HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN
GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN
DIABETES MELITUS
TESIS
FERYARY DIPLOMA SEMBIRING
087112008
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK–SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNTIF PADA PASIEN
DIABETES MELITUS
TESIS
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Spesialis Saraf Pada
Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
FERYARY DIPLOMA SEMBIRING 087112008
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK–SPESIALIS ILMU
PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Tesis : HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES MELITUS
Nama Mahasiswa : FERYARY DIPLOMA SEMBIRING Nomer Induk Mahasiswa : 087112008
Program Studi
Konsentrasi
:
:
Magister Kedokteran Klinik Ilmu Penyakit Saraf
Menyetujui
Komisi Pembimbing
Prof. DR.Dr.Hasan Sjahrir, Sp.S (K) Ketua
Ketua Program Studi/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK USU/ RSUP HAM Medan
Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K)
Ketua TKP PPDS Fakultas Kedokteran USU
Tanggal Lulus : Telah diuji pada : Selasa, 16 Juni 2011
PANITIA PENGUJI TESIS
1. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir,SpS(K) 2. Prof. Dr. Darulkutni Nasution,SpS(K) 3. Dr. Darlan Djali Chan,SpS
4. Dr. Yuneldi Anwar,SpS(K) 5. Dr. Rusli Dhanu,SpS(K)
6. Dr. Kiking Ritarwan,MKT,SpS(K) 7. Dr. Aldy S Rambe,SpS(K)
8. Dr. Puji Pinta O. Sinurat,SpS 9. Dr. Khairul P. Surbakti,SpS 10.Dr. Cut Aria Arina,SpS 11.Dr. Kiki M. Iqbal,SpS 12.Dr. Alfansuri Kadri,SpS
PERNYATAAN
HUBUNGAN NILAI GLOMERULAR FILTRATION RATE DENGAN GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA PASIEN DIABETES
MELITUS
TESIS
Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Medan, 16 Juni 2011
UCAPAN TERIMA KASIH
Dengan memanjatkan puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan anugerahNya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik – Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr. H. Rusli Dhanu, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara disaat penulis melakukan penelitian dan sebagai Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan saat tesis ini selesai disusun yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara saat ini yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
5. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) dan Prof. DR. dr. H. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.
7. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik. 8. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah
banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.
9. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui diskusi-diskusi kritis dalam berbagai pertemuan formal maupun informal, serta selalu memberikan dorongan yang membangkitkan semangat kepada penulis menyelesaikan Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
10.Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.
11.Semua pasien diabetes melitus yang telah bersedia berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.
Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.
Amin.
Penulis
ABSTRAK
Latar belakang: Sudah diketahui bahwa prevalensi demensia dan mild cognitive impairment pada penderita diabetes melitus (DM) lebih tinggi dibanding dengan populasi umum. Penyakit ginjal kronis juga telah diketahui sebagai komplikasi DM yang diklasifikasi berdasarkan nilai glomerular filtration rate (GFR). Belum banyak penelitan yang mencari hubungan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif.
Objektif: Bertujuan untuk meneliti hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM.
Metode: Penelitian ini adalah penelitian cross sectional dengan pengumpulan sampel secara konsekutif di Poliklinik Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RS H Adam Malik Medan dengan sampel 35 orang. GFR dinilai dengan menggunakan metode MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Fungsi kognitif dinilai dengan menggunakan MMSE (Mini Mental Stage Examination) dan CDR (Clinical Dementia Rating).
Hasil: Dengan menggunakan MMSE yang disesuikan dengan umur dan tingkat pendidikan diperoleh 28 subjek dengan normal kognitif dan 7 subjek dengan MCI. Ketika menggunakan CDR terdapat 4 subjek dengan MCI dan 31 subjek normal. Dengan uji t-independent, hubungan yang antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM adalah signifikan baik ketika dinilai menggunakan MMSE (p=0,036) maupun menggunakan CDR (p=0,004).
Kesimpulan: terdapat hubungan yang signifikan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien diabetes melitus.
ABSTRACT
Background: It have been known that prevalence of dementia and mild cognitive impairment among diabetic patient was higher then general population. Chronic kidney disease (CKD) was also known as one of complication of diabetes which is assessed by glomerular filtration rate (GFR) level. There were only few studies that seeking for association between GFR and cognitive impairment.
Objective: To assess the association between GFR level and cognitive impairment among diabetic patients.
