PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA
STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
DISERTASI
KIKING RITARWAN NIM 118102005
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara di bawah Pimpinan
Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K) Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka
Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
KIKING RITARWAN NIM 118102005
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
PROMOTOR
Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)
Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran
Universitas Andalas Padang
KO-PROMOTOR
Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK
Guru Besar Tetap Departemen Farmakologi Dan Terapeutik Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara Medan
KO-PROMOTOR
Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK Unit Transfusi Darah RSUP Haji Adam Malik/
Staf Pengajar S-3 Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Prof.Dr.dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH
BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE
PENDERITA STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
Nama Mahasiswa : Kiking Ritarwan
NIM : 118102005
Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Menyetujui Komisi Pembimbing
Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K) Promotor
Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Ko-Promotor
Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK Ko-Promotor
Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Dekan
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama : Kiking Ritarwan NIM : 118102005 Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi
Demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul: PENGARUH POLIMORFISME GEN BETA FIBRINOGEN -455 G KE A
PADA PEMBERIAN ASPIRIN DAN EFEKNYA TERHADAP SKOR BARTHEL INDEKS DAN MODIFIED RANKIN SCALE PENDERITA
STROKE ISKEMIK BERDASARKAN KELOMPOK USIA
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat, dan mempublikasikan disertai saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.
Dibuat di Medan
Pada tanggal 10 Oktober 2014 Yang menyatakan
PANITIA PENGUJI DISERTASI Ketua : Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)
Anggota : Prof. dr. Aznan Lelo, Ph.D, Sp.FK Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc
UCAPAN TERIMA KASIH
Assalamu’alaikum Wr.Wb
Dengan mengucapkan puji syukur ke hadirat Allah SWT yang sudah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta telah memberikan
kesempatan kepada promovendus sehingga mampu menyelesaikan penulisan disertasi ini. Shalawat kepada suri teladan manusia, Rasulullah Muhammad SAW sehingga mendapat syafaat Baginda kelak di hari Kebangkitan. Promovendus menyadari penelitian dan penulisan disertasi ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu, dengan segala kerendahan hati promovendus mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak pada masa yang akan datang. Pada kesempatan ini pula perkenankan promovendus menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu DTM&H, M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU, Prof. dr. H. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH; Pembantu Dekan I, Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K): Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, MSc, CTM, SpA(K); Sekretaris Program Studi S-3, Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K); seluruh jajaran yang telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor.
dunia dan akhirat. Juga kepada mertua: Almarhum Ir.H. Prasodjo Karsanto Koesno dan Rr Hj Rochanie atas kepercayaan kepada promovendus, perhatian dan doanya. Promovendus selalu berdoa agar Allah SWT, Sang Maha Pengampun mengampuni segala dosa dan kesalahan kedua Bapak dan Ibu Mertua dan menempatkannya bersama hamba-Nya yang sholeh.
Promotor dan kopromotor : Prof.Dr.dr.Darwin Amir Sp.S(K), Prof.dr. H. Aznan Lelo, PhD, Sp.FK., Dr.dr. Rosita J. Sembiring, Sp.PK yang telah memberikan bimbingan Ilmu kepada promovendus ditengah kesibukannya, beliau selalu dapat meluangkan waktu untuk membimbing, memberikan masukan, memberikan dorongan semangat kerja keras serta koreksi dalam penelitian dan penulisan disertasi ini. Kepada ketiganya serta keluarga tersayang, promovendus selalu berdo’a untuk kesehatan dan kebahagiaan dunia akhirat. Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setingi-tingginya kepada tim penguji disertasi dr. Adang Bachtiar, MPH, Dsc, dr.H. Ahmad Hamim Sadewa, PhD, Prof dr. H. Darulkutni Nasution, SpS(K), Dr. Gino Tann, PhD, SpPK serta seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 kedokteran FK-USU.
Hamid, MS, Sp.FK ; Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc; Dr. Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama ini.
Prof.Dr.dr.H. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan yang dengan sepenuh hati telah mendorong, memberikan izin sekolah S-3 serta mengoreksi disertasi ini, promovendus mengucapkan terima kasih yang tiada terhingga. Saya mendo’akan semoga Allah SWT selalu melimpahkan umur yang barokah dan kesehatan kepada Beliau sehingga masih terus dapat membimbing kami.
Kepala Bagian Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu Sp.S(K) serta Ketua Program Studi Neurologi FK-USU, dr.H. Yuneldi Anwar Sp.S(K), disaat penulis melakukan penelitian banyak memberikan masukan-masukan yang berharga guna menyempurnakan disertasi ini serta memberikan semangat agar pantang menyerah berusaha kerja keras, promovendus ucapkan banyak terima kasih. Saya mendo’akan semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan hidayahnya kepada beliau.
Sp.S, dan dr. Chairil Amin Barubara, SpS. serta peserta didik PPDS-I Neurologi FK-USU promovendus mengucapkan banyak terima kasih atas bantuan, kritik serta motivasi sehingga promovendus dapat menyelesaikan program S-3 pada tahun ini.
Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK, Kiki Lestari, S.E., Petty Angelia H. SS, Dipa Hidayat, S.Kom, Muhammad Faridho, Devi Andhani, di bagian sekretariat Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah diberikan selama ini.
Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan, Kepala Rumah Sakit Tingkat II Bukit Barisan serta Direktur RS Haji Mina Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga promovendus dapat menyelesaikan disertasi S-3 ini.
Seluruh pimpinan dan staf Lembaga Penelitian USU, Bagian Biokimia FK Universitas Gajah Mada, Laboratorium Prodia Medan, Laboratorium Hemostasis dan Thrombosis RS Herna Medan, dan Laboratorium Terpadu Fakultas Kedokteran USU, yang telah memberi fasilitas praktikum, pemeriksaan tekhnik Isolasi DNA, elektroforesis ataupun PCR, promovendus mengucapkan banyak terima kasih.
Lubis, dr. Dadik Wahyu Wijaya Sp.An, dr. Idha Adhayanti Sp.PK., serta teman alumnus SMA negeri VI Medan angkatan 1985 dan teman-teman sesama mahasiswa S-3 Ilmu Kedokteran FK USU, promovendus mengucapkan banyak terima kasih atas dorongan motivasi agar dapat menyelesaikan disertasi ini.
Drs Abdul Djalil Amri Arma, M.Kes, Dr. Ir. Erna Mutiara,MKM, dr Putri Chairani Eyanoer, MS. Epid, PhD, Dr.dr Arlinda Sari Wahyuni, MKes, Dr. dr. Juliandi Harahap,MA dan dr Yuki Yananda MKes, atas bimbingan yang terus menerus dan tanpa pamrih sama sekali dalam saat promovendus mengerjakan statistika penelitian ini sehingga disertasi ini dapat saya selesaikan.
Ibu, Ibu drg. Rasida Djas beserta Suami, Bapak Muslim Djas dan Ibu, Ibu Aisyah Djas beserta Suami, Bapak Alamsyah Hamdani, SH dan Ibu, Bapak Irwendi Harma, SH dan Ibu, Bapak Haltatif, SE dan Ibu, adinda Condro Prastowo Koesno, SKom, MM, dan Putri Yulia Permata Sari, SE, Nurani Prasetiowati Kusumawardani dan Doddy Baskoro yang telah memberikan dukungan moril dan kasih sayang selama masa studi saya.
Akhirnya kepada adik promovendus Dr. dr. Hj Oke Rina Ramayani SpA(K), Rasyid Ridho dan Putri Ramayuli, terima kasih atas bantuan moril, kasih sayang, motivasi dan pengertian yang diberikan selama ini.
Semua pihak yang telah membantu, secara langsung atau tidak langsung, handai taulan dan para sejawat yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu namanya, semoga Allah SWT memberikan balasan yang terbaik.
