HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON
KEMOTERAPI NEOADJUVAN
IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS
STADIUM IB-IIA
TESIS
OLEH :
Ratih Puty Hariandy
NIM: 117104009
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
dr.Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K
PEMBANDING :
dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K
dr.Ichwanul Adenin, M.Ked(OG) SpOG.K
dr.Hanudse Hartono, SpOG.K
Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas
dan memenuhi salah satu syarat
KATA PENGANTAR
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan
memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai
manusia biasa saya menyadari bahwa tesis ini masih banyak
kekurangan dan jauh dari sempurna, namun demikian besar
harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam
menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena
berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat
diselesaikan.
“HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS
STADIUM IB-IIA”
Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,
Dr.dr. Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi –
Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan
Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USUProf. dr.
Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU (saat ini menjabat sebagai Wakil Rektor II
Universitas Sumatera Utara) Dr. dr M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis
Obstetri dan Ginekologi FK-USUDr. dr. Henry Salim Siregar,
SpOG.K, Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi FK-USU dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG.K,
yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.
Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi
FK USU Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Djafar
Siddik, SpOG.K; Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K; Prof. dr.
Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof. Dr. dr. M. Thamrin
Tanjung, SpOG.K; Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG.K; Prof.
dr. T. M. Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG.K; dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG.K; Prof. dr.
H. M. Fauzie Sahil, SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.
HAM Medan dr. T. M. Ichsan, SpOG.K, Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi FK USU/ RSUD Dr. Pirngadi Medan dr. Syamsul Arifin
Nasution, M.Ked(OG), SpOG.K atas kesempatan yang diberikan
kepada saya untuk melakukan penelitian ini.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Sarah Dina,
M.Ked(OG),SpOG.K dan dr. Deri Edianto, M.Ked(OG),
SpOG.K selaku pembimbing tesis saya, yang telah
meluangkan waktu yang seluas-luasnya, masukan dan
arahan yang luar biasa, serta tidak henti-hentinya
memberikan dorongan dan semangat kepada saya dalam
melakukan penelitian dan penyusunan tesis ini. Tidak lupa
saya ucapkan kepada dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG),
SpOG.K,dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG.K, dr.
Hanudse Hartono, SpOG.K selaku pembanding dan
narasumber yang penuh kesabaran telah meluangkan
waktu yang sangat berharga untuk membimbing,
memeriksa, dan memberikan masukan dalam penulisan
tesis ini hingga selesai.
Kepada dr. Putri Chairani Eyanoer, MS, Epi, Ph.D, selaku
pembimbing statistik saya yang telah meluangkan waktu dan pikiran
dalam membimbing saya dalam menyelesaikan analisis statistik
dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K s e l a k u i b u a n g k a t
s a y a s e l a m a m e n j a l a n i m a s a pendidikan, yang telah banyak
memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan.
Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di
Departemen Obstetri dan Ginekologi.
Seluruh guru saya, staf pengajar Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU, yang secara langsung telah banyak membimbing dan
mendidik saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis ini.
Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya tersebut.
Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan beserta staf yang telah memberi
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
bertugas di Rumah sakit tersebut.
Direktur RUMKIT Tk. II/Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri
dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada
saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.
Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya di
SMF Obgin RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di rumah
sakit tersebut.
Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi
RSU Haji Mina Medan, beserta para guru saya di SMF Obgin RSU Haji
Mina Medan yang telah memberikan kesempatan, sarana, membimbing
serta mendidik saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.
pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama menjalani
stase luar kota.
Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU
beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama
saya bertugas di departemen tersebut.
Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU dan RSUP
HAM beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan
selama saya bertugas di departemen tersebut.
Kepada seluruh teman sejawat PPDS senior, dan rekan-rekan PPDS
lainnya yang pernah menjadi tim jaga maupun teman diskusi yang luar
biasa, saya ucapkan terima aksih atas ilmu, bimbingan dan persaudaraan
yang begitu erat.