Method: This study is a cross sectional study with consecutive sampling at Endocrinology Clinic of Internal Medicine Department, H. Adam Malik General Hospital Medan with 35 samples. GFR is calculated by MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) method. Cognition is assessed by MMSE (Mini Mental Stage Examination) and CDR (Clinical Dementia Rating).
Result: By Using MMSE that adjusted with age and educational status there was 28 patients with normal cognition and 7 with MCI. When assessment used CDR there are 4 subjects with MCI and 31 normal subjects. By using t-independent test the association between GFR level and cognitive impairment in diabetes patient is significant when asses using MMSE (p=0.36) or using CDR (p=0,004).
Conclusion: There are significant association between GFR level with cognitive impairment among diabetic patient.
DAFTAR ISI
Halaman
Lembar Pengesahan ... i
Ucapan Terima Kasih... v
Abstrak ... ix
Daftar Isi ... xi
Daftar Singkatan ... xv
Daftar Tabel ... xvi
Daftar Gambar... xvii
BAB I. PENDAHULUAN...1
1. Latar Belakang ... 1
2. Perumusan Masalah ... 4
3.Tujuan Penelitian ... 4
4. Hipotesa ... 5
5. Manfaat Penelitian ... 5
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 6
1. Gangguan Fungsi Kognitif... 6
1.1.Defenisi ... 6
1.2. Sejarah dan Epidemiologi ... 6
1.3. Klasifikasi Demensia ... 8
1.4. Pemeriksaan Demensia ... 8
1.5. Pemeriksaan Penunjang ... 10
1.6. Diagnosa Banding Demensia ... 12
1.7. Pemeriksaan Neuropsikologis... 13
2.1. Epidemiologi ... 16
2.2. Pemeriksaan Penyaring DM... 16
2.3. Diagnosa DM ... 17
2.4. Komplikasi Kronik DM ... 18
2.5. Komplikasi Renal DM ... 19
2.6. Pemeriksaan Fungsi Ginjal ... 19
3. Patofisiologi Gangguan Fungsi Kognitif pada Diabetes Melitus... 21
3.1. Peran Hiperglikemia ... 21
3.2. Peran Penyakit Vaskular ... 23
3.3. Peran Hipoglikemia... 24
3.4. Peran Resistensi Insulin dan Amyloid ... 26
4. Patofisiologi Gangguan Fungsi Kognitif pada CDK ... 29
5. Kerangka Konseptual ... 30
6. Kerangka Teori ... 31
BAB III. METODE PENELITIAN ...32
1. Tempat dan Waktu ... 32
2. Subjek Penelitian... 32
2.1. Populasi Sasaran ... 32
2.2. Populasi Terjangkau... 32
2.3. Kriteria Inklusi ... 32
2.4. Kriteria Eksklusi ... 33
2.5. Besar Sampel... 33
3. Batasan Operasional... 34
4. Instrumen ... 36
6. Pelaksaan Penelitian... 37
7. Kerangka Operasional... 38
8. Analisa Statistik ... 38
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN...39
1. Hasil Penelitian ... 39
1.1. Karakteristik Subjek Penelitian... 39
1.2. Penilaian Fungsi Ginjal dan Fungsi Kognitif... 40
1.2.1. Kadar Creatinine Serum, Nilai GFR dan Skor MMSE ... 40
1.2.2. Fungsi Kognitif Menggunakan MMSE dan CDR... 41
1.3. Distribusi Rerata Kadar Creatinine Serum dan Nilai GFR Berdasarkan variabel ... 42
1.3.1. Distribusi Rerata Kadar Creatinine Serum Berdasarkan Variabel... 42
1.3.2. Distribusi Rerata Nilai GFR Berdasarkan Variabel ... 43
1.4. Distribusi Penilaian Fungsi Kognitif Berdasarkan Variabel... 45
1.4.1. Distribusi Rerata Skor MMSE Berdasarkan Variabel ... 45
1.5. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif ... 47
1.5.1. Hubungan Nilai GFR Dengan Skor MMSE ... 47
1.5.2. Hubungan stage CKD dengan Skor MMSE ... 48
1.5.3. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif Menggunakan MMSE ... 49
1.5.4. Hubungan Nilai GFR Dengan Fungsi Kognitif Menggunakan CDR... 50
2. Pembahasan... 50
2.2. Rerata Kadar Creatinine Serum, Nilai GFR dan Distribusinya
Berdasarkan Variabel ... 51
2.3. Rerata Skor MMSE dan Distribusinya Berdasarkan Varibel... 51
2.4. Hubungan Nilai GFR dengan Gangguan Fungsi Kognitif... 52
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 54
1. Kesimpulan ... 54
2. Saran... 55
DAFTAR PUSTAKA Lampiran
Lampiran 1: Lembar Penjelasan Kepada Subjek Penelitian Lampiran 2: Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan
Lampiran 3: Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang Kesehatan
Lampiran 3: Lembar Pengumpulan Data Penelitian Lampiran 4: Clinical Demetia Rating
Lampiran 5: MMSE
Lampiran 6: Data Subjek Penelitian
DAFTAR SINGKATAN
AGEs advanced glycationend products APOE Apolipoprotein E
APP amyloid precursor protein CBF cerebral blood flow CKD Chronic Kidney Disease CT computed tomography DM diabetes melitus
EEG Electroencephalogram ESRD End Stage Renal Disease
GBM Glomerular BasementMembrane GFR Glomerular Filtration Rate
KDOQI Kidney Disease Outcome Quality Initiative MCI Mild Cognitive Impairment
MDRD Modification of Diet in Renal Disease MMSE mini mental state examination
MRI Magnetic Resonance Imaging
NKF National Kidney Foundation Kidney NT neurofibrillary tangles
PET Positron Emission Tomography PNS Pegawai Negeri Sipil
rAGEs reseptor AGEs SP senile plaque
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Perbedaan klinis Delirium dengan Demensia ... 12
Tabel 2. Perbedaan klinis Pseudodemendia dengan Demensia ... 13
Tabel 3. Kadar glukosa darah sewaktu sebagai patokan penyaring dan diagnosa DM (mg/dL) ... 17
Tabel 4. Kriteria diagnosa DM ... 18
Tabel 5. Derajat Keparahan CKD menurut NKF-KDOQI ... 21
Tabel 6. Karakteristik subjek penelitian ... 40
Tabel 7. Rerata nilai kadar creatinin serum, GFR dan klasifikasi GFR... 41
Tabel 8. Fungsi Kognitif berdasarkan MMSE dan CDR ... 41
Tabel 9. Distribusi rerata kadar creatinin serum berdasarkan variabel... 43
Tabel 10. Distribusi rerata nilai GFR berdasarkan variabel... 45
Tabel 11. Distribusi rerata skor MMSE berdasarkan variabel... 47
Tabel 12. Hubungan nilai GFR dengan skor MMSE... 48
Tabel 13. Tabel 13. Rerata MMSE dengan GFR yang dibagi menurut staging CKD ... 49
Tabel 14. Hubungan nilai GFR dengan Fungsi Kognitif dinilai dengan MMSE ... 49
DAFTAR GAMBAR
Gambar I: Akibat hyperglikemia pada Polyol Pathway... 22
Gambar II: Grafik Hubungan GFR dengan skor MMSE ... 48
ABSTRAK
Latar belakang: Sudah diketahui bahwa prevalensi demensia dan mild cognitive impairment pada penderita diabetes melitus (DM) lebih tinggi dibanding dengan populasi umum. Penyakit ginjal kronis juga telah diketahui sebagai komplikasi DM yang diklasifikasi berdasarkan nilai glomerular filtration rate (GFR). Belum banyak penelitan yang mencari hubungan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif.
Objektif: Bertujuan untuk meneliti hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM.
Metode: Penelitian ini adalah penelitian cross sectional dengan pengumpulan sampel secara konsekutif di Poliklinik Endokrinologi Departemen Penyakit Dalam RS H Adam Malik Medan dengan sampel 35 orang. GFR dinilai dengan menggunakan metode MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Fungsi kognitif dinilai dengan menggunakan MMSE (Mini Mental Stage Examination) dan CDR (Clinical Dementia Rating).
Hasil: Dengan menggunakan MMSE yang disesuikan dengan umur dan tingkat pendidikan diperoleh 28 subjek dengan normal kognitif dan 7 subjek dengan MCI. Ketika menggunakan CDR terdapat 4 subjek dengan MCI dan 31 subjek normal. Dengan uji t-independent, hubungan yang antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM adalah signifikan baik ketika dinilai menggunakan MMSE (p=0,036) maupun menggunakan CDR (p=0,004).
Kesimpulan: terdapat hubungan yang signifikan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien diabetes melitus.
ABSTRACT
Background: It have been known that prevalence of dementia and mild cognitive impairment among diabetic patient was higher then general population. Chronic kidney disease (CKD) was also known as one of complication of diabetes which is assessed by glomerular filtration rate (GFR) level. There were only few studies that seeking for association between GFR and cognitive impairment.