Mudah-mudahan disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga kita dianugerahi dengan sifat ikhlas, lapang dada, membuka diri, santun, tawadhu’ dan rendah hati di dalam belajar, menerapkan, mengamalkan dan mengajarkan ilmu. Semoga Allah SWT menerima bakti kita, berkenan mengangkat kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan menganugerahi kita pahala yang tiada terputus melalui ilmu yang bermanfaat. Amin.
DAFTAR RIWAYAT HIDUP A. Identitas
1. Nama : dr Kiking Ritarwan, SpS(K), MKT 2. Tempat/ Tgl lahir : Medan/ 17 November 1968
3. Pangkat/ Golongan : Pembina Utama Muda/ IVc,01-06-2014 4. NIP/ Karpeg : 196811171997021002/ G.447585 5. Jabatan Dosen : Staf Pengajar Dep. Neurologi FK-USU 6. Angka Kredit : 776,45 kum, 02-06-2014
7. Agama : Islam
8. Alamat rumah : Jl Brigjend Katamso No.455, Medan 9. Tlp rumah/ HP : (061) 4149820/ 08126034767 10. Nama Bapak : Prof. dr. H. Rusdidjas, Sp.AK 11. Nama Ibu : Prof. dr. Hj. Rafita Ramayati, Sp.AK 12. Nama Adik kandung : Dr. dr. Oke Rina Ramayani, SpAK 13. Nama Istri : Drg. Andayani Prasulandari 14. Nama Anak I : Lulu Anandita Putri
15. Nama Anak II : Shafira Pramesi Putri 16. Nama Anak III : Auryn Pradipta Ritarwan 6. Pasca Sarja USU Magister Kedokteran Tropis (S-2) : Lulus 2007 7. Dokter Spesialis Konsultan KNI-PERDOSSI (Sp-II) : Lulus 2010
C. Riwayat Pekerjaan
1. Dokter PTT Kab. Deli Serdang : 1994-1997 2. Staf Departemen Neurologi FK-USU : 1999-sekarang 3. Staf Pengajar FKG USU : 2003- 2011 4. Anggota Pencegahan dan Pengendalian
Infeksi RSUP Adam Malik Medan : 2008-sekarang 5. Staf Pengajar ACMS, Penang : 2009-sekarang 6. Staf Pengajar Magister Kedokteran Tropis : 2011-sekarang
D. Organisasi
1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan
5. Anggota Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI) Cabang Medan
6. Anggota Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Indonesia (PTHI) cabang Kota Medan
7. Wakil Ketua IASP cabang Medan periode 2010-2014 8. Sekretaris POKDI Neuroinfeksi PERDOSSI 2011- sekarang 9. Anggota Perhimpunan Indonesia Hipertensi (Ina-SH) 2012-2016
E. Pembicara/ Poster: FK-USU. Judul:” Infeksi Cacing Cestoda yang melibatkan Susunan Saraf Pusat”, Medan, Agustus, 2005.
- Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul: The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Juli, 2006.
- Pembicara Makalah Bebas KONAS Perhimpunan Peneliti Penyakit Tropik dan Infeksi Departemen Penyakit Dalam FK USU. Judul:”The profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik
- Pembicara pada PIN-II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Judul:” Perbedaan Cognitive antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus”. Makassar, November, 2007 - Pembicara pada Pertemuan Ilmiah Nasional Epilepsi,
Neurofisiologi, Neuropediatri dan Gangguan Tidur”. Judul: “Speech Delay pada neuropediatri”, Palembang, Oktober, 2008. - Pembicara pada The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI.
- Pembicara pada World Federation Neurology International Movement Disorder and The 1st National Scientific Meeting: Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurosonology. Judul: “CNS Infection in Immunocompromise Host”. Bali, November, 2009.
- Pembicara pada Seminar Sehari HUT Ikatan Fisoterapi Medan. Judul: “ Aspek Neurologi pada Nyeri Pinggang Bawah”. Medan, Januari, 2010.
- Pembicara pada Pelatihan PPGD Perawat RSUP Haji Adam Malik Medan. Judul:: Initial Assessment Gawat Darurat Stroke dan Infeksi SSP”., Medan, Mei 2010.
- Pembicara pada SCORE mahasiswa FK-USU. Judul:” Essay dan Tinjauan Pustaka”, Medan, November, 2010.
- Pembicara pada HUT IDI Bengkulu. Judul: “ Protecting Stroke Patients From Further Cardiovascular Complications”. Bengkulu, Mei, 2011.
- Pembicara pada Simposium AIDS Medan. Judul:” Diagnosis dan Managemen Toxoplasmosis Ensefalitis pada pasien HIV”. Medan, April, 2011.
- Pembicara pada KONAS PERDOSSI ke-7, Manado. Judul: “ TB manifestasion in CNS, Differential Diagnosis and Current Management”. Manado, Juli, 2011
- Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Management of Trigeminal Neuralgia”. Medan, April, 2012.
- Pembicara pada Seminar dan Workshop International Pain Society cabang Medan. Judul:” Pemberian analgetik adjuvant yang aman pada nyeri neuropatik”. Medan, April, 2012.
- Pembicara pada 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory Medicine Congress. Judul:” Effect of FGB gene polymorphism -455 on outcome of Ischemic Stroke patients treated with aspirin by age group. Bali, Oktober, 2013. Oral Presentation
- Pembicara pada The 8th Congress of Asia Pacific Society of Thrombosis and Hemostasis. Judul:” Pharmacogenetic Determinant of Response gene Beta Fibrinogen -455 G/A to aspirin in Patients with Severity Ischemic Stroke. Hanoi, Oktober, 2014.Oral/ Poster Presentation
F. Publikasi Ilmiah/ Proceeding.
- “Kejang pada Neurosistiserkosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah. PIN I Epilepsi, Semarang, Desember, 2004.
- “The Profile of Meningitis Patients in Haji Adam Malik Hospital”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006.
- “The serial cases of HIV Complication in Neurology”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah Kongres Nasional Petri XII, Medan,Juli, 2006.
- Kontributor dalam buku:” 100 pertanyaan Seputar HIV/AIDS”, Gobal Fund Komponen AIDS Propinsi Sumatera Utara, USU Press, 2006. ISBN: 979-458-243-3
- “Performance antara anak yang terinfeksi cacing usus dengan tidak terinfeksi cacing usus” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah PIN II PDSNI, Stroke dan Neuroimaging. Makassar, November, 2007. - “Komplikasi Neurologi pada Infeksi HIV” Buku Kumpulan Abstrak
dan Makalah PIT VII-Interna, Oktober, 2007
- “Speech Delay” Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah POKDI Epilepsi, Neuropediatri, Neurofisiologi dan gangguan tidur, Palembang, 2008
- “Immunopathogenetics Mechanism in Multiple Sclerosis”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah The 7th National Biennial Meeting PERDOSSI. Medan, 2009.
- “CNS Infection in immunocompromise Host”. Buku Kumpulan Abstrak dan Makalah WFN International Movement Disorders and 1st Natinal Scientific Meeting Neurotraumatology, Neuroinfection and Neurooncology, Bali, 2009.
- “Gawat Darurat Stroke dan Meningitis” Buku Kumpulan Makalah GELS Diklat RS H Adam Malik, Medan, 2009.
- “Malaria serebral” Majalah Neurona 2010. ISSN: 0216-6402.
- Komplikasi Neurologis pada HIV/AIDS. Neurona 2011: 28(2). ISSN: 0216-6402.
- Penulis Buku Teks, Parainfection Demyelinating of Central Nervous System dan editor Buku Infeksi Pada Sistem Saraf Pusat. Universitas Airlangga Press, Surabaya, 2012.
- “Nilai Prognostik Parameter Fibrinogen Dan Uji Realibilitas Terhadap Outcome Stroke Iskemik Akut”. Majalah IDI Cabang Aceh Utara, Lhokeumawe. Juni 2014. ISSN: 2088-8635.