Rasa hormat, terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan
kepada kedua orangtua yang sangat saya cintai, Ir. H. Yohny Hartian (Alm) dan Ir. Hj. Deriati, MM yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan serta mendidik saya dengan penuh ketulusan, kesabaran,
serta kasih sayang sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
dalam menjalani hidup serta memberi motivasi dan semangat kepada
saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi ini. Seluruh gelar yang saya terima merupakan bukti
keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya. Seluruh jasa papa
tidak akan terlupakan. Semoga papa diberikan tempat yang terbaik di sisi
Allah SWT, dan buat mama tersayang, tiada kata yang dapat
anak-anak mama.Mama adalah wanita dan ibu yang terbaik. Semoga
Allah SWT selalu melimpahkan keberkahan buat mama.
Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten Arm M.Dastin Meta Swandana, SEyang penuh kesabaran dan pengertian kepada saya yang memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan
perhatian kepada keluarga, tiada kata yang dapat kuucapkan, hanya
terima kasih yang tidak terhingga telah mendampingi dalam perjuangan
pendidikan ini. Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dan
kebahagiaan kepada keluarga kita.
Untuk putriku tercinta Adzra Balqis Syakira Swandana yang juga turut merasakan perjuangan ini, tiada kata yang dapat mama berikan,
selain terima kasih atas senyuman yang selalu kamu berikan untuk mama.
Tetaplah menjadi permata hati mama.
Kepada saudara-saudara saya Pityt Puty Hariandy, SE, Ak, CA, dr. Try Habibullah Hadiwijaya, dan Rizki Rudiantoro, SE, saya ucapkan terima kasih atas doa dan dukungan yang telah diberikan selama ini.
Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dalam kehidupan
kalian semua.
Kepada teman-teman seangkatan di Obgin, terutama dr. Ade Ayu Chartyansari dan dr. Lydia Irtifany Lubis, terima kasih atas doa dan dukungan yang kalian berikan kepada saya. Terima kasih atas
kebersamaan, persahabatan dan persaudaraan selama menjalani
Program Pendidikan Spesialis ini. Semoga persahabatan kita tetap terjalin
Kepada seluruh keluarga dan handai taulan yang tidak dapat saya
sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak
langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan do’a,
saya ucapkan terima kasih.
Semoga Allah SWT senantiasa memberikan karunia, rahmat, dan
hidayah-Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal Alamin.
Medan, Februari 2017
DAFTAR ISI
DAFTAR SINGKATAN ... xii
ABSTRAK ... xiv
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ………...10
2.1 Kanker Serviks .. ... 10
2.1.6 Gambaran Patologi Kanker Serviks ... 16
2.1.7 Manifestasi Klinis ... 18
2.1.8 Diagnosis ... 19
2.1.9 Stadium Kanker Serviks ... 19
2.1.10 Penatalaksanaan ... 20
2.2 Hipoksia Tumor ... 22
2.3 Angiogenesis Tumor ... 24
2.4 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ... 29
2.4.1 Fungsi dan Peranan VEGF dalam Angiogenesis ... 29
2.4.2 Peran VEGF pada Kanker Serviks ... 31
2.5 Kemoterapi Neoadjuvan ... 32
2.6 Kriteria Respon Evaluasi Pada Tumor Padat ... 38
2.7 Peran VEGF Terhadap Penentuan Keberhasilan Kemoterapi Neoadjuvan pada Kanker Serviks ... 40
2.8 Pemeriksaan Imunohistokimia VEGF ... 43
2.9 Kerangka Teori ... 47
2.10 Kerangka Konsep ... 48
BAB III. METODE PENELITIAN ... 49
3.1 Rancangan Penelitian ... 49
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 49
3.3.1 Populasi Penelitian ... 49
3.3.2 Sampel Penelitian ... 50
3.4 Kriteria Penelitian ... 50
