1 BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hepar adalah organ yang sangat penting pada tubuh manusia karena merupakan pusat dari proses metabolime tubuh. Hampir semua obat dan substansi asing lainnya yang bersifat hepatotoksik juga dimetabolisme di hepar sehingga berpotensi untuk terjadi komplikasi. Penyakit hepar akibat obat atau drug-related hepatotoxicity ini menyebabkan gangguan fungsi ekskresi dari hepar (Maddrey,
2005). Hal ini ditandai dengan peningkatan bilirubin, yang merupakan hasil produksi dari sel-sel hepatosit yang normal (Mohamed, 2012).
Meskipun di Indonesia belum ada data, tetapi sebanyak 2000 kasus gagal hepar akut dilaporkan di Amerika. Lebih dari 50% diantaranya diakibatkan oleh obat-obatan, sedangkan 39% diantaranya disebabkan pengunaan asetaminofen, (Mehta, 2012). Studi lain di Atlanta antara bulan November 2000 sampai Oktober 2004, dilaporkan sebanyak 50% kasus gagal hepar diakibatkan oleh konsumsi asetaminofen dosis terapi yang melebihi batas waktu (biasanya lebih dari 3 hari) (Bower, 2007). Sedangkan menurut US Food and Drug Administration (FDA) Database MedWatch, antara tahun 1998 dan 2001, dilaporkan sebanyak 307 kasus
2
Asetaminofen atau parasetamol termasuk golongan Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) yang banyak dijual bebas di pasaran, membuat masyarakat dengan mudah mengonsumsinya tanpa tahu efek toksisitasnya. Padahal apabila digunakan dalam dosis yang berlebihan atau dalam jangka lama dapat menyebabkan nekrosis sentrilobuler dari hepar. Hal ini timbul sebagai akibat dari produksi N-asetil-p-benzoqinon-imin (NAPQI) berlebih sebagai metabolit reaktif parasetamol yang mengandung radikal bebas (James, 2003).
Pengobatan menggunakan bahan alami kini kian populer di kalangan masyarakat. Salah satu bahan alam yang potensial adalah jambu biji (Psidium guajava L.). Tanaman ini sering digunakan sebagai obat tradisional baik dari
batang, akar, buah, maupun daunnya.
Daun Jambu biji (Psidium guajava L.) memiliki kandungan tertinggi tanin dan flavonoid (Adeyemi, 2009). Flavonoid yang dinyatakan sebagai quersetin dapat meningkatkan kadar Glutamat, Sistein, Glisin (GSH) yang turun akibat paparan bahan toksik. Sedangkan tanin di dalam tubuh manusia bermanfaat sebagai antioksidan yang dapat menangkal radikal bebas, melindungi struktur sel, dan sebagai antiinflamasi (Uboh, 2010).
3
1.2Rumusan Masalah
Apakah ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol?
1.3Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Membuktikan pengaruh pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dalam mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol. 1.3.2 Tujuan khusus
Menentukan dosis ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) yang memiliki pengaruh paling efektif dalam mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.4Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat klinis
a. Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) sebagai hepatoprotektor kerusakan hepar yang diinduksi parasetamol. b. Sebagai acuan klinisi untuk membatasi penggunaan parasetamol
4
1.4.2 Manfaat akademis
Menambah pengetahuan tentang manfaat ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dan dapat dapat berguna sebagai bahan acuan untuk penelitian
lebih lanjut.
1.4.3 Manfaat masyarakat
a. Menambah khasanah ilmu pengetahuan tentang manfaat tanaman obat (fitofarmaka) daun jambu biji (Psidium guajava L.)
b. Memberikan informasi manfaat
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar) YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
Oleh:
RR. GALUH AGUNG LUKITASARI 09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
i
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar) YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh:
RR. Galuh Agung Lukitasari 09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
ii
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal: 6 Pebruari 2013
Pembimbing I
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK NIP 196612162005012002
Pembimbing II
dr. Annisa Hanifwati NIDN 0728117003
Mengetahui, Fakultas Kedokteran
Dekan,
iii
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RR. Galuh Agung Lukitasari ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 6 Pebruari 2013
Tim Penguji
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK Ketua
dr Annisa Hanifwati Anggota
iv
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wbr.
Puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas limpahan berkat dan kasih-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan Karya Tulis Akhir dengan
judul ”Pengaruh Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.) dalam Mencegah
Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum pada Tikus Putih Jantan (Rattus novergicus strain winstar) yang diinduksi dengan Parasetamol” yang merupakan
salah satu syarat memperoleh gelar kesarjanaan di Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Dengan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian hingga penyusunan laporan ini. Maka pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. dr Irma Suswati, Mkes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr Meddy Setiawan, SpPD, selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr Fathiyah Safitri, Mkes, selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
4. dr Iwan Sys Indrawanto, SpKJ, selaku Pembantu Dekan 3 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
v
6. dr Anisa Hanifwati selaku Pembimbing 2 yang telah meluangkan waktu untuk memberikan bimbingan dan masukan bagi penelitian ini. 7. dr. Sulistyo Mulyo Agustini, SpPK, selaku Penguji Utama yang telah
sabar menguji dan memberikan saran yang sangat berharga demi kesempurnaan Karya Tulis Akhir ini.
Penulis sadar bahwa Karya Tulis Akhir ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik serta sumbang saran di masa mendatang untuk kesempurnaan dari tugas akhir ini.
Akhir kata semoga Karya Tulis Akhir ini bermanfaat bagi penulis, pembaca, dan menjadi sumbangan berarti bagi perkembangan ilmu pengetahuan. Amin.
Wassalamu’alaikum Wr. Wbr.
Malang, 30 Januari 2013
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pada penyusunan Karya Tulis Akhir ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada.
1. Allah SWT yang telah memberi rahmat, karunia kesehatan, kesabaran dan lindungan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini
2. Papa (Agung Andokoputro) dan mama (Hari Soeprihatiningsih) atas segala dukungan baik moril maupun materiil. Kalian adalah cahaya kehidupan, tanpa kalian saya tidak bisa seperti ini sekarang.
3. Adik Ayu dan Agi (cumil), eyang uti, keluarga besar papa dan mama atas dukungan, doa, semangat, dan cinta kasih yang telah kalian berikan.
4. Seluruh dosen pengajar, staf TU, dan karyawan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu dan pengetahuan serta segala fasilitas dalam penelitian ini.
5. Mas Didin, mbak Kiki beserta seluruh staf laboratorium Faal FK UB, Mbak Susi dan staf laboratorium Kimia Farmasi UMM atas segala bantuan dan bimbingannya dalam menjalankan penelitian.
6. Septika Purnastuti dan Heru Pratomo selaku partner kerja dalam penelitian 7. Teman-teman saya Diana, Ulfa, Ivo, Frida, Pras, Dewi, Harin, Winda, Devi,
vii ABSTRAK
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Pengaruh Esktrak Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.) terhadap Pencegahan Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum Tikus Putih Jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi Parasetamol. Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (I) Diah Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Latar Belakang: Daun jambu biji (Psidium guajava L.) mengandung tanin dan quersetin yang berfungsi sebagai antioksidan dan detoksifikasi hepatotoksisitas imbas obat. Parasetamol adalah obat yang sering menyebabkan heptotoksisitas dengan mekanisme metabolit alkilasi minor NAPQI dan radikal bebas ion superoksida.
Tujuan: Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih
Metode: Eksperimental murni, The Post Test Only Control Group Design. Sampel dibagi 5 kelompok. Kelompok 1 (kontrol negatif), kelompok 2 (kontrol positif) diberi parasetamol 200 mg/ekor pada hari ke 10, dan 3 kelompok diberi ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dosis 250 mg/kgBB, 500 mg/kgB, 750 mg/kgBB selama 9 hari. Dianalisis dengan uji Kruskall-Wallis, uji korelasi, dan uji regresi.