Objective: To assess the association between GFR level and cognitive impairment among diabetic patients.
Method: This study is a cross sectional study with consecutive sampling at Endocrinology Clinic of Internal Medicine Department, H. Adam Malik General Hospital Medan with 35 samples. GFR is calculated by MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) method. Cognition is assessed by MMSE (Mini Mental Stage Examination) and CDR (Clinical Dementia Rating).
Result: By Using MMSE that adjusted with age and educational status there was 28 patients with normal cognition and 7 with MCI. When assessment used CDR there are 4 subjects with MCI and 31 normal subjects. By using t-independent test the association between GFR level and cognitive impairment in diabetes patient is significant when asses using MMSE (p=0.36) or using CDR (p=0,004).
Conclusion: There are significant association between GFR level with cognitive impairment among diabetic patient.
BAB I
PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Pada milenium baru, 2.8% dari populasi dunia (171 juta) diperkirakan akan menderita diabetes dan pada tahun 2030, diprediksikan 4.4% dari populasi dunia yaitu 366 juta akan menderita diabetes. Perubahan demografi di seluruh dunia yang paling berperan dalam hal meningkatnya penderita DM (diabetes melitus) adalah terus meningkatnya proporsi populasi dengan usia diatas 65 tahun. Peningkatan proporsi populasi ini akan meningkat sebesar 134% dalam periode 30 tahun sehingga penduduk yang berusia 65 tahun akan bertambah dari 25 juta menjadi 48 juta di negara berkembang. (Strachan,dkk. 2008).
Tentu bukan diabetes saja penyakit yang akan meningkat prevalensinya dalam periode ini. Penyakit lain yang berhubungan dengan meningkatnya proporsi populasi usia tua juga akan meningkat secara signifikan, yaitu demensia. Ketika salah satu anggota keluarga telah dikonfirmasi sebagai penderita, maka demensia akan menimbulkan banyak masalah. Hal itu berarti ketidakmanpuan penderita untuk hidup secara mandiri akan meningkat, menempatkan masalah besar pada kehidupan dan ekonomi keluarga dan juga menjadi beban ekonomi bagi masyarakat. (Strachan,dkk. 2008).
Demensia adalah suatu sindroma dengan gejala adanya kemunduran fungsi intelektual dan kemampuan fungsi sosial yang mencukupi untuk memenuhi kehidupan sehari-harinya sebagaimana orang yang waspada normal. (Sjahrir,1999)
memori, visuospatial, atensi dan fungsi eksekutif. Biasanya gangguan memori selalu ada dan diikuti oleh gangguan kognitif lainnya. Akan tetapi bila hanya ada gangguan memori saja tanpa ada penurunan fungsi intelektual/kognitif lainnya masih belum dapat digolongkan demensia tetapi dapat dimasukkan ke dalam golongan Mild Cognitive Impairment (MCI) yang mempunyai kecenderungan untuk menjadi suatu penyakit Alzheimer di kemudian hari. (Sjahrir,1999).
Diagnosis klinis tetap merupakan pendekatan yang paling baik karena sampai saat ini belum ada pemeriksaan elektrofisiologis, neuroimaging, pemeriksaan darah dan pemeriksaan cairan otak yang dapat dipakai untuk menegakkan demensia. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
Beberapa studi menemukan bahwa (DM) berhubungan dengan demensia dan gangguan fungsi kongnitif. (Arvanitakis dkk,2005 ; Bennet,2000) Hubungannya diduga merupakan efek dari hiperinsulinemia perifer pada clearance beta amyloid atau mekanisme lainnya adalah meningkatnya produk-produk glikosilasi. (Luchsinger dkk,2007).
Pada suatu studi prospektif observasional ditemukan bahwa, pada kelompok pasien dengan DM nilai rata-rata MMSE (mini mental state examination) kelompok tersebut lebih menurun dalam 2 tahun pengamatan dibanding dengan yang bukan DM. (Hassing dkk,2004).
