A. 2007. Konsep dan Penatalaksanaan Nyeri. Penerbit Buku Kedokteran. Jakarta: ECG.

Tjay T.H., Rahardja K.,2007. Obat-obat penting, Edisi ke-6, Jakarta : Penerbit PTE lex Media Komputindo kelompok Kompas-Gramedia, hal. 49, 312-314.

Turner, R.A., 1965. Screening Method in Pharmacology. Vol.1. New York : Academic Press, p. 100-117.

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd, p. 269-270.

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1LatarBelakang

Nyeri didefinisikan sebagai suatu keadaan yang mempengaruhi seseorang dan perasaan bahwa dia pernah mengalaminya (Tamsuri, 2007). Nyeri adalah mekanisme protektif untuk menimbulkan kesadaran bahwa telah terjadi kerusakan jaringan (Guyton dan Hall, 2007). Nyeri merupakan salah satu keluhan utama yang membawa seseorang untuk pergi ke dokter. Keluhan tersebut merupakan tanda dan gejala yang tidak terlalu sulit dikenali secara klinis namun penyebabnya bervariasi (Soelistiono, 2004). Respon nyeri merupakan mekanisme pertahanan tubuh (Guyton dan Hall, 2007), melalui proses deteksi, lokalisasi dan identifikasi adanya kerusakan jaringan agar dapat segera diatasi. Setiap perasaan nyeri dengan intensitas sedang sampai kuat sering disertai oleh rasa cemas (ansietas) dan keinginan kuat untuk melepaskan diri dari perasaan tersebut (Field dan Martin, 1999).

Pengobatan ideal untuk setiap respon nyeri adalah menghilangkan penyebabnya. Saat ini pengobatan yang umum digunakan untuk mengatasi nyeri salah satunya adalah golongan obat Non Steroid Anti Inflamasi Drugs (NSAID) yang bekerja dengan cara menghambat enzim siklo-oksigenase, sehingga konversi asam arachidonat menjadi prostaglandin (PGE2) terhambat (Katzung, 2001). Pengobatan menggunakan NSAID ini banyak memiliki efek samping antara lain tukak lambung, gangguan fungsi trombosit dan reaksi hipersensitifitas berupa rhinitis vasomotor, udem angioneurotik, urtikaria (Wilmana, 2007). Seperti yang kita ketahui, selain efek analgesik dan anti inflamasinya, golongan NSAID mempunyai beberapa efek samping tersebut, untuk meningkatkan efek farmakologisnya dan mengurangi efek samping, dilakukan preparasi struktur dari parasetamol.

2

ping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Struktur kimia obat ternyata dapat menjelaskan sifat-sifat obat dan terlihat bahwa unit-unit struktur atau gugus-gugus molekul obat berkaitan dengan aktivitas biologisnya (Doni, 2011). Preparasi struktur senyawa penuntun yang berdasarkan pada pemilihan gugus atau substituen secara rasional akan lebih ekonomis, dimana untuk mendapatkan senyawa baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan seminimal mungkin sehingga jalur preparasi menjadi lebih pendek (Siswandono dan Soekarjo, 2000).

Paracetamol merupakan derivat asetanilida yang merupakan metabolit dari fenasetin yang dahulu banyak digunakan sebagai analgetikum, tetapi pada tahun 1978 telah ditarik dari peredaran karena efek sampingnya (nefrotoksisitas dan karsinogen). Hingga saat ini pada umumnya dianggap sebagai analgesik yang paling aman, juga untuk swamedikasi. Senyawa ini bila dikombinasikan dengan obat anti inflamasi non steroid (NSAID) atau obat pereda nyeri opioid, dapat digunakan untuk mengobati nyeri yang lebih parah. Efek analgesik paracetamol serupa dengan salisilat yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang, menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga juga berdasarkan efek sentral. Efek anti inflamasinya sangat lemah, oleh karena itu tidak digunakan sebagai anti reumatik. Paracetamol merupakan penghambat biosintesis protaglandin yang lemah. Efek iritasi dan pendarahan lambung tidak terlihat pada paracetamol, demikian juga gangguan pernafasan dan keseimbangan asam basa (Willmana, 2007).