Hasil penelitian dan diskusi: Uji Kruskall-Wallis, tidak ada perbedaan (p>0,05). Analisis korelasi (p=0,018) dan (r=-0,601), kenaikan dosis ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum. Hasil analisis regresi, pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) berpengaruh terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum (R2=0,361)
Kesimpulan: Pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
viii ABSTRACT
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Effect of Extract Guava Leaf (Psidium guajava L.) for Improved Prevention Total Serum Bilirubin Levels of White Male Rat (Rattus novergicus strain wistar) Paracetamol-induced. Medical Faculty Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (I) Diah Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Background: Guava leaf (Psidium guajava L.) contains of tannin and quercetin that have function as antioxidant and detoxcification drug induced hepatotoxic. Paracetamol is a drug that often cause hepatotoxicity by mechanism of minor alcylating metabolit NAPQI and free radical superoxide ions.
Objective: Proving the influence Psidium guajava leaf extract for increased prevention total serum bilirubin levels white male rats (Rattus novergicus strain wistar)
Methode: True experimental, The Post Test Only Control Group Design. The sample was divided into 5 groups. Group 1 (negative control), Group 2 (postive control) were given paracetamol 200 mg/tail in the 10th day, and 3 other groups were given Psidium guajava leaf extract dose 250 mg/weight, 500 mg/weight 750 mg/weight during 9 days. Analyzed using Kruskal-Wallis, correlation and regression test.
Result and discussion: Kruskall-Wallis test, not significant (p>0.05). Correlation analysis, (p=0.018) and (r=-0.601) does increased dose Psidium guajava leaf extract to prevent an increase in total serum bilirubin levels. Regression analysis, guava leaf extract (Psidium guajava L.) prevent an increase in total serum bilirubin levels (R2= 0.361)
Conclusion: The extract of guava leaves (Psidium guajava L.) prevent an increase in total serum bilirubin levels of male white rats (Rattus novergicus wistar strain) paracetamol-induced
ix DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN... ii
LEMBAR PENGUJIAN... iii
KATA PENGANTAR... iv
UCAPAN TERIMA KASIH... vi
ABSTRAK... vii
ABSTRACT... viii
DAFTAR ISI... ix
DAFTAR TABEL... xii
DAFTAR GAMBAR... xiii
DAFTAR SINGKATAN... xiv
DAFTAR LAMPIRAN... xvi
BAB 1. PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Rumusan Masalah... 2
1.3 Tujuan Penelitian... 3
1.3.1 Tujuan umum... 3
1.3.2 Tujuan khusus... 3
1.4 Manfaat Penelitian... 3
1.4.1 Manfaat klinis... 3
1.4.2 Manfaat akademis... 3
1.4.3 Manfaat masyarakat... 4
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA... 5
2.1 Hepar... 5
2.1.1 Anatomi hepar... 5
2.1.2 Anatomi sistem bilier dan kandung empedu... 6
2.1.3 Fisiologi hepar... 8
2.1.4 Metabolisme bilirubin... 10
2.1.5 Patofisiologi ikterus... 13
2.1.6 Hepatotoksisitas imbas obat... 17
x
2.1.6.2 Mekanisme hepatotoksisitas... 20
2.2 Parasetamol... 25
2.2.1 Sifat farmakologis... 25
2.2.2 Farmakokinetik parasetamol... 25
2.2.3 Indikasi dan dosis... 26
2.2.4 Hepatotoksisitas parasetamol... 27
