NEOPLASMA
Disusun Oleh :
Dr. Jessy Chrestella
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
NEOPLASMA
Pendahuluan
Sel mempunyai dua tugas utama yaitu bekerja dan berkembang biak. Bekerja bergantung kepada aktivitas sitoplasma sedangkan berkembang biak bergantung pada aktivitas intinya. Proliferasi sel adalah proses fisiologis yang terjadi hampir pada semua jaringan tubuh manusia pada berbagai keadaan sel untuk berkembang biak. Homeostasis antara proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram (apoptosis) secara normal dipertahankan untuk menyediakan integritas jaringan dan organ.1,8
Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma sehingga terdapat gangguan pada proses regulasi homeostasis sel. Karsinogenesis akibat mutasi materi genetik ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkontrol dan pembentukan tumor atau neoplasma. 4,8
Jadi neoplasma ialah kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh sel-sel yang tumbuh terus menerus secara tidak terbatas, tidak berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berguna bagi tubuh.1,2,3,4
Pada sel neoplasma terjadi perubahan sifat, sehingga sebagian besar energi digunakan untuk berkembang biak. Pertumbuhan tak terkontrol yang seringnya terjadi dengan cepat itu dapat mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun ganas (malignant atau kanker). Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak menyebar ke jaringan lain sekitarnya. Tumor jinak biasanya juga tidak mengancam jiwa kecuali bila ia terletak pada area struktur vital. Sedangkan tumor ganas dapat menginvasi jaringan lain dan beranak sebar ke tempat jauh ( metastasis) bahkan dapat menimbulkan kematian. Sel-sel malignant ini mempunyai sifat resisten terhadap apoptosis, tidak sensitif terhadap faktor anti pertumbuhan dan contact inhibition-nya disupresi.4,8
Untuk terjadinya karsinogenesis diperlukan lebih dari satu mutasi. Bahkan pada kenyataannya, beberapa serial mutasi terhadap kelas gen tertentu diperlukan untuk mengubah suatu sel normal menjadi sel-sel kanker. Hanya mutasi pada jenis gen tertentu yang berperan penting pada divisi sel, apoptosis sel dan DNA repair yang akan mengakibatkan suatu sel kehilangan regulasi terhadap proliferasinya.8
Mekanisme Karsinogenesis
Penyakit kanker pada dasarnya merupakan penyimpangan gen yang menimbulkan proliferasi berlebihan, progresif dan irreversible. Knudson menyatakan bahwa karsinogenesis memerlukan dua hit. Proses pertama menyangkut inisiasi dan karsinogen penyebab disebut inisiator. Proses kedua , yang menyangkut pertumbuhan neoplastik adalah promosi dan agennya disebut promoter. Sekarang dipercaya bahwa sebenarnya terjadi hit multipel (lima atau lebih) , dan berbagai faktor dapat menyebabkan hit ini . Setiap hit menghasilkan perubahan pada genom dari sel terpapar yang ditransmisikan kepada progeninya (sel turunannya , yang disebut sebagai klon neoplastik). Periode antara hit pertama dan berkembangnya kanker klinis disebut sebagai
lag periode. 3,6,8
Proses transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh beberapa jenis gen yaitu :1,7,8
1. Protoonkogen dan onkogen
Protoonkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensiasi sel normal . Rangsangan faktor pertumbuhan ekstraselular diterima oleh reseptor faktor pertumbuhan (gen ras) di permukaan membran (aktivasi tyrosine kinase) dan diteruskan melalui transmembran sel (guanine nucleotide–binding protein) ke dalam sitoplasma dan ke dalam inti sel. Bila kemudian terjadi ‘hit’ oleh bahan karsinogen maka akan terjadi proliferasi sel abnormal yang berlebihan dan tak terkendali, dimana protoonkogen berubah menjadi onkogen.
