Patofisiologi Neoplasia

1. Definisi



“New growth”



Willis: massa jaringan yang abnormal,

tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi

dengan jaringan normal dan tumbuh terus

meskipun stimulus yang menimbulkannya

telah hilang.



Dasar pertumbuhan neoplasma: hilangnya

 Sifat neoplasma:

 Parasit  Autonomi

 Clonal: seluruh populasi sel dalam tumor berasal dari sel tunggal

(single cell) yang telah mengalami perubahan genetik.  Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga

sebagai tumor.

 Tumor (arti sebenarnya): semua tonjolan abnormal pada

tubuh. Pada awalnya istilah tumor ini diterapkan pada pembengkakan (swelling) akibat inflammasi.

 “Kanker” (cancer)

 terminologi umum untuk semua tumor ganas.  diambil dari bahasa Latin: kepiting (crab).

2. Tata Nama & Klasifikasi

 Berdasarkan perilaku klinis, neoplasma dibagi:

 Jinak (benign)

 Ganas (malignant)

 Neoplasma (jinak / ganas) mempunyai 2

komponen dasar:

 Parenkim: sel tumor/neoplastik yang proliferatif, yang

menentukan perilaku biologis tumor.

 Stroma: jaringan pendukung parenkim, tidak bersifat

neoplastik, terdiri dari jaringan ikat & pembuluh darah

 Penamaan neoplasma --- berdasarkan



Klasifikasi berdasarkan :

Sifat Biologik

 Jinak: lambat, berkapsul, tidak infiltratif, anak sebar (-)

 Ganas: cepat, infiltratif, anak sebar (+) --- kematian.

 Intermediate: jinak tetapi destruktif / ganas tetapi metastase lambat.

 Klasifikasi lain:

 Simple neoplasma

 Terdiri dari satu tipe sel

 Contoh: fibroma, fibrosarcoma, adenoma, adenocarcinoma,

squamous cell carcinoma.

 Mixed neoplasma (neoplasma campur)

 Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari 1 germ cell layer  Contoh:

 jinak: Benign mixed tumor dari kelenjar liur, fibroadenoma

mamma.

 Ganas: Wilms’ tumor (nefroblastoma).

 Compound neoplasma (neoplasma gabungan)

 Terdiri dari > 1 tipe sel yang berasal dari > 1 germ layer  Contoh: Teratoma.

Tata nama tumor jinak



Secara umum dengan menambah akhiran

“

oma

” pada sel asal tumor.



Mesenkimal tumor:

Fibrosit --- Fibroma

Lipid --- Lipoma Osteosit --- Osteoma Chondrosit --- Chondroma Otot polos --- Leiomyoma

Otot bergaris --- Rhabdomyoma

 Epitelial tumor --- tata nama lebih kompleks

 Berdasarkan sel asal

 Adrenocortical adenoma, bronchial adenoma

 Arsitektur mikroskopis

 Adenoma ginjal

 Papilloma: squamous cell papilloma, transisional cell

papilloma

 Bentuk makroskopis

 Papilloma: membentuk tonjolan seperti jari pada epitel

permukaan

 Cystadenoma: membentuk massa kistik

 Papillary cystadenoma: membentuk papil & menonjol dalam

kista

 Polyp: membentuk tonjolan diatas permukaan mukosa dan

menonjol ke dalam lumen (lambung/usus)

 Pengecualian:

A)-Adenoma thyroid B)-Polyp colon

A)-cystadenoma ovarii, unilokulare B)-cystadenoma ovarii, multilokulare

A)-cystadenoma ovarii B)-papillary cystadenoma ovarii

Tata nama tumor ganas

 Tumor ganas mesenkimal: akhiran “sarcoma”

 Fibrosit --- Fibrosarcoma

Lipid --- Liposarcoma Osteosit --- Osteosarcoma Chondrosit --- Chondrosarcoma Otot polos --- Leiomyosarcoma

Otot bergaris --- Rhabdomyosarcoma pembuluh darah --- Angiosarcoma, dst.

 Pengecualian: limfoma (= limfo sarcoma): tumor

 Tumor ganas epitelial; akhiran “carcinoma”  Contoh:

 Adenoma --- adenocarcinoma

 Squamous cell papilloma --- squamous cell carcinoma  Cystadenoma --- cystadenocarcinoma

 Pengecualian:

 Hepatoma = hepatocellular carcinoma  Basalioma = basal cell carcinoma

 seminoma = carcinoma dari testicular epithelium  Choriocarcinoma = neoplasma ganas dari epitel

plasenta (bentuk ganas dari Mola Hidatidosa)

A)-papillary cystadenoma ovarii B)-papillary cystadeno-carcinoma ovarii

3. Karakteristik Neoplasma Jinak

& Ganas



Neoplasma dapat dibedakan menjadi jinak

/ ganas,

berdasarkan

:

Differensiasi & anaplasia

Kecepatan pertumbuhan (rate of growth) Invasi lokal (local invasion)

3.1 Differensiasi & anaplasia

 Differensiasi: derajat kemiripan sel neoplastik

(sel parenkim tumor) dengan sel normal. Makin mirip – makin baik differensiasinya.