2.3 Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol... 28
2.4 Daun Jambu Biji... 31
2.2.1 Taksonomi... 31
2.2.2 Morfologi daun jambu biji... 31
2.2.3. Kandungan kimia dan manfaat... 32
2.5 Mekanisme Daun Jambu Biji (Psidium guajava L) dalam Menurunkan Kadar Total Bilirubin Serum…...…....…...…... 34
BAB 3. Kerangka Konseptual dan Hipotesis Penelitian... 35
3.1 Kerangka Konseptual... 35
3.2 Hipotesis Penelitian... 39
BAB 4. METODE PENELITIAN ... 40
4.1 Jenis Penelitian... 40
4.2Waktu dan Tempat Penelitian... 40
4.3Populasi dan Sampel... 40
4.3.1 Populasi... 40
4.3.2 Sampel... 40
4.3.3 Estimasi besar sampel... 41
4.3.4 Teknik pengambilan sampel... 42
4.3.5 Karakteristik sampel penelitian... 42
4.3.5.1 Kriteria inklusi... 42
4.3.5.2 Kriteria eksklusi... 43
4.3.6 Variabel penelitian... 43
4.3.6.1 Variabel bebas... 43
4.3.6.2 Variabel terikat... 43
4.3.7 Definisi operasional variabel... 43
xi
4.5 Prosedur Penelitian... 47
4.6 Analisis Data... 55
4.7 Alur Penelitian... 56
BAB 5. HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA... 57
5.1 Hasil Penelitian... 57
5.1.1 Bilirubin total serum... 57
5.2 Analisis Data... 58
5.2.1 Analisis data kadar bilirubin total serum dengan uji Kruskall Wallis... 58
5.2.2 Hasil uji lanjut Mann-Whitney... 59
5.2.3 Hasil uji korelasi... 60
5.2.4 Hasil uji regresi... 60
BAB 6. PEMBAHASAN... 62
BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN... 69
7.1 Kesimpulan... 69
7.2 Saran... 69
DAFTAR PUSTAKA... 70
xii
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1 Taksonomi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)... 31
2.2 Kandungan Hasil Ekstraksi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)... 33
5.1 Kadar Serum Bilirubin Total (mg/dl) Tikus Putih... 57
5.2 Hasil Analisis Data Kadar Bilirubin Total dengan Uji Kruskall Wallis... 58
5.3 Hasil Uji Lanjut Mann-Whitney Bilirubin... 59
5.4 Tabel Notasi Berdasarkan Uji Mann-Whitney... 59
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Anatomi Hepar Permukaan Inferior... 5
2.2 Anatomi Kandung Empedu dan Sistem Biliaris... 6
2.3 Metabolisme Bilirubin... 10
2.4 Jalur Detoksifikasi... 17
2.5 Mekanisme Hepatotoksisitas... 21
2.6 Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol... 28
2.7 Mekanisme Pertahanan Tubuh... 30
2.8 Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)... 31
3.1 Skema Kerangka Konseptual... 35
4.1 Bagan Alur Penelitian... 56
5.1 Tomografik Hasil Penelitian Kadar Bilirubin Total... 58
xiv
DAFTAR SINGKATAN
AALSD : American Association for the Study of Liver Disease ALP : Alkaline Phosphatase
ALT : Alanine Transferase
ANOVA : ANalysis Of VAriance between groups AST : Asparte Aminotransferase
ATP : Adenosine Triphosphat
BB : Berat Badan
BM : Berat Molekul
BR 1 : Broiler 1
CBD : Common Bile Duct CCl4 : Carbon TetraChloride
CD : Cystic Duct
CHD : Common Hepatic Duct
Cl- : Chloride
CN-I : Crigel Najar I CN-II : Crigel Najar II CYP1A2 : Cytochrome P1A2 CYP2A6 : Cytochrome P2A6 CYP2D6 : Cytochrome P2D6 CYP2E1 : Cytochrome P2E1 CYP3A4 : Cytochrome P3A4 DNA : Deoxyrybo Nuclei Acid
FDA : Food and Drug Administration GSH : Glutamate Systein Glysin GST : Gluthathione S Transferase
HA : Hepatic Artery