Prevalensi gangguan kognitif dan demensia pada End Stage Renal Disease (ESRD) lebih dari dua kali lipat dibanding populasi umum. Beberapa studi menduga Chronic Kidney Disease (CKD) mungkin merupakan faktor resiko untuk gangguan kognitif. Ada beberapa faktor yang disarankan sebagai mediator terjadinya gangguan kognitif pada ESRD, seperti anemia, dan inflamasi yang mungkin saja muncul pada tahap awal CKD. (Kurella dkk,2005)
Faktor yang lain yang mungkin berperan pada gangguan kognitif pada ESRD termasuk tingginya prevalensi faktor resiko kardiovaskular yang menyebabkan kerusakan subklinis dan uremia, dan hal itu dihubungkan dengan kelainan metabolik. Peningkatan resiko untuk stroke dan ateroskeloris karotis diantara ESRD juga berpredisposisi untuk gangguan kognitif. (Hailpern,2007).
Mild Cognitive Impairment adalah status transisi antara kognitif normal pada orang tua dengan demensia. Tidak adanya pengobatan kuratif untuk demensia, maka indentifikasi subjek dengan resiko tinggi terkena demensia dan faktor yang dapat dimodifikasi bisa saja memberi intervensi yang akan mencegah progresivitas dari yang preklinis (MCI) menjadi yang klinis (demensia). (Roberts dkk, 2008).
antara penurunan fungsi ginjal dalam hal ini penurunan nilai Glomerular Filtration Rate (GFR) dengan gangguan fungsi kognitif yang khusus pada penderita DM.
2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang penelitian–penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut :
Apakah ada hubungan antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM?
3. Tujuan Umum
Untuk mengetahui hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM.
3.1. Tujuan Khusus
3.1.1 Untuk mengetahui hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM yang berobat ke poliklinik Endokrinolgi RSUP HAM Medan.
3.1.2 Untuk mengetahui karakteristik demografi, kadar creatinine serum, nilai GFR, skor MMSE dan skor Clical Dementia Rating (CDR) dari subjek penelitian.
3.1.3 Untuk mengatahui hubungan karakteristik demografi dengan kadar creatinine serum dan nilai GFR dari subjek penelitian
3. Hipotesis
Ada hubungan nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM.
4. Manfaat Penelitian
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF
1.1 Defenisi
Demensia adalah suatu sindroma penurunan kemampuan intelektual progresif yang menyebabkan deteriorasi kognisi dan fungsional, sehingga mengakibatkan gangguan fungsi sosial, pekerjaan dan aktivitas sehari-hari. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
1.2 Sejarah dan epidemologi
Pada jaman Romawi dari kata Latin sebenarnya, kata demens tidak memiliki arti konotasi yang spesifik. Yang pertama kali menggunakan kata demensia adalah seorang enclyopedist yang bernama Celcus di dalam publikasinya De re medicine sekitar AD 30 yang mengartikan demens sebagai istilah gila. Seabad kemudian seorang tabib dari Cappodocian yang bernama Areteus menggunakan istilah senile dementia pada seorang pasien tua yang berkelakuan seperti anak kecil. Kemudian pada awal abad ke 19 seorang psikiater Prancis yang bernama Pinel menghubungkan terminologi demensia dengan perubahan mental yang progresif pada pasien yang mirip idiot (Sjahrir,1999)
bagian neuron kortek menghilang dari neuron yang tinggal menggembung berisi gumpalan fiber dalam sitoplasmanya. Alzheimer menduga adanya perubahan kimiawi di dalam neurofibril. Alzheimer lah yang pertama kali menemukan dan menamakan neurofibrillary tangles (NT) dimana NT bersamaan dengan senile plaque (SP) dianggap sebagai penanda diagnostik Alzheimer Disease. (Sjahrir,1999)
Proses penuaan tidak dapat dihambat, baik penuaan otak maupun fisik. Otak akan atropi, sel pyramidal neuron di neokortek dan hipokampus akan mengkerut, pengurangan dendrit dan sinaps. Seiring dengan itu maka gerakan dan reaksi akan melambat, akan tetapi kaum tua masih dapat lari ataupun bermain tenis secukupnya. Ingatan akan kata berkurang tetapi memori, semantik, pengetahuan, dan vocabulary tidaklah akan menurun (Sjahrir,1999)
Pada umumnya 40% penderita demensia berada di atas 65 tahun dengan angka insidens 187/100.000/tahunnya. Untuk demensia tidak ada perbedaan antara pria dan wanita sedangkan untuk demensia Alzheimer lebih banyak wanita dengan rasio 1,6. Insiden demensia Alzheimer sangatlah berkaitan dengan umur, 5% dari populasi berusia di atas 65 tahun di Amerika dan Eropa merupakan penderita Alzheimer, dan ini sesuai dengan makin banyak populasi orang tua di Amerika Serikat dan Eropa, maka makin tua populasinya makin banyak kasus AD, dimana pada populasi umur 80 tahun didapati 50% penderita AD. (Sjahrir,1999)
1.3 Klasifikasi demensia. (Sjahrir,1999) Demensia terbagi atas 2 dimensi:
Menurut umur; terbagi atas:
Demensia kortikal Demensia subkortikal
Klasifikasi lain yang berdasarkan korelasi gejala klinik dengan patologi-anatomisnya 1. Anterior : Frontal premotor cortex
Perubahan behavior, kehilangan kontrol, anti sosial, reaksi lambat. 2. Posterior: lobus parietal dan temporal
Gangguan kognitif: memori dan bahasa, akan tetapi behaviour relatif baik. 3. Subkortikal: apatis, forgetful, lamban, adanya gangguan gerak.