 Well differentiated

 Moderately differentiated  Poorly differentiated

 undifferentiated

 Semua tumor jinak --- tersusun dari sel

neoplastik yang mirip dengan sel normal (well differentiated)

 Tumor ganas bisa: well differentiated s.d



Anaplasia

--- menunjukkan pertumbuhan

ke arah tingkatan lebih rendah atau

hilangnya differensiasi struktural &

fungsional suatu sel normal.



Anaplasia --- hallmark of malignant



Ciri-ciri morfologik sel anaplastik

 Pleomorfik: ukuran & bentuk bervariasi (variation in

size & shape). Sel bisa berukuran >> besar atau << kecil.

 Morfologi inti sel tidak normal

 Inti sel hiperkromatik (karena DNA >>)

 Rasio inti : sitoplasma (N/C ratio) (hampr 1:1) (normalnya

N/C ratio 1:4 atau 1:6)

 Butiran kromatin kasar

 Nukleoli (anak inti) nyata / prominent

 Mitosis: jumlah > & didapatkan mitosis atipik.

Hilangnya polaritas: gangguan orientasi

 DYSPLASIA

 Artinya: disordered growth.

 Terutama pada sel epitelial, ditandai oleh hilangnya

uniformitas individual sel & hilangnya orientasi arsitektur normal sel dalam jaringan.

 Morfologi:

 Pleomorfisme (+)  Inti hiperkromatik (+)  Mitosis meningkat

 Derajat dysplasia

 Displasia ringan (mild dysplasia)

 Displasia sedang (moderate dysplasia)

3.2 Kecepatan pertumbuhan

(rate of growth)

 Secara umum:

 Kebanyakan tumor jinak: tumbuh lambat.

tergantung hormon & supply darah

contoh: leiomyoma uterus akan tumbuh cepat jika estrogen >> (kehamilan)

 Kebanyakan tumor ganas: tumbuh cepat.

 Secara umum, kecepatan pertumbuhan tumor

berhubungan dengan derajat differensiasinya – kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak.

3.3 Invasi lokal (local invasion)

 Tumor jinak

 Tumbuh lokal & tidak mempunyai kemampuan untuk

menginfiltrasi, menginvasi jaringan sekitarnya.

 Berbatas jelas dengan jaringan sekitar, mempunyai

kapsul (simpai) ataupun pseudocapsul (simpai semu).

 Tidak metastasis (tidak beranak sebar)

 Pengecualian: hemangioma (tumor jinak pembuluh

darah) – tidak berkapsul & tumbuh seperti infiltratif dalam jaringan.



Tumor ganas:

Tumbuh progresif, invasi & infiltrasi ke

jaringan sekitarnya.

Batas tidak jelas & tidak berkapsul

pengecualian: tumor ganas yang tumbuhnya

lambat bisa terlihat berbatas jelas pada makroskopis, namun secara mikroskopis akan terlihat pertumbuhan yang infiltratif ke jaringan sekitar.

 Beberapa kanker dapat tumbuh dari suatu lesi

preinvasif, disebut sebagai Carcinoma insitu.

 Biasanya terjadi pada cervix, kulit, mamma.

 Ca insitu menunjukkan gambaran sel ganas tetapi

tidak menginvasi membran basal (basal membrane intak).

3.4 Metastasis

 Adalah anak sebar ke jaringan yang jauh dari

tumor asal.

 Merupakan petanda keganasan yang paling kuat diantara tanda lain:

 Tumor jinak --- tidak metastasis  Tumor ganas --- metasatasis

 Metastasis:

 Percontinuatum – lewat rongga  Limfogen

 Metastasis per continuatum:

 Lewat rongga tubuh (body cavity)

 Contoh: Ca ovarium --- ke peritoneum

Ca colon --- ke cavum peritoneum Ca paru --- ke cavum pleura

 Metastasis secara limfogen:

 Terutama pada carcinoma

 Pola penyebaran metastasis kelenjar limfe mengikuti

rute normal dari lymphatic drainage.

contoh: Ca mamma - metastasis KGB axilla Ca paru – metastasis ke KGB hilus Ca nasofaring – metastasis KGB colli



Metastases secara

hematogen

Terutama pada sarcoma

Dapat juga terjadi pada carcinoma

 Renal cell ca --- vena renalis



Penetrasi ke vena > arteri, karena arteri

memiliki dinding > tebal – lebih tahan.