xv LHD : Left Hepatic Duct
LHV : Left Hepatic Vein LPV : Left Portal Vein MHV : Middle Hepatic Vein MMP9 : Matrix Metalloproteinase-9 mRNA : messenger-Ribonuclei Acid
MRP3 : Multi Drug Resitance Accociated Protein 3
Na+ : Natrium
NADH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Oxidase
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate-Oxidase
NAPQI : N- Acetyl-P-benzoquionon-Imin NQO1 : NAD(P)H quione oxidoreductase NSAID : Non Steroid Anti Inflamation Drug OAINS : Obat Anti Inflamasi Non Steroid
PV : Portal Vein
RES : Reticuloendothelial System RHA : Right Hepatic Artery RHD : Right Hepatic Duct RHV : Right Hepatic Vein RNA : Ribonuclei Acid RPV : Right Portal Vein ROS : Reactive Oxygen Species
SH : Sulfhydryl
TGF-β : Transforming Growth Factor-β
TNF : Tumor Necrosis Factor
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Output Statistik... 74
2. Dokumentasi Penelitian... 80
3. Hasil Laboratorium Kadar Bilirubin... 82
4. Surat Keterangan Penelitian... 83
5. Kartu Konsultasi Tugas Akhir... 84
xvii
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi SO, Akanji MA, Oguntoye, SA, 2009, Ethanolic leaf extract of Psidium guajava: Phytochemical and trypanocidal activity in rats infected with Trypanosoma brucei brucei, Journal of Medicinal Plants Research, Volume 3 Number 5, pp. 420 – 423.
Afdhal NH, Schuppan D, 2011, Liver cirrhosis, Lancet, 371, pp. 838 – 851. Agarwal S, Rao AV, 2000, Role of lycopene as antioxidant carotenoid in the
prevention of chronic diseases : as review, Nurt Res., Volume 19, pp. 305 – 23.
Aithal PG, Day CP, 1999, The natural history of histologically proved drug induced liver disease, Gut, Volume 44, pp. 731 – 735.
Alnouti Y, 2009, Bile Acid Sulfation: A Pathway of Bile Acid Elimination and Detoxification, Toxicologycal Sciences, Volume 108 Number 2, pp. 225 – 246.
Alschuler L, 2002, Metabolic Pathways of Liver Detoxification, In: Halpner AD, Traficante M, Shamitko N, Detoxification: Strategies for wellness and longevity, NutriNews Inquiries, May/June, pp. 1, 4 – 6.
Anderson PL, 2005, The ABCs of Pharmacokinetics: What’s PK got to do with it?, Positively Aware-The Journal of Test Positive Aware Network, special issue winter 2005, pp. 4 – 7.
Andrade RJ, Vega MCL, Lucena MI, 2007, Drug-Induced Hepatotoxicity, Hepatology Rev., Volume 4, pp. 14 – 23.
Arima H, Danno G, 2002, Isolation of antimicrobial compounds from guava (Psidium guajava L.) and their structural elucidation, Biosci. Biotechnol. Biochem., Volume 66 Number 8, pp. 1727 – 1730.
ARL, 2003, Functional Liver Detoxification Profile (FLDP), ARL, Volume 014, pp. 1 – 4.
Badan POM, 2004, Monografi Ekstrak Tumbuhan Obat Indonesia Volume 1, Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta.
Bosma PJ, 2003, Review: Inherited disorders of bilirubin metabolism, Journal of Hepatology, Volume 38, pp. 107 – 117.
Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al, 2007, Population-based surveillance for acute liver failure, Am J Gastroenterol, Volume 102 Number 11, pp. 2459 – 2463.
xviii
Chen, HY, Yen, GC, 2007, Antioxidant activity and free radical-scavenging capacity of extracts from guava (Psidium guajava L.) leaves, Food Chemistry, Volume 101 Number 2, pp. 686 – 694.