2. Anti onkogen
3. Gen ‘repair’ DNA
Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen maupun eksogen dapat diperbaiki oleh mekanisme ‘excission repair DNA lession’. Kegagalan mekanisme ini menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan berikutnya sebagai mutasi permanen yang potensial menjadi kanker. Gen lain yang ikut berpengaruh secara tidak langsung adalah sandi protein ‘ check point’ (contoh : ATM) yang berfungsi mencegah perkembangan sel yang berasal dari sel cacat.
4. Gen anti apoptosis
Pada berbagai sel organ tubuh terdapat kematian sel secara terprogram yang disebut apoptosis. Seperti misalnya protein ABL yang terdapat dalam nukleus. Ia berperan untuk memulai proses apoptosis sel yang menderita kerusakan pada DNA. Sel nekrosis tanpa reaksi radang diabsorbsi oleh makrofag.
5. Gen anti metastasis
Para pakar telah mengidentifikasikan gen nmE1 dan nmE2 sebagai anti metastasis. Pada beberapa kasus insiden metastase tinggi , hilangnya fungsi gen tertentu tampaknya berpotensi sebagai petanda agresifitas tumor.
6. Imunitas
Peran imunitas ikut mempengaruhi proses pertumbuhan kanker baik imunitas humoral maupun selular. Bukti-bukti menunjukkan bahwa adanya keterlibatan proses immune dalam neoplasia dengan insidens tinggi terutama pada pasien dengan imunodefisiensi dan pasien pasca transplantasi yang diberi obat imunosupresif.7
Karsinogen
Karsinogen adalah substansi yang dikenal menyebabkan kanker atau setidaknya menghasilkan peningkatan insidens kanker pada hewan atau populasi manusia. 1,3,8,9
1. Onkogen kemikal
Onkogen kemikal contohnya adalah hidrokarbon polisiklik, tembakau, aflatoksin, nitrosamine, agen kemoterapi, asbestos, metal berat, vinyl chloride,dll.
2. Onkogen radiasi
3. Onkogen viral
Contohnya adalah onkogen oleh virus RNA (retrovirus )seperti HIV , dan onkogen oleh virus DNA (seperti papilloma virus, Molluscum contangiosum, herpes simpleks, EBV, Avian , hepatitis B, CMV, dsb).
4. Onkogen hormonal
Contohnya : estrogen , diethylstilbestrol (DES), steroid .
5. Onkogen genetik
Metabolisme sel neoplasma
Sel-sel neoplasma mendapat energi terutama dari glikolisis anaerob karena kemampuan sel untuk oksidasi berkurang, walaupun mempunyai enzim-enzim lengkap untuk oksidasi. Berbeda dengan sel-sel jaringan normal yang susunan enzimnya berbeda-beda maka susunan enzim semua sel neoplasma ialah lebih kurang sama (uniform). Sel neoplasma lebih mengutamakan pembiakan daripada melakukan fungsinya sehingga susunan enzim untuk katabolisme menjadi tidak penting lagi.1,3,4
Banyak pasien kanker yang menderita anemia yang diikuti kelemahan tubuh yang sangat atau disebut dengan cachexia. Sel-sel neoplasma agaknya diberikan prioritas untuk mendapat asam-asam amino sehingga sel-sel tubuh lainnya akan mengalami kekurangan. Juga karena penderita kanker kehilangan lemak tubuh dan massa tubuh yang progresif, penggunaan kalori dan BMR yang tetap meninggi. Ini dapat menerangkan mengapa penderita tumor ganas stadium akhir mengalami cachexia (Boyd). Penyebabnya sangat multifaktorial, seperti intake makanan yang berkurang karena abnormalitas indera perasa dan kontrol nafsu makan dari pusat. Ada juga kemungkinan terlibatnya faktor TNF dan IL-1 yang dihasilkan oleh makrofag yang teraktivasi. Disini TNF menekan nafsu makan dan menginhibisi aksi lipoprotein lipase, menginhibisi pelepasan asam lemak bebas dari lipoprotein.1,2
Suatu tumor dikatakan jinak bila ciri-ciri makroskopik dan sitologinya tergolong relatif tidak berbahaya, yaitu diantaranya tetap di lokasinya, tidak dapat menyebar ke tempat lain, oleh karena itu, biasanya mudah diangkat dengan pembedahan lokal dan tidak menyebabkan kematian penderita. Tetapi harus diperhatikan ialah bahwa tumor jinak dapat juga menghasilkan bukan hanya suatu benjolan di lokasinya dan kadang-kadang dapat menyebabkan penyakit yang nyata.