- Polymorphism beta fibrinogen gene -455 G to A in Ischemic Stroke: Associated with Barthel Index. Indian Journal of Medical Research and Pharmaceutical Source. September,2014; 1(4). ISSN 2349 – 5340.
G. Pendidikan Tambahan (Simposium, Kursus, Workshop, Training, Lokakarya, Seminar).
G.1 Nasional
- Kursus Biologi Molekuler Dasar dan Pendekatan Diagnostik dan Terapi. Medan, September, 2004
- Workshop Botox. Jakarta April, 2005
- Workshop Guest Lecture “ International Standards for TB Care”. FK USU, Agustus, 2006
- Workshop Program Neurologi Intervensi. Medan, Agustus, 2007 - Worshop Evidence-based Medicine. IDI Sumut. May, 2008.
- Pelatihan Dasar Etik penelitian Kesehatan dan Sosialisasi Peran Komisi Etik penelitian Kesehatan (KEPK). Medan, Desember, 2008. - Workshop Cognition. Cairo, Mesir. Juli, 2008.
- The 10th National Symposium on Brain and Heart. Semarang, Oktober, 2009.
- Workshop AdvancedNeurological Life Support (ANLS), Juli, 2009 - Lokakarya Injeksi Intraartikuler. PB IRA. Jakarta, April, 2010. - CME, An Update Neurologi, CME Universe, Mei, 2010 - Workshop Epilepsi. POKDI Epilepsi. Medan, Juli, 2010.
- Pelatihan penelaah Etik Pada Penelitian Kesehatan Dosen Pembimbing Karya Tulis Ilmiah (KTI). Medan, Oktober, 2012.
- Workshop Fibromialgia. Kongres Nasional Perkumpulan Nyeri Indonesia. Medan, Juli 2012.
- ASEPA Teaching Course. Padang, Juli, 2013.
- Pelatihan dan workshop Meningitis. Jakarta. Agustus, 2013.
- Pelatihan General Emergency Life Support (GELS). Medan, September, 2012.
- Workshop Penguji OSCE Nasional. Medan, Februari, 2013 - Workshop Epilepsi. Maret, 2013
- The Annual Meeting of The Indonesian Neurological Association. Oktober, 2013.
- Workshop Pain education, Pain management in Clinical Practice. Desember, 2013.
- Pelatihan Peningkatan Sumber Daya Penelitian Tahun 2013. September, 2013.
- The 8th Annual Scientific Meeting of Indonesia Society of Hypertension. Jakarta. Maret, 2014
- Workshop Active Learning di Perguruan Tinggi.Medan.April, 2014. - Lokakarya Applied Approach Angkatan XXXVI. Medan.April, 2014. - Seminar dan Workshop Good Clinical Practice dari Komisi Etik
Penelitian Kesehatan dan Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran USU/ RSUP H. Adam Malik. Oktober 2014. - Workshop Good Clinical Practice dari Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan serta Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Oktober 2014.
G.2. Internasional
- Training of Fasilitator International Training Consortium on Disaster Risk Reduction (ITC-DRR). Jakarta, September-Oktober, 2009. - 4th Congress Asian Society Dementia (ASAD) International Working
Group on Dementia Drug Harmonization (IWGH). Bali, Oktober, 2010.
- 5th Asian Ocenian Congress of Clinical Neurophysiology. Bali, Agustus, 2013.
- 13th Asia Pacific Federation for Clinical Biochemistry and Laboratory medicine Congress. Bali, October, 2013.
- 10th ASNA (Asean Neurological Association), Brunei Darussalam, October, 2013
H. Piagam/ Sertifikat/ Medali Tanda Kehormatan
- Juara II Lomba Penulisan Artikel Ilmiah. Biro Administrasi USU-DIKLAT. 2008
- Sertifikat Pendidik. Kementrian Pendidikan Nasional RI. Nomor: 184/H2.R6.2/SDM.02.04.08/ Juli. 2010.
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertandatangan dibawah ini, dengan ini menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengar benar.
Nama : Kiking Ritarwan NIM : 118102005
Materai 6000
to infection, inflammation, stress, surgery, trauma and tissue necrosis. Due to increased levels of fibrinogen, will cause an increase in plasma viscosity and increased platelet aggregation, and erythrocyte aggregation. Fibrinogen levels are associated with atherosclerosis. Several studies have shown high levels of fibrinogen nearly doubled in patients with cardiovascular disease, as well as cohort studies in patients with ischemic transiet atack or ischemic stroke.
Based on genetic studies it is known that there is a relationship between ischemic stroke and polymorphisms of several genes that encode proteins involved in coagulation and platelet receptors. Fibrinogen is encoded by a different gene on chromosome 4 cluster arm q23 - q32, G to A substitution at position -455 fibrinogen beta gene appears to be most consistently associated with differences in plasma fibrinogen levels. Genetic influence of fibrinogen beta gene has been studied extensively for the synthesis of beta chains is a step that limits the production of mature fibrinogen. In recent years, some have been identified in the gene polimorfsme fibrinogen, primarily through the analysis of Restriction Fragment Length Polymorphism and Single Standard conformation polymorphism.
The study was conducted in a cohort during the period July 2013 to November 2013. One hundred and thirty-six patients with acute ischemic stroke, consisting of 61 men and 75 women participated in this study. Ischemic stroke patients were divided according to age groups, namely young age (<55 years) and elderly (> 55 years). And receive a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Plasma fibrinogen levels were measured by the Clauss method using a Fibrinogen Precil artificial C2000 Beijing Precil Instrument co. Ltd. Normal levels are 200-375 mg/ dl. It’s told with hiperfibrinogenemia when plasma fibrinogen levels> 375 mg/ dl and normofibrinogenemia when the levels are <375 mg / dl. Levels of plasma fibrinogen measurement was performed twice, ie, at baseline (day 0) and end of the study (day 90).
Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G to A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. Stroke outcome value measured by the Barthel Index and Modified Rankin Scale scale on day 1, day 14 and day 90.
Younger age distribution of the GG genotype was found 60.3%, 30.9% GA and AA 8.8%. In the older age distribution of the GG genotype was found 72%, GA 23.5% and 4.4% AA. There were significant differences in polymorphism in ischemic stroke patients age (p <0.05), where the A allele is more prevalent in patients with ischemic stroke young age.
decrease in fibrinogen levels in ischemic stroke patients than in those with the AA genotype patients with ischemic stroke.
Assessment outcomes of ischemic stroke patients in this study performed on days 0, 14 and 90th. The assessment is based on the scale mRS and BI. In this study, there are differences in the value of BI and mRS according to fibrinogen beta gene polymorphism -455 G to A, in which ischemic stroke patients with the GG genotype experienced more clinical improvement, whereas ischemic stroke patients with the AA genotype more experience worsening the value of BI. There was no significant difference in the value of BI, but there are significant differences by age mRS score after administration of aspirin ischemic stroke patients.
There was no significant difference in the value of BI, but there is a significant difference according to mRS score fibrinogen levels after administration of aspirin ischemic stroke patients.
RINGKASAN
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit. Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses aterosklerosis. Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian kohort pada penderita transiet ischemic atack atau stroke iskemik.
Berdasarkan kajian genetik diketahui bahwa ada hubungan antara stroke iskemik dan polimorfisme beberapa gen yang mengode protein yang terlibat dalam koagulasi dan reseptor platelet. Fibrinogen dikode oleh gen yang berbeda pada kluster kromosom 4 lengan q23 - q 32. Substitusi G oleh A pada posisi -455 gen beta fibrinogen tampaknya paling konsisten berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Pengaruh genetik dari gen beta fibrinogen telah dipelajari secara luas karena sintesis rantai beta merupakan langkah yang membatasi produksi fibrinogen yang matur. Pada tahun-tahun terakhir ini, beberapa polimorfsme sudah diidentifikasi pada gen fibrinogen, terutama melalui analisis Restriction Fragment Length Polymorphism dan Single Standard Conformation Polymorphism.