Chiang, JYL, 2009, Bile acid: regulation of synthesis, Journal of Lipid Research, Volume 50, pp. 1955 – 1966.
El Sohafy SM, Metwalli AM, Harraz FM, et al, 2009, Quantification of flavonoids of Psidium guajava L. preparations by planar chromatography (HPTLC), Phcog Mag.,Volume 4 Number 17, pp. 61 – 66.
Evans GA, 2007, The Whiteflies (Hemiptera: Aleyrodidae) of the World and their Host Plants and Natural Enemies, USDA/Animal Plant Health Inspection Service (APHIS), pp. 1 – 708.
Fevery J, 2008, Bilirubin in clinical practice: a review, Journal compilation: Liver International ISSN 1478-3223, pp. 592 – 605.
Goenarwo E, Chodidjah, Kusuma R, 2010, Perbedaan Kadar SGOT antara Pemberian Air Rebusan Daun Sendok (Plantago major) dan Daun Sambiloto (Andrographis paniculata Ness), Studi Eksperimen pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar yang Diinduksi Parasetamol, Jurnal Universitas Islam Sultan Agung, Volum 02 Nomor 1, hal 41 – 45.
Gordon MH, 2001, The Development of Oxidative Rancidity in Foods, In: Pokorny J, Yanishlieva N, Gordon M, Antioxidants in Food, Woodhead Publishing Limited, pp. 7 – 21.
Gray H, 2000, Gray’sAnatomy of the Human Body 20 th ed. (ebook), Copyright
Bartleby.com, Inc., Philadelphia.
Hansen TWR, 2010, Core Concepts: Bilirubin Metabolism, NeoReviews, Volume 11, pp. e316 – e322.
Ide P, 2011, Health Secret of Guava, PT Elex Media Komputindo-Kelompok Gramedia, Jakarta, hal 44 – 66.
Iwu MM, 1993, Handbook of African Medicinal Plants. CRC Press, ISBNNo.0-8493-4266-X.
James LP, Mayeux PR, Hinson JA, 2003, Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity, Drug Metabolism and Disposition Journal, Volume 31 Number 12, pp. 1499 – 1506.
Jawi IM, Indrayani A, Sumardika IW, dkk, 2008, Efek Parasetamol terhadap Kadar SGPT dan SGOT Darah Mencit yang diberikan Alkohol Akut dan Alkohol Kronis, Medicinus, Volum 21 Nomor 3, hal 57 – 59.
xix
Lubel JS, Angus PW, Gow PJ, 2007, Lesson from Practice: Accidental paracetamol poisoning, MJA, Volume 186 Number 7, pp. 371 – 371.
Maddrey WC, 2005, Drug-Induced Hepatotoxicity, Gastroenterol, Volume 39 Supp. 2 Issue 4, pp. S83-S89.
Mayuren C, Reddy VV, Priya SV, et al, 2010, Protective effect of Livactine against CCl4 and paracetamol induced hepatotoxicity in adult Wistar rats, North American Journal of Medical Sciences, Volume 2 Number 10, pp. 491 – 495.
Mehta N, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity, Medscape References Juni, pp. 1 – 16.
Mohamed EAK, 2012, Hepatoprotective effect of aqueous leaves extract of Psidium guajava and Zizyphus spina - christi against paracetamol induced hepatotoxicity in rats, Journal of Applied Sciences Research, Volume 8 Number 5, pp. 2800 – 2806.
Navarro VJ, Senior JR, 2006, Current Concepts: Drug-Related Hepatotoxicity, The New England Journal of Medicine, Volume 354, pp. 731 – 739.
O’Connor N, Dargan PI, Jones AL, 2003, Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs, Q J Med, Volume 96, pp. 787 – 791. Pandit A, Sachdeva T, Bafna P, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity: A Review,
Journal of Applied Pharmaceutical Science, Volume 02 Number 05, pp. 233 – 243.