1,6
menembus dan menghancurkan struktur yang berdekatan dan menyebar ke tempat yang jauh (metastasis) dan dapat menyebabkan kematian. Memang tidak semua kanker mempunyai perjalanan penyakit yang demikian ganas. Beberapa diantaranya dapat ditemukan secara dini dan dapat diobati dengan berhasil. Namun demikian penamaan ganas sudah merupakan suatu peringatan keras.1,2,4
Tumor tidak dapat membesar lebih dari 1–2 mm kecuali tumor ini memiliki vaskularisasi yang baik. Zona 1–2 mm merupakan jarak maksimal nutrisi dan oksigen yang berasal dari pembuluh darah dapat berdifusi ke jaringan sekitarnya. Oleh karena itu, untuk dapat mecapai ukuran yang lebih besar, maka diperlukan pembentukan neovaskularasi guna mendukung nutrisi jaringan tumor baru, yaitu dengan menstimulasi sekresi polipeptida seperti IGF (Insulin like Growth Factor ), PDGF, granulosit macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) dan IL I. Angiogenesis juga diperlukan untuk proses metastase jaringan tumor.1
Pertumbuhan tumor dikontrol oleh keseimbangan antara faktor angiogenik dan faktor yang menghambat proses angiogenesis. Faktor anti angiogenesis adalah antara lain trombosponsdin 1, angiostatin, endostatin dan vaskulostatin. Sedangkan faktor angiogenesis yang ada antara lain adalah hypoxia inducible factor I (HIF-I) .1
Lesi Prakanker
Kebanyakan pertumbuhan neoplasma didahului oleh proliferasi dari sel non neoplastik di dalam epithelium asalnya. Proliferasi ini tidak neoplastik karena mereka bersifat dapat reversibel. Sesuatu menyebabkan sel mulai berproliferasi dalam aturan abnomal dan bila stimulus awal dibuang maka sel akan kembali normal (walaupun dapat saja tidak memungkinkan untuk menyingkirkan stimulus). Bila sel dengan pertumbuhan non neoplastik ini mempunyai pola tidak teratur, maka proses pertumbuhan ini disebut displasia.1,3,4
Sel displasia abnormal secara histologis, karakteristik epitel displastik mencakup disorganisasi sel, lokasi mitosis abnormal, dan nukleus yang tampak lebih gelap dari biasanya (hiperkromatik). Sel-sel ini tampak tidak serupa satu dengan lainnya karena perbedaan ukuran dan bentuk (pleomorphism). Tingkatan displasia ditentukan oleh ketebalan epitel yang mengalami perubahan ini. Tingkatan displasia termasuk displasia ringan, sedang dan berat. Konsep dasar neoplasia intraepitel ini sangat penting untuk proses displasia mencakup serviks, vulva , prostat, esofagus, gaster, colon, dan lain-lain.2,4,5
mempunyai pusat fibrovaskular. Sebaliknya tumor malignan dinamai dengan menambah akhiran ‘karsinoma’ atau ‘sarcoma’ kepada asal sel tergantung pada apakah tumor berasal dari struktur epitel atau struktur mesenkim.2,5
Ciri ciri tumor ganas
Tumor dibagi atas jinak dan ganas, yang penting dibedakan untuk menentukan terapi dan prognosisnya.