Aspirin merupakan prototype dari prostaglandin tromboxane A2
Penelitian ini dilakukan secara kohort selama kurun waktu Juli 2013 sampai dengan November 2013. Seratus tiga puluh enam penderita stroke iskemik akut, terdiri dari 61 orang laki-laki dan 75 orang perempuan berpartisipasi pada penelitian ini. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu usia muda (< 55 tahun) dan usia tua (> 55 tahun). Dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma diukur berdasarkan metode Clauss yang menggunakan alat Fibrinogen Precil C2000 buatan Beijing Precil Instrument co. Ltd. Kadar normal adalah 200-375 mg/dl. Dikatakan dengan hiperfibrinogenemia bila kadar fibrinogen plasma > 375 mg/dl dan normofibrinogenemia bila kadarnya < 375 mg/dl. Kadar fibrinogen plasma dilakukan dua kali pengukuran, yakni pada awal penelitian (hari ke-0) dan akhir penelitian (hari ke-90).
Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G ke A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Nilai luaran stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin Scale pada hari ke 1, hari ke 14 dan hari ke 90.
Tidak adanya perbedaan kadar fibrinogen plasma baik sebelum atau sesudah pemberian aspirin (p>0,05) dan juga tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma antara allel, baik sebelum pemberian maupun sesudah pemberian aspirin (p>0,05). Dijumpai penurunan kadar fibrinogen yang bermakna pada penderita stroke iskemik kecuali pada mereka dengan genotip AA penderita stroke iskemik.
Peniliaian luaran penderita stroke iskemik pada penelitian ini dilakukan pada hari ke-0, ke-14 dan ke-90. Penilaian tersebut berdasarkan skala mRS dan BI. Pada penelitian ini terdapat perbedaan nilai BI dan mRS menurut polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A, dimana penderita stroke iskemik dengan genotip GG lebih banyak mengalami perbaikan klinis, sedangkan penderita stroke iskemik dengan genotip AA lebih banyak mengalami perburukan nilai BI.
Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut usia setelah pemberian aspirin penderita stroke iskemik.
Tidak terdapat perbedaan yang bermakna nilai BI, namun terdapat perbedaan yang bermakna nilai mRS menurut kadar fibrinogen setelah pemberian aspirin penderita stroke iskemik.
Kelompok Usia ABSTRAK
Latar belakang: Stroke merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, umumnya menyerang orang tua, tetapi saat ini insiden stroke muncul di usia muda. Kadar fibrinogen plasma tinggi merupakan salah satu faktor risiko stroke iskemik. Pembawa alel A dari beta-fibrinogen -455 G/A polimorfisme dikaitkan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma. Belum ada data menyebutkan beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A pada populasi Indonesia. Aspirin telah umum digunakan sebagai obat utama untuk pencegahan sekunder stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan efek beta-fibrinogen gen polimorfisme -455 G/A pada Barthel Index dan skala Modified Rankin pasien stroke iskemik yang diobati dengan aspirin menurut kelompok umur.
Metoda: Penelitian ini dilakukan secara kohort dari bulan Januari 2013 sampai November 2013 di Rumah Sakit Umum Adam Malik Medan. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu muda, tua dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti dengan 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma darah diukur dengan metode Clauss. Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Outcome stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin pada hari ke 0, hari ke-14 dan hari 90. Data diperoleh dianalisis dengan menggunakan univariat, bivariat dan multivariat dengan nilai p <0,05 dianggap signifikan.
Hasil : Dari 136 sampel yang di analisa, 19,8% dijumpai frekuensi allel A yang lebih tinggi pada stroke usia muda. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen menurut polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma berdasarkan usia, baik sebelum dan sesudah pemberian aspirin. Kadar fibrinogen plasma menurun setelah pemberian aspirin baik menurut polimorfisme maupun menurut usia. Usia tidak menentukan outcome penderita stroke iskemik yang diterapi dengan aspirin, baik menurut nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale. Analisis multivariat mempunyai nilai yang bermakna pada usia dan kadar fibrinogen hari ke 0 serta modified Rankin Scale hari ke 0 Kesimpulan: Terdapat perbedaan polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A antar genotip GG, GA dan AA disertai penurunan kadar fibrinogen pasca aspirin pada stroke iskemik menurut usia. Pada genotip AA tidak terdapat penurunan fibrinogen dan dijumpai perburukan klinis nilai Barthel Indeks pasca aspirin.
Effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on
Barthel Index Score and Modified Rankin Scale of ischemic
stroke patients treated with aspirin by age group
ABSTRACT
Background: Stroke is a leading cause of disability and death, generally attacks older people, but currently there is a rise incidence of stroke in the young age. An elevated fibrinogen level is one of risk factors of ischemic stroke. Carriers of the A allele of the beta-fibrinogen -455 G/A polymorphism is associated with an increase of plasma fibrinogen level. There is no data mentioning the beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A in Indonesia population. Aspirin has been commonly used as a primary agents for secondary prevention of ischemic stroke. There for it is needed to determine the effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index score and Modified Rankin Scale of ischemic stroke patients treated with aspirin by age group.
Methods: The cohort study conducted from January 2013 to November 2013 at Adam Malik General Hospital Medan. Ischemic stroke patients were divided by age group, i.e. young , old and received a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Blood plasma fibrinogen level was measured by Clauss method. Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. The outcome stroke was measured by Barthel Index score and Modified Rankin Scale at day 0, day 14 and day 90. Data obtain was analyzed using univariate, bivariate and multivariate with a p value < 0,05 considered significant.
Results: 0f the 136 samples analyzed, 19.8% found the frequency of allele A is higher in young stroke. There were no differences in fibrinogen levels according to polymorphism of gene beta fibrinogen -455 G/A. There was no effect of polymorphism on age. There were no differences in plasma fibrinogen levels based on age, both before and after the administration of aspirin. Plasma fibrinogen levels decreased after administration of either aspirin or by polymorphism by age. The age does not determine the outcome of ischemic stroke patients treated with aspirin, both according to the Barthel Index score / modified Rankin Scale. In multivariate analysis, this study found significant value between age, fibrinogen levels and modified Rankin Scale days 0
telah memberikan kesehatan dan kesempatan kepada penulis untuk meneruskan dan mengisi kehidupan ini dengan kegiatan yang bermanfaat dan berguna bagi orang lain, sehingga penulis dapat menyelesaikan disertasi ini.
Di dalam disertasi ini berisi pembahasan tentang “ Pengaruh Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G ke A Pada Pemberian Aspirin Dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks Dan Modified Rankin Scale
Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia”.
Adanya polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G ke A cenderung meningkatkan kadar fibrinogen di dalam darah. Peningkatan ini bisa berakibat terjadi perubahan keseimbangan dalam sistem koagulasi darah. Peningkatan kadar fibrinogen ini bisa menyebabkan pergeseran status koagulasi darah kearah pro-trombotik. Akibatnya mudah terjadi penggumpalan darah di mana-mana. Kecenderungan ini akan mempercepat pembentukan plak aterosklerosis pada dinding pembuluh darah arteri. Adanya peningkatan kadar fibrinogen plasma pada usia muda menyebabkan mudah terjadinya resiko stroke iskemik.