3

Secara umum, aktivitas biologis suatu senyawa dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika. Sifat-sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam dan susunan atau molekul obat. Sifat-sifat fisika kimia dapat dikelompokan menjadi tiga yaitu sifat lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat lipofilik terutama mempengaruhi kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat elektronik mempengaruhi penembusan membran biologis dan ikatan obat reseptor. Sedang sifat sterik terutama menentukan keserasian interaksi molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Purcell, 1972).

Secara teoritis, penambahan gugus 4-metoksibenzoil pada struktur parasetamol akan meningkatkan lipofilitas dari parasetamol. Dari hasil perhitungan teoritis menggunakan program komputer, O-(4-metoksibenzoil) paracetamol mempunyai nilai log P = 2,30 dan MR (Molar Refraction) = 77,02( cm3/mol); sedangkan parasetamol mempunyai nilai log P = 0,28 dan MR = 40,25( cm3/mol) . Data tersebut menunjukkan bahwa lipofilitas senyawa O-(4-metoksi benzoil) paracetamol lebih besar daripada parasetamol. Peningkatan lipofilitas menyebabkan meningkatnya penembusan senyawa ke dalam membran biologis sehingga jumlah senyawa yang berinteraksi dengan reseptor diharapkan akan meningkat. Meningkatnya lipofilitas dan jumlah senyawa yang berinteraksi dengan reseptor menyebabkan peningkatan aktivitas biologis. Peningkatan nilai MR menyebabkan peningkatan efek sterik sehingga keserasian interaksi senyawa dengan reseptor dalam sel meningkat (Purcell, 1972).

Dalam penelitian ini akan dilakukan reaksi asilasi gugus amin dari parasetamol dengan 4-metoksibenzoil klorida menggunakan reaksi Scotten-Baumman yang dimodifikasi. Sebagai media pelarut digunakan aseton yang

4

gugus -OH fenolik, maka reaksi asilasi akan terjadi pada gugus amin (Fessenden, 1999).

Uji kemurnian dari senyawa hasil preparasi dilakukan dengan penentuan titik lebur dan kromatografi lapis tipis dengan menggunakan dua macam fase gerak. Sedangkan identifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer ultraviolet (UV-Vis) dan spektrofotometer infra merah (IR) serta spektrometer resonansi magnet inti (1H-NMR) (Silverstein, 2005).

Untuk mengetahui efek analgesik suatu senyawa, dapat digunakan beberapa metode antara lain metode stimulasi panas dengan pemanasan hot plate pada mencit, stimulasi listrik atau tekanan pada ekor mencit, dan stimulasi kimiawi yang dilakukan pada mencit dengan diberi senyawa penginduksi nyeri. Senyawa yang digunakan sebagai penginduksi nyeri adalah fenilkuinon, bradikinin, larutan KCl 2%, larutan NaCl 4%, larutan asam asetat atau histamin (Domer, 1971).

5

1.2Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas maka rumusan masalahyang diambil adalah sebagai berikut :

1. Apakah senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol dapat dihasilkan melalui reaksi asilasi antara parasetamol dengan 4-metoksibenzoil klorida ?

2. Apakah senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol memiliki aktivitas analgetik sebagai penekan respon nyeri pada mencit (Mus musculus) dan bagaimana aktivitasnya jika dibandingkan dengan parasetamol ?

1.3Tujuan Penelitian

Terkait dengan rumusan masalah maka penelitian ini bertujuan sebagai berikut : 1. Mendapatkan senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol dari reaksi antara

4-metoksibenzoil klorida dengan paracetamol.

2. Mengetahui aktivitas analgesik senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol sebagai penekan respon nyeri pada mencit (Mus musculus) dan membandingkan aktivitasnya dengan parasetamol.

1.4Hipotesis

Berdasarkan permasalahan diatas hipotesis dari penelitian ini adalah :

1. Senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol dapat dihasilkan melalui reaksi asilasi antara 4-metoksibenzoil klorida dengan parasetamol.

2. Senyawa O-(4-metoksibenzoil) parasetamol mempunyai aktivitas sebagai penekan respon nyeri pada mencit (Mus musculus) dan aktivitasnya lebih tinggi dibanding parasetamol.

1.5Manfaat Penelitian