Tumor ganas biasanya mempunyai ciri –ciri sebagai berikut :2,3
1. Tumor ganas tumbuhnya infiltratif yaitu tumbuh bercabang menyebuk ke dalam jaringan sehat sekitarnya, menyerupai jari kepiting (sehingga disebut kanker). Karena itu tumor ganas biasanya sukar digerakkan dari dasarnya.
Tumor jinak tumbuhnya ekspansif, yaitu mendesak jaringan sehat sekitarnya sehingga
jaringan sehat yang terdesak membentuk simpai/kapsul dari tumor, maka dikatakan tumor jinak umumnya bersimpai/berkapsul. Karena tidak ada perutmbuhan infiltratif biasanya tumor jinak mudah digerakkan dari dasarnya.
2. Residif
Tumor ganas sering tumbuh kembali (residif) setelah diangkat atau diberi pengobatan dengan penyinaran. Keadaan ini disebabkan adanya sel tumor yang tertinggal, kemudian tumbuh dan membesar membentuk tumor di tempat yang sama. Tumor jinak yang berkapsul bila diangkat mudah dikeluarkan seluruhnya sehingga tidak ada jaringan tumor tertinggal dan tidak menimbulkan kekambuhan.
3. Metastase
Walaupun tidak semua, umumnya tumor ganas sanggup mengadakan anak sebar ditempat lain melalui peredaran darah, cairan getah bening, sedangkan tumor jinak tidak menyebar.
Tumor jinak tumbuhnya lambat, sehingga tumor tidak cepat membesar dan pemeriksaan
mikroskopik tidak ditemukan gambaran mitosis abnormal. Adanya gambaran mitosis sugestif tumor itu ganas.
5. Perubahan pada inti sel.
Pembelahan sel diatur oleh inti sel, yaitu oleh nukleoprotein dalam kromatin. Oleh karena itu untuk menentukan keganasan harus memperhatikan perubahan inti sel. Inti sel tampak lebih besar , menyebabkan perbandingan inti terhadap sitoplasma 1: 1 atau 1:2. Seperti diketahui perbandingan inti sitoplasma sel normal adalah 1:4.
Perubahan ini disebabkan ukuran inti bertambah dan jumlah sitoplasma sel berkurang. Bentuk dan ukuran inti sel sangat berbeda beda, keadaan in disebut pleomorfik. Kromatin inti bertambah jumlahnya menyebabkan gambaran yang kasar dan berkelompok di tepi inti, disebut hiperkromasi. Nukleolus sering lebih besar kadang multiple dan biasanya dikelilingi halo, menyebabkan gambaran mata burung hantu (owl eye).3,6
Sering ditemukan inti yang bentuknya bizarre (tidak beraturan) dan sel datia tumor dengan beberapa inti. Tampak pula banyak gambaran mitosis yang menunjukkan cepatnya pertumbuhan , diantaranya tampak mitosis abnormal seperti tri , quadric atau multipolar. Inti sel tumor jinak masih menyerupai inti sel jaringan asalnya, bentuknya teratur dan uniform.2,10
Anaplasi
Tumor terdiri atas dua komponen yaitu parenkim yang terdiri atas sel tumor yang berproliferasi dan stroma yang terdiri atas jaringan ikat dan pembuluh. Stroma mendukung parenkim dan memberikan makanan melalui pembuluh darah. Parenkim yaitu sel-sel tumor pada keadaan ganas dengan membelah diri akan mengalami perubahan-perubahan sehingga mungkin tidak menyerupai sel sel asalnya lagi. 2,3,6
Derajat morfologi sel tumor menyerupai sel-sel normal disebut differensiasi. Bila lebih menyerupai sel-sel normal asalnya disebut berdiferensiasi baik dan bila lebih banyak berbeda dari sifat sel-sel normal asalnya disebut berdifrerensiasi buruk atau anaplasi. Makin anaplastik suatu tumor, makin ganas tumor itu. Pada anaplasi sebetulnya terjadi penyimpangan sifat sel- selnya, juga susunan dan bentuknya. Pada tumor jinak sel selnya masih menyerupai sel-sel jaringan asalnya maka tumor jinak dikatakan berdiferensiasi baik.2,5,6
7. Kehilangan polaritas
Pada tumor ganas susunan yang teratur ini akan hilang sehingga letak sel yang satu terhadap yang lain tidak teratur lagi. Sebagai contoh, dapat dilihat pada karsinoma in situ serviks uteri, sel epitel gepeng berlapis stratifikasinya tidak jelas lagi dan sel-selnya menunjukkan tanda ganas, walaupun sel-sel ini belum menembus membrane basal. Pada tumor jinak tidak ditemukan loss of polarity.