Mudah-mudahan disertasi ini bisa bermanfaat bagi pembaca serta lebih waspada apabila dijumpai peningkatan kadar fibrinogen pada stroke
DAFTAR ISI LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI ... vi LEMBAR PENGUJI ... vii UCAPAN TERIMAKASIH ... viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP ... xiv HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ... xx SUMMARY ... xxi 1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ... 14 1.7 Publikasi internasional dan penyajian ilmiah ... 15 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 16 2.1 Stroke ... 16 2.1.1 Pandangan Umum Stroke Genetik ... 16 2.1.1.1 Definisi Stroke ... 16 2.1.1.2 Epidemologi Stroke ... 17 2.1.2 Klasifikasi Stroke ... 20 2.1.2.1 Berdasarkan Patologi Anatomi
Darah ... 22 2.1.2.4 Berdasarkan Tipe Stroke ... 23 2.1.2.5 Klasifikasi stroke iskemik Berdasarkan Kriteria Kelompok Peneliti TOAST... 24 2.1.3 Faktor Risiko Stroke ... 24 2.1.3.1 Non modifiable Risk Factors ... 24 2.1.3.2 Modifiable Risk Factors ... 26 2.1.4 Patofisiologi Stroke Iskemik ... 32 2.1.4.1 Aterosklerosis ... 32 2.1.4.2 Patofisiologi Stroke Iskemik ... 35 2.1.4.3 Sistem Hemostasis ... 42 2.1.4.4 Peran Fibrin dan Fibrinogen Pada
Stroke Iskemik ... 46 2.1.4.5 Faktor Genetik pada Fibrin dan
Fibrinogen ... 61 2.2 Antiplatelet ... 66 2.2.1 Pandangan Umum Antiplatelet ... 66 2.2.2 Aspirin ... 68 2.2.3 Mekanisme Kerja Aspirin(Farmakokinetik) ... 70 2.2.4 Penggunaan Klinis Aspirin ... 71 2.2.5 Resistensi Aspirin ... 72 2.2.6 Efek Samping Aspirin ... 73 2.2.7 Kontraindikasi Aspirin ... 73 2.3 Pengobatan Stroke Iskemik ... 73 2.3.1 Terapi Stroke Iskemik dengan Aspirin ... 73 2.3.2 Keberhasilan Pengobatan Stroke Iskemik
3.5.1 Variabel bebas (Independent) ... 89 3.5.2 Variabel antara ... 89 3.5.3 Variabel terikat (Dependent) ... 89 3.6 Batasan Operasional Variabel ... 89
3.6.1 Definisi Operasional Variabel Bebas
(Independent) ... 89 3.6.2 Definisi Operasional Variabel Antara ... 90 3.6.3 Definisi Operasional Variabel Terikat
(Dependent) ... 90 3.6.4 Definisi Operasional Variabel Lain ... 91 3.7 Pengolah Data dan Analisa Statistik ... 92 3.7.1 Pengolahan Data ... 92 3.7.2 Analisa Statistik ... 93 3.8 Bahan Dan Instrumen Penelitian ... 94 3.8.1 Pemeriksaan Head CT scan ... 95 3.8.2 Pemeriksaan Kadar Fibrinogen Plasma cara Clauss 95 3.8.3 Pemeriksaan analisis genetika polimorfisme gen β Fibrinogen -455 G/A dengan metode PCR-RFLP 95 3.8.4 Pemeriksaan Barthel Indeks dan Modified Rankin
Scale untuk menilai outcome penderita stroke .... 95 3.11 Analisa Genetik (menggunakan metode PCR-RFLP) . 100 3.12 Etika Penelitian ... 104 3.13 Validitas dan Realibilitas Penelitian ... 105 3.13.1 Validitas ... 105 3.13.2 Realibilitas ... 106
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 108 4.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 108 4.2 Analisis Polimorfisme Genotip Gen Beta
Fibrinogen-455 G/A ... 110 4.3 Perbedaan Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A
Menurut Usia ... 111 4.4 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut
Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A ... 112 4.5 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut Usia ... 114 4.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin
Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A .. 116 4.7 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin
Menurut Usia ... 119 4.8 Perbedaan Nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale
Menurut Usia ... 133 5.3 Penurunan Kadar Fibrinogen Plasma Menurut
Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen -455 G/A ... 137 5.4 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Polimorfisme
Gen Beta Fibrinogen -455 G/A ... 144 5.5 Perbedaan Nilai BI/ mRS Pre dan Pasca Aspirin
Menurut Usia ... 146 5.6 Perbedaan Nilai BI/ mRS Menurut Kadar
DAFTAR TABEL
No Judul Halaman 1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah ... 15 2.1 Karakteristik Molekul dan Gen Fibrinogen ... 48 2.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi kadar
fibrinogen normal ... 54 2.3 Faktor-faktor yang bisa menyebabkan Kelainan
Pembuluh Darah Oklusif ... 61 3.1 Hasil Uji Kesepakatan tentang Pemeriksaan
Kuesioner Outcome BI dan mRS ... 106
3.2 Interpretasi Nilai Kesesuaian Kappa ... 106 4.1 Karakteristik demografik subjek penelitian ... 108
4.2 Lokasi Elektroforesis Polimorfisme Gen Beta
Fibrinogen -455 G/A ... 110 4.3 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut
genotip Beta Fibrinogen -455 G/A ... 113 4.4 Perbedaan Kadar Fibrinogen Plasma menurut
Allel Pre dan Pasca Aspirin ... 114 4.5 Perbedaan Kadar Fibrinogen Pre dan Pasca
Aspirin Menurut Usia ... 115 4.6.a Perbedaan Nilai BI Pre dan Pasca Aspirin
Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A 116 4.6.b Perbedaan Nilai mRS Pre dan Pasca Aspirin
Menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G/A 118 4.7.a Perbedaan Nilai Luaran(skala BI) pada
Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari
Pasca Aspirin Menurut Usia ... 120 4.7.b Perbedaan Nilai Luaran(skala mRS) pada
Pengamatan Awal (Pre-), 14 hari dan 90 hari
Pasca Aspirin Menurut Usia ... 120 4.7.c Perbedaan Nilai Luaran(skala mRS) pada
Pengamatan Awal (Pre-Aspirin) Menurut
Polimorfisme dan Usia ... 123 4.8 Perbedaan Nilai Luaran Skala BI dan mRS
Pada Pengamatan Awal, 14 hari dan 90 hari Pasca
Aspirin Menurut Kadar Fibrinogen ... 124 4.9 Pengaruh Genotip GG, GA dan AA terhadap
Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke 0 dan Skor mRS
2.1 Proses Terjadinya Aterosklerosis ... 35 2.2 Perubahan Daerah Iskemik Otak akibat Stroke ... 40 2.3 Molekul Fibrinogen ... 49 2.4 Fibrinogen dan Pembentukan Polimer Fibrin ... 50 2.5 Fibrinogen Plasma, Trombogenesis,
dan Aterogenesis ... 56 2.6 Gen Fibrinogen dan Polimorfisme ... 66 2.7 Peran Sel Endotel. ... 67 2.8 Aktivasi dan Aggregasi Platelet ... 68 2.9 Mekanisme Kerja Antiplatelet ... 70 2.10 Mekanisme Kerja Obat Aspirin ... 70 2.11 Kerangka Teoritis ... 78 2.12 Kerangka Konsep ... 82 3.1 Alur Penelitian ... 88 4.1 Foto Hasil Produk PCR FGB -455 G/A Usia Tua ... 110 4.2 Distribusi Genotip Stroke Iskemik Berdasarkan Usia ... 111 4.3 Grafik Hasil Kadar Fibrinogen Plasma Hari ke-0
dan ke-90 ... 112 4.4 Perubahan Nilai BI Pasca Pemberian Aspirin
menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen
-455 G/A ... 117 4.5 Perubahan Nilai mRS Pasca Pemberian Aspirin
menurut Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen
DAFTAR SINGKATAN
ADP = Adenosine Diphosphate
AMP = Adenosine Monophosphate
APC-R = Activated Protein C- Resisten
ARIC = Atherosclerosis Risk in Communities
ASA = Asam Acetil Salisilic Acid
ATP = Adenosine Triphosphate
ATC = Antithrombotic Trialists Collaboration,
BI = Barthel Index
BMI = Body Mass Index bp = Base pair
Bcll = B cell Chronic Lymphocytic Leukemia
cAMP = Cyclic Adenosine Monophosphate
CEA = Carotid End Arterectomy
CHS = Cardiovascular Health Study
CMRO2 = Cerebral Metabolic Rate Oxygen
CVDFACTS = Cardiovascular Disease Risk Factors Two-township Study
C/T = Citosine/ Timin
LDL = Low density lipoprotein
Lp a = Lipoprotein a mRS = modified Rankin Scale
mRNA = Massenger Ribonucleic Acid
MTHFR = Methylenetetrahydrofolate
NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
OR = Odds Ratio
OxLDL = oxidized low density lipoprotein
OVB = Owren’s Veronal Buffer
PAR = Protease Activated Receptor
PCR = Polymerase Chain Reaction
PGE1 = Prostaglandin E1 PGI2 = Prostaglandin I2
RFLP = Restriction Fragment Length Polymorphisms
Riskesdas = Riset Kesehatan Dasar ROS = Reactive Oxygen Support
RNA = Ribosom Nucleic Acid
SHP = Standar Human Plasma
SNPs = Single Nucleotide Polymorphisms
SSCP = Single-Standard Conformation Polymorphysm
SKRT = Survey Kesehatan Rumah Tangga TE = Tris EDTA
TF = Tissue Factor
TIA = Transient Ischemic Attack
TM = Trombomodulin
TOAST = Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment
TXA2 = Tromboxane A2 vWF = von Wilebrand Factor
DAFTAR LAMPIRAN
Kelompok Usia ABSTRAK
Latar belakang: Stroke merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, umumnya menyerang orang tua, tetapi saat ini insiden stroke muncul di usia muda. Kadar fibrinogen plasma tinggi merupakan salah satu faktor risiko stroke iskemik. Pembawa alel A dari beta-fibrinogen -455 G/A polimorfisme dikaitkan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma. Belum ada data menyebutkan beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A pada populasi Indonesia. Aspirin telah umum digunakan sebagai obat utama untuk pencegahan sekunder stroke iskemik. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan efek beta-fibrinogen gen polimorfisme -455 G/A pada Barthel Index dan skala Modified Rankin pasien stroke iskemik yang diobati dengan aspirin menurut kelompok umur.