Invasi pada vena --- sel tumor mengikuti

aliran vena --- metastasis sering terjadi

pada

paru & hepar

.

Perbandingan antara tumor jinak & ganas (contoh: leiomyoma >< leiomyosarcoma)

4. Epidemiology



Epidemiologi kanker (study tentang pola

kanker pada populasi) dapat memberikan

pengetahuan tentang:

Penyebab / asal kanker

Faktor resiko terjadinya kanker

Hubungan antara lingkungan, faktor herediter,

4.2 Faktor geografik & lingkungan

 Faktor geografik & lingkungan merupakan salah

satu faktor penting dalam terjadinya kanker.

 Perbedaan geografik kanker

 Ca mamma > sering di AS & Eropa daripada di

Jepang

 Ca lambung 7x lebih banyak di Jepang daripada di

AS

 Ca Liver – sering di Afrika



Faktor Lingkungan

Merokok --- Ca. paru

Sirih --- Ca bibir / rongga mulut Kawin muda ---- Ca. cervix

Makanan ikan asap/asin – Ca. Nasofaring Konsumsi alkohol --- Ca liver

4.3 Umur (age)

 Secara umum, frekuensi kanker meningkat

dengan meningkatnya umur, terkait dengan

akumulasi mutasi somatik & penurunan sistem imun.

 Kebanyakan kematian akibat kanker terjadi

antara umur 55-75 tahun.

 Pada anak-anak dibawah usia 15 tahun ---

kanker menyebabkan kematian sekitar 10% dari seluruh total kematian pada anak.

 Kanker penyebab kematian pada anak yang

tersering adalah: leukemia, tumor CNS, limfoma, soft tissue sarcoma, & bone sarcoma.

4.4 Herediter



Faktor herediter juga berperan dalam

terjadinya kanker.



Inheredited Cancer Syndromes:

Mutasi pada single gene – meningkatkan

resiko terjadinya tumor

Contoh:

Retinoblastoma



Familial Cancers:

Contoh: Ca colon, Ca mamma, Ca ovarium. Ciri khas: tumor terjadi pada usia > muda,

tumor terjadi pada 2/ > hubungan keluarga, tumor bilateral / multiple.



Autosomal Recessive Syndromes of

Defective DNA Repair:

Contoh: Xeroderma pigmentosusm– terjadi

5. Karsinogenesis: Dasar

Molekular Pembentukan Kanker

 Oncogen: gen yang produknya berkaitan

dengan terjadinya transformasi neoplastik

(genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells)

 Prinsip fundamental:

 Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan

genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter.

 Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal suatu

 Terdapat 3 golongan gen pengatur

pertumbuhan:

 Pencetus pertumbuhan --- protooncogen

(protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes)

 Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor

genes / antioncogenes

 Gen pengatur apoptosis

Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik.

 Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang

juga penting yaitu: gen yang mengatur

perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi

Skema

dasar molekuler terjadinya kanker:

6. Penyebab Kanker

(Carcinogen)



3 golongan karsinogen:

Bahan kimia Radiasi Agen biologik  Virus  Mikroba lain.

6.1 Karsinogen Kimia

 Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk

bahan kimia natural maupun synthetic.

 Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct)

menyebabkan kanker.

 Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak

langsung (indirect) --- disebut procarcinogens

--- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (ultimate carcinogens) ---

menyebabkan kanker

 Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama

dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker.

6.2 Karsinogen Radiasi

 Sumber radiasi:

 Sinar ultra-violet (matahari)  Sinar X

 nuklear

 Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma,

basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel:

 Inaktifasi enzim, perubahan protein  Induksi mutasi

Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA --- kerusakan DNA --- gangguan DNA repair --- kanker.

 Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi.

Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia --- inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.

6.3 Karsinogen Agen Biologik

 Virus oncogenic:

 RNA virus  DNA virus

 Virus RNA

 Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan

T cell leukemia / lymphoma.

mekanisme: infeksi HTLV-1--- stimulasi proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi klonal sel T.



Virus DNA:

Human Papilloma Virus (HPV)

 Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts).

 Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts

 Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix

Epstein-Barr Virus (EBV)

 menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase, carcinoma nasofaring.

Hepatitis B Virus (HBV)

 Menyebabkan Hepatocellular carcinoma

Human Herpes Virus 8 (HHV-8)



Helicobacter Pylori (HP)

Bukan virus, tetapi suatu bakteri.