Qian H, Nihorimbere V, 2004, Antioxidant power of phytochemicals from Psidium guajava leaf, Journal of Zhejiang University Science, Volume 5 Number 6, pp. 676 – 683.
Ramadori G, Moriconi F, Malik I, et al, 2008, Physiology and Patophysiology of Liver Inflammation, Damage and Repair, Journal of Physiology and Pharmacology, Volume 59 Suppl 1, pp. 107 – 117.
Rattanachaikunsopon P, Phumkhachom P, 2007, Bacteriostatic effect of flavonoids from leaves of Psidium guajava on fish pathogens, Fitoterapia, Volume 78 Number 6, pp. 434 – 436.
Reichen J, 1999, The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function, Physiology, Volume 14 pp. 117 – 121.
Rivai H, Nurdin H, Suyani H, dkk, 2009, Pengaruh Perbandingan Etanol-Air sebagai Pelarut Ekstraksi terhadap Perolehan Ekstaktif, Kadar Senyawa Fenolat dan Aktivitas Antioksidan dari Daun Jambu Biji (Psidium Guajava Linn.), Jurnal Universitas Andalas, Padang, hal 1 – 10.
xx
Rudnick DA, Davidson NO, 2012, Review Article: Functional Relationships between Lipid Metabolism and Liver Regeneration, International Journal of Hepatology Volume 2012, pp. 1 – 8.
Schilling A, Corey R, Leonard M, et al, 2010, Acetaminophen: Old drug, new warning, Cleveland Clinic Journal of Medicine Vol.77 Number 1, pp.19 – 27.
Sukardi, Mulyarto AR, Safera W, 2007, Optimasi Waktu Ekstraksi terhadap Kandungan Tanin pada Bubuk Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidii folium) serta Biaya Produksinya, Jurnal Teknologi Pertanian vol.8 no.2, hal 88 – 94. Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey dan Eksperimen, Rineka Cipta,
Jakarta.
Thaipong K, Boonprakob U, Crosby K, et al, 2006, Comparison of ABTS, DPPH, FRAP, and ORAC assays for estimating antioxidant activity from guava fruit extracts, Journal of Food Composition and Analysis, Volume 19, pp. 669 – 675.
Tujios S, Fontana JR, 2011, Mechanisms of drug-induced liver injury: from beside to bench, Nature Reviews gastroenterology and hepatology, Volume 8, pp. 202 – 211.
Tzanakakis, 2000, Liver Assist Devices, Annual Review of Biomedical Engineering, Volume 02, pp.607 – 632.
Uboh FE, Okon IE, Ekong MB, et al, 2010, Effect of Aqueous Extract of Psidium Guajava Leaves on Liver Enzymes, Histological Integrity and Hematological Indices in Rats, Gastroenterology Research, Volume 3 Number 1, pp. 32 – 38.
Wang X, Chowdhury JR, Chowdhury NR, 2006, Bilirubin metabolism:Applied physiology, Current Paediatrics Volume 16, pp. 70 – 74.
Wiegand H, Saadatmandi CB, Regos I, et al, 2009, Effect of Quercetin and Cathecin on Hepatic Glutathione-S Transferase (GST), NAD (P) H Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), and Antioxidant Enzyme Activity Levels in Rats, Nutrition and Cancer, Volume 61 Number 5, pp. 717 – 722.
William, ML, 2003, Medical Progress: Drug-Induced Hepatotoxicity, N Engl J Med, Volume 394 Number 5, pp. 474 – 485.
Xpress Bio, Total Bilirubin Assay Kit Mannual, Life Science Products Catalog #: 3460-10, pp. 1 – 6.
Yang XL, Hsieh KL, Liu JK, 2007, Guajadial: an unusual meroterpenoid from guava leaves Psidium guajava, Organic Letters, Volume 9 Number 24, pp. 5135 – 5138.