Metoda: Penelitian ini dilakukan secara kohort dari bulan Januari 2013 sampai November 2013 di Rumah Sakit Umum Adam Malik Medan. Penderita stroke iskemik dibagi menurut kelompok umur, yaitu muda, tua dan menerima dosis tunggal aspirin (300 mg diikuti dengan 100 mg sekali sehari). Kadar fibrinogen plasma darah diukur dengan metode Clauss. Beta-fibrinogen polimorfisme gen -455 G/A ditentukan dengan PCR dan RFLP menggunakan enzim HaeIII. Outcome stroke diukur dengan Barthel Indeks dan skala Modified Rankin pada hari ke 0, hari ke-14 dan hari 90. Data diperoleh dianalisis dengan menggunakan univariat, bivariat dan multivariat dengan nilai p <0,05 dianggap signifikan.
Hasil : Dari 136 sampel yang di analisa, 19,8% dijumpai frekuensi allel A yang lebih tinggi pada stroke usia muda. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen menurut polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A. Tidak terdapat perbedaan kadar fibrinogen plasma berdasarkan usia, baik sebelum dan sesudah pemberian aspirin. Kadar fibrinogen plasma menurun setelah pemberian aspirin baik menurut polimorfisme maupun menurut usia. Usia tidak menentukan outcome penderita stroke iskemik yang diterapi dengan aspirin, baik menurut nilai Barthel Indeks/ modified Rankin Scale. Analisis multivariat mempunyai nilai yang bermakna pada usia dan kadar fibrinogen hari ke 0 serta modified Rankin Scale hari ke 0 Kesimpulan: Terdapat perbedaan polimorfisme beta fibrinogen gen -455 G/A antar genotip GG, GA dan AA disertai penurunan kadar fibrinogen pasca aspirin pada stroke iskemik menurut usia. Pada genotip AA tidak terdapat penurunan fibrinogen dan dijumpai perburukan klinis nilai Barthel Indeks pasca aspirin.
Effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on
Barthel Index Score and Modified Rankin Scale of ischemic
stroke patients treated with aspirin by age group
ABSTRACT
Background: Stroke is a leading cause of disability and death, generally attacks older people, but currently there is a rise incidence of stroke in the young age. An elevated fibrinogen level is one of risk factors of ischemic stroke. Carriers of the A allele of the beta-fibrinogen -455 G/A polymorphism is associated with an increase of plasma fibrinogen level. There is no data mentioning the beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A in Indonesia population. Aspirin has been commonly used as a primary agents for secondary prevention of ischemic stroke. There for it is needed to determine the effect of beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A on Barthel Index score and Modified Rankin Scale of ischemic stroke patients treated with aspirin by age group.
Methods: The cohort study conducted from January 2013 to November 2013 at Adam Malik General Hospital Medan. Ischemic stroke patients were divided by age group, i.e. young , old and received a single dose of aspirin (300 mg followed by 100 mg once daily). Blood plasma fibrinogen level was measured by Clauss method. Beta-fibrinogen gene polymorphism -455 G/A was determined by PCR and RFLP using HaeIII enzyme. The outcome stroke was measured by Barthel Index score and Modified Rankin Scale at day 0, day 14 and day 90. Data obtain was analyzed using univariate, bivariate and multivariate with a p value < 0,05 considered significant.
Results: 0f the 136 samples analyzed, 19.8% found the frequency of allele A is higher in young stroke. There were no differences in fibrinogen levels according to polymorphism of gene beta fibrinogen -455 G/A. There was no effect of polymorphism on age. There were no differences in plasma fibrinogen levels based on age, both before and after the administration of aspirin. Plasma fibrinogen levels decreased after administration of either aspirin or by polymorphism by age. The age does not determine the outcome of ischemic stroke patients treated with aspirin, both according to the Barthel Index score / modified Rankin Scale. In multivariate analysis, this study found significant value between age, fibrinogen levels and modified Rankin Scale days 0
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Stroke merupakan penyakit saraf yang serius dan paling banyak dijumpai baik di negara maju maupun di negara berkembang dengan angka kematian yang cukup tinggi. Di perkirakan 50% dari penderita penyakit saraf yang dirawat diruang perawatan penyakit saraf adalah stroke (Adams et. al., 2001). Di Amerika Serikat sekitar 795.000 orang setiap tahunnya mengalami serangan stroke yang baru atau berulang. Sekitar 610.000 orang di antara mereka merupakan serangan pertama dan 180.000 orang merupakan serangan ulang. Diperkirakan bahwa setiap menit ada 1 orang yang menderita stroke dan hampir 20 orang akan meninggal tiap jam (Hacke et. al., 2003; Goldstein, 2006). Dari
jumlah tersebut sebanyak 150.000 orang (terdiri atas 90.000 orang perempuan dan 60.000 orang laki-laki) meninggal akibat stroke. Di China, kira-kira 1,5 juta penduduk meninggal setiap tahunnya karena stroke (Sacco et. al., 2000; Caplan, 2000).
2
penduduk per tahun serta 5 orang per 100.000 penduduk pada penderita stroke iskemik (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al.,2012).
Stroke mengenai semua usia. Insidens stroke meningkat dengan meningkatnya usia (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al., 2012). Stroke menyebabkan kecacatan yang berat di seluruh dunia. Mayoritas penderita stroke ditemukan pada usia di atas 65 tahun (Albala, Sacco, 2002).
Di Indonesia berdasarkan hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS - 2008) dilaporkan bahwa proporsi 11 penyakit penyebab kematian stroke menduduki tempat pertama, yakni 15,4%, tuberkulosis 7,5% dan hipertensi 6,8% (Riskesdas, 2008).
Kofoed et. al. (2003) menemukan risiko stroke iskemik lebih banyak dijumpai pada pria (2,7 kali lipat) dari pada wanita (1,4 kali lipat) dan lebih banyak pada usia muda (5,2 kali lipat) dari pada usia menengah (2,9 kali lipat). Data terakhir di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan. Penderita stroke laki-laki lebih banyak dari pada perempuan dan segmen usia stroke di bawah 45 tahun adalah sebesar 11,8%, usia 45 – 64 tahun 54,2%, dan usia di atas 65 tahun sebesar 33,5% (Misbach,2011).