3.4.1 Kriteria Inklusi ... 50
3.5 Batasan Operasional ... 51
3.6 Etika Penelitian ... 53
3.7Cara kerja dan teknik pengumpulan data ... 53
3.8 Instrumen Penelitian ... 54
3.9 Analisis Statistik ... 55
3.10 Alur Penelitian ... 56
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 57
4.1 Hasil Penelitian ... 57
4.2 Pembahasan ... 63
BAB V SIMPULAN DAN SARAN ... 71
5.1 Simpulan ... 71
5.2 Saran ... 72
DAFTAR GAMBAR Judul GambarHal
Gambar 1. Mekanisme Molekuler Infeksi HPV Tipe Onkogenik ... 13
Gambar 2. Natural History Perkembangan Kanker Serviks ... 15
Gambar 3. Patogenesis Perjalanan Kanker Serviks ... 15
Gambar 4. Kanker Serviks Sel Skuamos ... 16
Gambar 5.Adenokarsinoma Serviks ... 17
Gambar 6. Mediator-mediator dalam proses angiogenesis ... 25
Gambar 7. Diagram Angiogenesis ... 26
Gamabr 8. Lingkungan Mikro Tumor yang Menyebabkan Angiogenesis ... 28
Gambar 9.Proses Sprouting dan Mimikri Vaskulogenik ... 28
Gambar 10. Proses Keseluruhan Angiogenesis ... 29
Gambar 11 Pembuluh Darah Hasil Angiogenesis ... 29
Gambar 12. Mekanisme Selular CDDP ... 35
Gambar 13. Mekanisme Selular Penurunan Efektivitas Cisplatin ... 40
Gambar 14. Kalkulasi Sistem Allred Score ... 45
DAFTAR TABEL Judul Tabel Hal
Tabel 1 Stadium Kanker Serviks Menurut FIGO ... 19
Tabel 2 Respon Terapi Berdasarkan RECIST ... 39
Tabel 3 Sistem skoring instensity score dan proportion score ... 44
Tabel 4 Sistem IRS ... 45
Tabel 5. Penilaian IRS pada ekspresi VEGF ... 54
Tabel 6. Interpretasi IRS ... 55
Tabel 4.1.1 Karakteristik Klinikopatologi Subjek Penelitian ... 58
Tabel 4.1.2 Ekspresi VEGF berdasarkan ukuran tumor ... 59
Tabel 4.1.3 Ekspresi VEGF berdasarkan jenis histopatologi ... 60
Tabel 4.1.4 Ekspresi VEGF berdasarkan diferensiasi sel ... 61
Tabel 4.1.5 Ekspresi VEGF berdasarkan stadium pada Kanker Serviks ... 61
DAFTAR SINGKATAN
AEG : Astrocyte Elevated Gene-1 BcL-2 : B-cell lymphoma 2
Bcl-xL : B-cell lymphoma extra-large bFGF : Basic Fibroblast Growth Factors CDDP : Cis-Di`amminedichloroplatinum (II) CI : Confidence Interval
CR : Complete Response
DFS : Disease-Free Survival DNA : Deoxyribunucleic Acid
EMT : Epithelial-to-mesenchymal transition
FIGO : The Federation of Gynecology and Obstetrics FLIP : Flice-Like Inhibitory Protein
GOG : Gynecologic Oncology Group HIF-1α : Hypoxia-Inducible-Factor-1 α HPV : Human Papillomavirus IAP : Inhibitor of Apoptosis IGF : Insulin-like Growth Factor IHC : Immunohistochemistry IRS : Immunoreactive Score IS : Intensity score
KGB : Kelenjar Getah Bening
LOX : Lysyl Oxidase
LVSI : Lymphovascular Space Involvement MMP : Matrix Metalloproteinase
NIS : Neoplasia Intraepitelial Serviks
OR : Odds Ratio
OS : Overall Survival PD : Progressive Disease
PDGF : Platelet Derived Growth Factor PFS : Progression-Free Survival PGF : Placental Growth Factor
PR : Partial Response
PS : Proportion Score
PVB : Cisplatin, Vinblastin, Dan Bleomisin
Rb : Retinoblastoma
RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors ROS : Reactive Oxygen Species
SD : Stable Disease
TNF : Tumor Necrosis Factor
TRAIL : Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand
TSG : Tumor Supressor Gene
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VIM1 : Vimentin
HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS
STADIUM IB-IIA
Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono
Departemen Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, Februari 2017
Abstrak
Tujuan: Untuk mengetahui hubungan ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA.