8. Tumor ganas jika tidak diobati akan menyebabkan kematian.
Berbeda dengan tumor jinak biasanya tidak menyebabkan kematian bila letaknya tidak pada alat tubuh vital.
Penyebaran tumor ganas
Dibedakan atas penyebaran setempat dan penyebaran jauh (metastase) . Penyebaran setempat merupakan penjalaran sel-sel tumor dari tumor induk ke jaringan sehat sekitarnya. Metastase merupakan pelepasan sel-sel tumor dari tumor induk yang kemudian diangkut oleh aliran darah (hematogen) atau kelenjar limfe (limfogen) atau transplantasi langsung ke tempat yang jauh. 1,3,6
Sel sel tumor harus berinteraksi dengan matriks ekstrasellular yang terdiri dari kolagen, glikoprotein dan proteoglikans pada kaskade metastatik. Suatu karsinoma harus pertama kali menyebar melampaui membran basalis kemudian masuk ke interstitial jaringan ikat dan mendapat akses ke sirkulasi darah dengan menembus membrane basal pembuluh darah. Invasi ini meliputi empat langkah : 1
1. Longgarnya ikatan antara sel sel tumor satu dari yang lain 2. Perlekatan sel tumor dengan komponen matriks
3. Degradasi matriks ekstraselular 4. Migrasi sel tumor
E cadherin berfungsi sebagai perekat intersellular dan sitoplasmanya berikatan dengan beta catenin. E cadherin mengeluarkan signal anti pertumbuhan melalui beta catenin. Beta catenin bebas kemudian dapat mengaktivasi transkripsi gen gen pemacu pertumbuhan.1
Diferensiasi Neoplasma
Sel Totipoten neoplasma
Neoplasma sel germinal
Neoplasma ini dapat saja berdiferensiasi minimal dengan membentuk masa malignan sel germinal primitive (seminoma dan embrional Ca) atau berkembang menjadi berbagai jaringan seperti trofoblast (Choriokarsinoma), yolk sac karsinoma atau struktur somatik (teratoma).1,3,6
Teratoma
Teratoma menunjukkan diferensiasi somatik dan mengandung ketiga lapisan germinal : endoderm, ektoderm dan mesoderm, sehingga elemen seperti otak, mukosa respiratori dan usus, cartilage, tulang, kulit, gigi atau rambut dapat terlihat pada neoplasma ini. 2,3,6
Teratoma diklasifikasikan sebagai teratoma matur (berdiferensiasi baik) dan mengandung jaringan dewasa serta teratoma immature yang mengandung jaringan fetus. Teratoma immature adalah malignan , sedangkan teratoma matur adalah benigna seperti teratoma ovari (kista dermoid). 2,3,6
Neoplasma sel embrio pluripoten
Sel embrio pluripoten ditemukan pada periode fetal dan hanya beberapa tahun pasca kelahiran sehingga neoplasma ini biasanya terjadi pada masa anak-anak dini dan sangat jarang pada orang dewasa. Contohnya neoplasma sel anlage renal (nephroblastoma = Wilm’s tumor) biasanya berdiferensiasi menjadi struktur mirip dengan tubulus renalis dan mungkin menjadi sisa otot, kartilago atau tulang. Neoplasma ini sering disebut sebagai embrioma atau blastoma. 3,4,6
Blastoma dapat tidak berdiferensiasi sama sekali dan terdiri dari sel yang kecil, malignan, berpenampilan primitif dan hiperkromatik, atau dapat menunjukkan bukti diferensiasi seperti adanya tubulus renalis pada nephroblastoma atau sel ganglion pada neuroblastoma. Adanya bukti diferensiasi akan menurunkan sifat malignansi neoplasma. 3,6
Neoplasma sel berdiferensiasi
Nomenklatur neoplasma sel berdiferensiasi
1. Neoplasma epithelial
Neoplasma epithelial jinak dari kelenjar dinamakan adenoma, yang dari permukaan epithel dinamakan papiloma. Neoplasma epithel malignan dinamakan karsinoma, bila berasal dari kelenjar dinamakan adenokarsinoma.