Menyebabkan infeksi lambung & ulkus

lambung (peptic ulcer)

Berhubungan dengan terjadi ca. lambung &

limfoma lambung.

Mekanisme:

 Infeksi HP --- gatritis kronis --- gastric atrophy --- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung.  Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel

limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B --- limfoma lambung.

7. Gambaran Klinik Neoplasia

7

.1 Efek tumor pada host

 Kanker lebih mengancam jiwa pasien daripada

tumor jinak, namun baik tumor ganas maupun jinak keduanya dapat menyebabkan morbiditas & mortalitas, dikarenakan lokasinya & gangguan pada organ sekitar, efek pada aktifitas

fungsional (seperti sintesis hormon), & perdarahan serta sekunder infeksi.



Efek lokal

Adenoma hipofise kecil (dia.1cm) --- dapat

menyebabkan kompresi & merusak kelenjar lain sekitarnya --- terjadi hypopituitary.

Tumor hipofise --- mendesak chiasma

opticum --- visus menurun

Leiomyoma pada dinding a.renalis ---

menyebabkan renal ischemia--- hipertensi

Carcinoma pada common bile duct, diameter

kecil --- menyebabkan obstruksi bilier

Ameloblastoma --- menyebabkan destruksi

tulang

Tumor ganas: infiltratif --- nekrosis &



Efek Metabolik

Adenoma / carcinoma dari ß cells of the

islets of the pancreas --- hyperinsulinisme

Adenoma / carcinoma pada korteks adrenal ---

kortikosteroid >> --- retensi Na, hipertensi, hipokalemia.

Tumor parathyroid --- PTH >> ---

parathyroidisme.



Cancer cachexia: suatu keadaan pada

penderita kanker (advance / stadium

lanjut) dimana terjadi penurunan berat

badan, anorexia dan anemia, akibat

kelainan metabolisme.

7.2 Grading & Staging kanker

 Grading

 Derajat keganasan tumor

 Dilhat secara mikroskopis, berdasarkan

 Differensiasi sel  Jumlah mitosis

 Kriteria grading pada berbagai kanker – berbeda-beda.  Contoh: Adenocarcinoma grade I / II / III,

Squamous cell ca – Broders grade I-IV.

 Staging

 Stadium kanker, penting untuk menentukan prognosis.  Berdasarkan pemeriksaan klinis & radiologis, kadang juga

berdasarkan eksplorasi saat operasi.  Digambarkan dengan TNM system

 T = Tumor size (ukuran tumor)

 N = Nodal metastasis (metastasis KGB regional)  M = Metastasis (anak sebar)

8.3 Diagnosis Laboratorium Kanker

8.3.1 Metode Morfologi

 Sitologi

 Aspiratif --- Biopsi Aspirasi Jarum Halus / Fine Needle

Aspiration Biopsy

 Exfoliatif --- Pap smear, sitologi cairan tubuh lainnya.

 Histopatologi

 Frozen Section examination / Vries Coupe :

pemeriksaan histologi cepat saat operasi –

(jaringan dbekukan – dipotong – dicat – dilihat dgn mikroskop). Contoh:

 untuk menentukan radikalitas operasi tumor ganas  untuk menentukan jinak / ganas saat operasi

 Imunohistokimia (immunohistochemistry)

 Adalah suatu metode dimana antibodi (Ab)

digunakan sebagai probe untuk mendeteksi antigen (Ag) dalam potongan jaringan

 Flow cytometry

 Terutama digunakan pada kasus leukemia & limfoma  Berguna untuk mengetahui DNA content (ploidy) dari

8.3.2 Pemeriksaan Biokimia

(biochemical assays)

 Menentukan kadar enzim, hormon dan petanda

tumor dalam darah.

 Tidak dapat digunakan untuk menegakkan

diagnosis kanker

 Berguna untuk:

 Deteksi dini (menemukan kasus). Contoh: level PSA

dalam darah tinggi --- curiga ca. prostat.

 Menilai efektifitas terapi. Contoh: level CEA tinggi

setelah operasi ca. colon --- curiga terjadi kekambuhan / metastasis.

8.3.3 Diagnosis Molekular

 Penggunaan teknik molekuler di negara maju telah

berkembang, untuk menentukan diagnosis tumor maupun melihat prognosis tumor (memperkirakan perilaku tumor).

 Fluorescent in situ hybridization (FISH)

 Dapat mendeteksi translokasi

 Dapat melihat amplifikasi oncogene

 Polymerase Chain Reaction (PCR)

 Untuk membedakan sel limfosit T yang monoclonal (neoplastik) & policlonal (jinak)

TERIMAKASIH

&