Penyebab tersering adalah trombus (85%) dan emboli (15%) (Departemen Neurologi, 2011).
Trombosis merupakan obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi pada satu pembuluh darah lokal atau lebih. Aterosklerosis, suatu penyempitan pada pembuluh darah, merupakan hasil kombinasi abnormalitas metabolism lipoprotein, stress oksidatif, inflamasi kronis dan dapat menimbulkan untuk terjadinya atherotrombosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik pada trombosis dijumpai adanya pembentukan clot platelet atau fibrin di dalam pembuluh darah vena atau arteri. Hal ini menyebabkan iskemia dan nekrosis jaringan lokal (Sacco, 2000; Dienner, 2006).
Platelet sangat berperan penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil penelitian randomized clinical trials dan meta-analisis menunjukkan adanya peranan terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik. Perbandingan antara beberapa obat antiplatelet secara statistik menunjukkan adanya perbedaan outcome
yang signifikan (Shinohara et. al., 2010).
4
(Sacco, 2000; Goldstein, 2006; Misbach, 2011), diabetes melitus (Goldstein, 2006), penyakit jantung (Goldstein 2006), TIA (Hacke, 2003), obesitas (Goldstein, 2006), hiperagregasi trombosit (Goldstein, 2006), alkoholism (Goldstein, 2006), merokok (Ernst et al, 1987; Goldstein, 2006; Misbach,2011), hiperkolesterolemia (Goldstein, 2006), serta hiperurisemia dan hiperfibrinogenemia (Caplan, 2000; Goldstein, 2006; Kelompok Studi Stroke, 2007).
Sampai saat ini belum ditemukan obat khusus untuk menurunkan kadar fibrinogen plasma. Padahal kadar fibrinogen plasma merupakan komponen penting dalam kaskade koagulasi darah. Di samping itu, juga merupakan faktor yang menentukan viskositas dan aliran darah. Peningkatan kadar fibrinogen secara epidemiologis berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler, stroke, dan tromboembolism (Wilhelmsen et. al., 1984; Escobar et. al., 2002; Debette et. al., 2009; Misbach, 2011). Oleh karena itu, peningkatan kadar fibrinogen pada usia muda dapat memprediksi timbulnya stroke iskemik di kemudian hari.
menariknya ke dinding pembuluh darah atau kolagen subendotel (Hansen
et. al., 1997; Ferdinand et. al., 1999; Martiskainen et. al., 2003).
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit (Kamath et al.,2003). Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses aterosklerosis. Kadar fibrinogen yang tinggi ini juga terdapat pada pasien dengan coronary hearth disease, peripheral vascular disease, carotid stenosis, dan merokok (Escobar et. al.; 2002; Freeman et. al., 2002, Rothwell et. al., 2004). Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar
fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian secara kohort pada penderita transient ischemic attack (TIA) atau stroke iskemik (Rothwell et. al., 2004). Penelitian The CardioVascular Disease Risk Factor Two-township Study
(CVDFACTS) yang dilakukan Chuang et. al. (2009) di Taiwan menemukan bahwa hipertensi, diabetes mellitus, dan fibrinogen merupakan faktor prediktor terjadinya stroke iskemik.
6
dipikirkan sebagai langkah pembatas dalam sekresi fibrinogen dari hepatosit. Beberapa penelitian difokuskan pada variasi kadar fibrinogen plasma yang dipengaruhi oleh polimorfisme gen rantai β. Substitusi G oleh A pada posisi -455 gen β fibrinogen tampaknya paling konsisten berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Secara genetik biosintesis fibrinogen dikendalikan oleh interaksi tiga gen fibrinogen, yaitu
gen fibrinogen (FGA), (FGB), dan (FGG). Arah transkripsi gen
fibrinogen berlawanan dengan kedua gen fibrinogen yang lain. Gen ini
diduga mengontrol atau mengatur aktivitas kedua gen tersebut sehingga kadar fibrinogen darah tidak meningkat (Redman et. al., 1999, Kamath et al., 2003; Mosesson,2005).
Beberapa penelitian lain diketahui sebagai polimorfisme gen
fibrinogen yang sudah dikenal antara lain: -854G/A, -455G/A, -148C/T,
+1689T/G, dan Bcl I. Polimorfisme gen fibrinogen yang sudah banyak
diketahui berhubungan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma adalah polimorfisme -455G/A (Hansen et. al.,1997; Lam et. al.,1999; Kamath etal., 2003; Martiskainen et. al., 2003). Peneliti Van’t Hooft et. al.
persentase fenotip GG/GG yang terbanyak yaitu 37,1%. Lam et. al. (1999) pada 264 pasien Diabetes Mellitus tipe II dengan kontrol pada 182 pasien nondiabetes. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A, dimana dijumpainya hubungan yang bermakna antara penderita Diabetes Mellitus tipe II dengan genotip GG atau GA (p< 0,03). Selain itu, dijumpai juga meningkatnya kadar fibrinogen pasien Diabetes Mellitus tipe II dibandingkan kontrol (p< 0,0001).
Liang et. al. (2005) yang melakukan sembilan kajian polimorfisme pada alpha Taq I dan Beta Bcl I, Hinf I A/C, 448 G/A, beta Bsm I G/C, + 1689 T/G, -148 C/T, -249 C/T dan -455 G/A pada 238 penduduk Hainan Han, menjumpai peningkatan kadar fibrinogen plasma pada group genotip -455 G/A, -148 C/T dan alpha Taq I (p=0,001, 0,023 dan 0,003). Chao et. al. (2007) yang meneliti sebelas kajian polimorfisme gen beta fibrinogen
pada -148 C/T secara meta analisis terhadap 1223 pasien dan 1433 kontrol pada populasi China, menjumpai bahwa rerata plasma fibrinogen allel T 0,42 g/L (95% CI 0,29 – 0,54, p < 0,001) lebih tinggi dibandingkan dengan homozigot -148 C/C.
Martiskainen et. al. (2003) pada Helsinki Stroke Aging Memory
yang melakukan penelitian secara kohort terhadap 486 pasien yang berumur 55 sampai dengan 85 tahun. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A, dijumpainya frekuensi A allel
19,2% dari B fibrinogen polymorphism yang mempunyai hubungan yang
8
fibrinogen promoter -455 adalah sebagai predisposisi terjadinya aterotrombosis pada cerebrovascular circulation. Kesler et. al. (1997) penelitian kasus – kontrol terhadap 227 pasien stroke yang berusia 60 – 76 tahun menyatakan bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A tidak menemukan adanya hubungan secara keseluruhan antara genotipe dan stroke, tetapi heterozigot untuk allel A berhubungan dengan large vessel ischemic stroke (p=0,045). Chen et. al. (2007) pada penelitiannya di China secara meta-analisis dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada 1405 pasien stroke dan 1600 kontrol menjumpai bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A allel A konsentrasi plasma fibrinogen adalah sebesar 0,29 g/L yang berhubungan dengan stroke iskemik (95% CI 0,14 - 0,44, p=0,0002). Lee et. al. (2008)
dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penduduk Korea penderita stroke iskemik akut (kurang dari 7 hari) menjumpai fenotip G/G yang terbanyak pada 188 (70,4%) pasien stroke iskemik dengan usia 64,39 + 11,6 dan tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara genotip dan usia (p=0,646) serta dijumpai hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada Large Artery Atherosclerosis dan Small Vessel Occlusion dengan genotip -455 G/A (p=0,001).