2. Neoplasma mesenkimal
KLASIFIKASI HISTOLOGIK TUMOR 2,3
JARINGAN ASAL TUMOR JINAK TUMOR GANAS
I.Simpel (terdiri atas satu jenis sel neoplasma)
A. Epitel
1. Epitel permukaan skuamosa -Papilloma -Karsinoma
2. Epitel kelenjar -Adenoma -Adenokarsinoma
3. Epitel villus chorialis -Mola hidatidosa -Choriokarsinoma (placenta)
B. Mesoderm
1. Jaringan ikat (fibroblast) -fibroma -fibrosarcoma
2. Jaringan miksomatosa -myxoma -myxosarcoma
3. Jaringan lemak -lipoma -liposarcoma
4. Tulang rawan -chondroma -chondrosarcoma
5. Tulang -osteoma -osteogenic sarcoma
6. Otot polos -leiomyoma -leiomyosarcoma
7. Otot serat lintang -rhabdomyoma -rhabdomyosarcoma
8. Pembuluh darah -hemangioma -hemangiosarcoma
9. Pembuluh limfe -lymphangioma -lymphangiosarcoma 10.Jaringan hemapoetik
a.Sumsum tulang -leukemia
-myeloma multiple
b.Jaringan limfoid - tidak dikenal -lymphoma malignum lymphosarcoma
Sarcoma sel reticulum
Penyakit Hodgkin
C. Jaringan saraf
1. Neuroglia - glioma( jarang ) - glioma
D. Pigmented epithelium
1. Melanoblas -nevus pigmentosus -melanoma malignum
II . ‘Compound’ ( >1 jenis sel neoplasma berasal dari l > 1 lapis benih)
E. Jaringan embrional
- Sel totipoten -kista dermoid -Teratoma solidum
DAFTAR PUSTAKA
1. Robbins SL, Kumar VK. Neoplasia . In : Basic Pathology . 7 thedition. Philadelphia : Saunders.2003. hal.166-209.
2. Tjarta A. Neoplasma . Dalam : Kumpulan kuliah patologi , editor Himawan S. Jakarta : Bagian Patologi Anatomi FK UI . 1979. hal.77-94
3. Chandrasoma P, Taylor CR. Neoplasia . In : Concise Pathology . 3rd ed. Singapore : Lange Medical book, McGraw Hill. 2001. pp.260-92.
4. Florey L. The classification, morphology and behavior of tumors. In : General pathology . 4th ed. London : WB Saunders Co. , 1970. pp.668-718.
5. http://www.worldoncology.net/carcinogenesis.htm
6. Brown E. Neoplasia. In : Basic concepts in pathology . International ed. Singapore : MC Graw Hill Co. 1998.pp.362-404.
7. Tambunan GW. Penanganan Terpadu Penyakit Kanker Era Genome. Untuk Kalangan sendiri, FK-USU.
8. Carcinogenesis. Available at : http://en.wikipedia.org/wiki/Carcinogenesis
9. http://www.ovid.com/site/catalog/Journal/567.jsp?top=2&mid=3&bottom=7&subs ection=12.