Metode: Penelitian deskriptifdengan rancangan case-series dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik, dan Departemen Patologi Anatomi RSUP H. Adam Malik Medan mulai bulan Januari sampai Februari 2017. Sebanyak 51 blok parafin dari biopsi jaringan serviks pasien kanker serviks stadium IB-IIA sebelum menjalani kemoterapi neoadjuvan ifosfamide-cisplatin dikumpulkan secara konsekutif dan dilakukan penilaian imunohistokimia ekspresi VEGF. Respon kemoterapi dinilai berdasarkan pemeriksaan klinis dan kriteria RECIST. Analisa data menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov. Interval kepercayaan 95% dan p<0.05 bermakna secara statistik.
Hasil: Dari 51 blok parafin diperoleh 20 blok parafin (39.2%) dengan respon komplit dan 31 blok parafin (60.8%) dengan respon tidak komplit. Peningkatan ekspresi VEGF dijumpai pada ukuran tumor yang lebih besar (> 4 cm), stadium yang lebih tinggi (stadium IIA), dan respon kemoterapi yang tidak komplit. Dengan uji Kolmogorov-Smirnov diperoleh adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA.
Kesimpulan: Ekspresi VEGF sebelum kemoterapi neoadjuvan dapat dijadikan penilaian awal terhadap respon kemoterapi neoadjuvan sehingga menjadi dasar dalam pemberian anti-angiogenesis pada
targeted therapy kanker serviks stadium IB-IIA nantinya.
THE RELATIONSHIP BETWEEN VEGF EXPRESSION AND NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IFOSFAMIDE-CISPLATIN
RESPONSE IN STAGES IB-IIA CERVICAL CANCER
Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono
Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine of Sumatera Utara University
Medan, February 2017
Abstract
Objective: To asses the relationship between VEGF expression and neoadjuvant chemotherapy response in stages IB-IIA cervical cancer.
Methods: The descriptive and case series study, conducted in the Obstetric and Gynecology Department, Faculty of Medicine of Sumatera Utara University, Adam Malik General Hospital, and Pathology Anatomy Department, Adam Malik General Hospital started January until February 2017. 51 paraffin-embedded of cervical biopsy tissues from the stages IB-IIA cervical cancer’s patients pre-chemotherapy neoadjuvant ifosfamide-cisplatin were collected consecutively and analyzed the VEGF expression. Response to treatment was evaluated based on clinical examination and RECIST criteria. Kolmogorov-Smirnov test performed to analyze statistically. Confidence interval is 95% and p value <0.05 is significance statistically.
Result: 20 complete response patients (39.2%) and 31 incomplete response patients (60.8%) were found from 51 patients. The stronger VEGF expression were found in larger cervical mass (> 4 cm), higher stadium (IIA), and incomplete response of neoadjuvant chemotherapy. By Kolmogorov-Smirnov test was found there is significant relationship between VEGF expression and chemotherapy neoadjuvant response in stage IB-IIA cervical cancer.
Conclusion: Pre-chemotherapy VEGF expression may provide early assessment of neoadjuvant chemotherapy response that guide anti-angiogenic regimen administration in targeted therapy of stage IB-IIA cervical cancer.