V(G) 0,98% dan allel L(T) 0,02% serta gen -455 G/A dijumpainya
frekuensi G allel 0,825% dan A allel 0,175%. Dengan demikian pada penelitian ini dijumpai faktor XIII Val 34 Leu berhubungan dengan menurunnya miokard infark dan venous thromboembolism, serta meningkatnya risiko perdarahan intraserebral. Rantai gen beta fibrinogen telah banyak diteliti karena rantai beta berperan untuk menghasilkan fibrinogen yang matur (Sechnal et. al.,2002).
Pada stroke iskemik akut, pemberian aspirin dapat bermanfaat dalam mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 (Wilterdink et .al., 2001). Pengurangan kejadian vaskuler dengan menggunakan aspirin berdasarkan hasil meta-analisis adalah dengan dosis 500- 1500 mg per hari sebanyak 19%, dosis 160- 325 mg per hari sebanyak 26%, dosis 75- 150 mg per hari sebanyak 6% dan dosis kurang dari 75% mg per hari sebanyak 13% (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002).
Ajjan et. al (2009) pada penelitian Chinese Hamster Ovary cell
dengan menggunakan mikroskop elektron menjumpai aspirin berhubungan secara langsung pada formasi penggumpalan dengan serabut yang tebal dan lubang yang lebih besar. Pada penelitian ini dosis terapeutik aspirin 0 mg/l dibandingkan dengan 100 mg/l pada fibrinogen yang dipresipitasi ammonium sulfat, serta penilaian affinitasnya menggunakan chromatography dengan antibody IF-1.
10
melibatkan gen yang berperan pada enzim COX-I (C22T,C50T/ A842G, G128A, C644A, C714A, C10427A, G1446A), enzim COX-2 (G765C),
reseptor GPIa (C807T), reseptor GP1bα (C5T), reseptor GPIIIa (T196C),
reseptor GP VI (T13254C), faktor XIII (G34T), reseptor P2Y1 (C893T, A1622G), dan reseptor P2Y12 (H1/H2).
Lisman et.al.(2005) mengatakan Fibrinogen dan vWF(Von Willebrand Factor) secara tradisional dianggap menjadi dua protein yang paling penting mampu merangsang aggregasi platelet. Kedua molekul di atas dapat mengikat alpha (IIb) beta (3), sehingga terjadi interaksi diantara platelet.
Penelitian Ischemic Stroke Genetic Study (ISGS) protokol menyatakan bahwa polimorfisme dikendalikan oleh tiga platelet glikoprotein yakni glycoprotein (GP) receptors Ia/IIa, Ib/IX/V, dan IIb/IIa,
berperan dalam adhesi dan mungkin juga menjadi kandidat resiko stroke (Meschia et. al., 2003).
dijumpai perbedaan yang signifikan (p>0,05). Skor Barthel Indeks menurun pada Allel A (36%) dibandingkan dengan Allel G (41%).
Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi luaran faktor-faktor prediktor. Sejumlah prediktor untuk luaran fungsional telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, hiperglikemia, dan variabel imajing (Johnston et. al., 2002, Kwon et. al., 2004; Yong et. al., 2008). Peneliti
Weimar et. al. (2002) mengatakan bahwa penilaian fungsional stroke 100 hari dan 1 tahun, secara mRS lebih sensitif dibandingkan dengan BI.
Modified Rankin Scale (mRS) mengukur tingkat ketergantungan, baik
mental maupun adaptasi fisik. Nilai mRS 0-2 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk. Skor Barthel Indeks (BI) merupakan skor yang menilai 10 aktivitas dasar dalam mengurus diri sendiri dan mobilitas. Nilai BI > 60 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai BI < 60 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk (Weimar et al., 2002; Milan et al., 2007)
12
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang sudah diuraikan diatas dapat dirumuskan penelitian sebagai berikut:
1. Apakah ada pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin?
2. Apakah ada peran usia terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke iskemik pasca pemberian aspirin?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Penelitian ini membuktikan adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale pasien stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Membuktikan bahwa ada perbedaan polimorfisme menurut usia 2. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut
polimorfisme
3. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut usia
4. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
5. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut usia 6. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut kadar fibrinogen
1.4. Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritis
1. Hasil penelitian diharapkan menambah teori adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap terapi antiplatelet aspirin dan efeknya pada outcome pasien stroke iskemik berdasarkan kelompok usia.
2. Memberikan pemahaman tentang pentingnya pemeriksaan kadar fibrinogen plasma sebagai salah satu faktor risiko dan prediktor pada stroke iskemik.
1.4.2 Manfaat Aplikatif
1. Manfaat bagi praktisi
Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler dan genetik lebih lanjut terhadap peningkatan kadar fibrinogen pada stroke iskemik usia muda
2. Manfaat bagi masyarakat
14
memperkirakan faktor genetik dan pemeriksaan kadar fibrinogen.
1.5 Orisinalitas
Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penderita stroke iskemik akut usia muda pada pemberian obat aspirin dengan modified Rankin Scale dan Barthel Indeks di Indonesia khususnya daerah Sumatera Utara. Yang telah diteliti di Indonesia adalah polimorfisme gen beta fibrinogen C148T dan hubungannya dengan kadar fibrinogen plasma pada populasi penderita stroke iskemik.
1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI).
1. Adanya pengaruh lokasi genetik gen beta fibrinogen -455 G/A dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada pemberian obat aspirin
2. Polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A berhubungan dengan hiperfibrinogenemia pasien stroke iskemik usia muda. 3. Adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen – 455 G/A
1.7. Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
Tabel 1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
No Judul Artikel Jurnal Penyajian tanggal
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Stroke
2.1.1 Pandangan Umum Stroke Genetik
Berdasarkan studi The Ischemic Stroke Genetic Study (ISGS)
dikatakan bahwa dasar terjadinya risiko genetik pada stroke iskemik bersifat multigenetik dan melibatkan faktor lingkungan (Meschia et. al, 2003). Kadar fibrinogen juga dapat dipakai sebagai prediktor kejadian
risiko penyakit kardiovaskuler, terutama bagi populasi yang tergolong risiko tinggi (kadar fibrinogen plasma >3 g/dl). Kadar fibrinogen tampaknya sangat ditentukan oleh faktor genetik (Ernst et. al., 1993; Kamath et. al., 2003).
2.1.1.1 Definisi Stroke
Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut yang disebabkan oleh iskemik atau perdarahan yang berlangsung 24 jam atau meninggal, tetapi tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco et. al., 2013). Stroke iskemik adalah episode disfungsi neurologis
iskemik pada serebral, medulla spinalis atau retina berdasarkan gejala yang bertahan > 24 jam atau meninggal, dan etiologi lainnya yang telah disingkirkan (Sacco et. al., 2013).
2.1.1.2 Epidemiologi Stroke
Stroke merupakan satu dari tiga penyebab terbesar kematian di Amerika Serikat, termasuk di banyak Negara lainnya di dunia, setelah penyakit Jantung dan kanker (Caplan, 2000). Insiden stroke bervariasi di negara-negara Eropa dan diperkirakan antara 100 – 200 kasus stroke baru per 100.000 penduduk per tahun (Hacke et. al., 2003). Rerata insiden stroke di Amerika Selatan per tahun adalah 0,35 – 1,83 per 1000 penduduk (Saposnik et al., 2003). Insiden di Australia per tahun adalah 2,06 per 1000 penduduk (pria 1,95 dan wanita 2,17) (Thrift et. al., 2001; Sturm et. al.,2004). Insiden di Jerman didapatkan per tahun 1,74 per 1000 penduduk (pria 1,47 dan wanita 2,01) (Kolominsky-Rabas et. al., 1996). Di Jepang insiden stroke per tahun pada populasi usia di atas 35 tahun, pria 2,687 per 1000 penduduk dan wanita 1,675 (Kita et. al., 1999).
18
0,06 per 1000 penduduk. Seluruh persentase kasus kematian dalam 28 hari adalah sebesar 19,4%, dalam 3 bulan sebesar 28,5%, dan dalam 1 tahun 37,3% (Kolominsky et. al., 1998).