4. Kortikal: gangguan fungsi luhur; afasia, agnosia, apraksia.
1.4 Pemeriksaan demensia. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
Diagnosis klinis tetap merupakan pendekatan yang paling baik karena sampai saat ini belum ada pemeriksaan elektrofisiologis, neuro imaging dan pemeriksaan lain untuk menegakkan demensia secara pasti. Beberapa langkah praktis yang dapat dilakukan antara lain :
1. Riwayat medik umum
Perlu ditanyakan apakah penyandang mengalami gangguan medik yang dapat menyebabkan demensia seperti hipotiroidism, neoplasma, infeksi kronik. Penyakit jantung koroner, gangguan katup jantung, hipertensi, hiperlipidemia, diabetes dan arteriosklerosis perifer mengarah ke demensia vaskular. Pada saat wawancara biasanya pada penderita demensia sering menoleh yang disebut head turning sign. 2. Riwayat neurologi umum
hidrosefalus. Gejala penyerta demensia seperti gangguan motorik, sensorik, gangguan berjalan, nyeri kepala saat awitan demesia lebih mengindikasikan kelainan struktural dari pada sebab degeneratif.
3. Riwayat neurobehavioral
Anamnesa kelainan neurobehavioral penting untuk diagnosis demensia atau tidaknya seseorang. Ini meliputi komponen memori. (memori jangka pendek dan memori jangka panjang) orientasi ruang dan waktu, kesulitan bahasa, fungsi eksekutif, kemampuan mengenal wajah orang, bepergian, mengurus uang dan membuat keputusan.
4. Riwayat psikiatrik
Riwayat psikiatrik berguna untuk menentukan apakah penyandang pernah mengalami gangguan psikiatrik sebelumnya. Perlu ditekankan ada tidaknya riwayat depresi, psikosis, perubahan kepribadian, tingkah laku agresif, delusi, halusinasi, dan pikiran paranoid. Gangguan depresi juga dapat menurunkan fungsi kognitif, hal ini disebut pseudodemensia.
5. Riwayat keracunan, nutrisi dan obat-obatan
Intoksikasi aluminium telah lama dikaitkan dengan ensefalopati toksik dan gangguan kognitif walaupun laporan yang ada masih inkonsisten. Defisiensi nutrisi, alkoholism kronik perlu menjadi pertimbangan walau tidak spesifik untuk demensia Alzheimer. Perlu diketahui bahwa anti depresan golongan trisiklik dan anti kolinergik dapat menurunkan fungsi kognitif.
6. Riwayat keluarga
Pemeriksaan harus menggali kemungkinan insiden demensia di keluarga, terutama hubungan keluarga langsung, atau penyakit neurologik, psikiatrik.
Pemeriksaan untuk deteksi demensia harus meliputi pemeriksaan fisik umum, pemeriksaan neurologis, pemeriksaan neuropsikologis, pemeriksaan status fungsional dan pemeriksaan psikiatrik.
1.5 Pemeriksaan penunjang (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003) 1. Pemeriksaan laboratorium rutin
Pemeriksaan laboratorium hanya dilakukan begitu diagnosis klinis demensia ditegakkan untuk membantu pencarian etiologi demensia khususnya pada demensia reversible, walaupun 50% penyandang demensia adalah demensia Alzheimer dengan hasil laboratorium normal, pemeriksaan laboratorium rutin sebaiknya dilakukan. Pemeriksaan laboratorium yang rutin dikerjakan antara lain: pemeriksaan darah lengkap, urinalisis, elektrolit serum, kalsium darah, ureum, fungsi hati, hormone tiroid, kadar asam folat
2. Imaging
Computed Tomography (CT) scan dan MRI (Magnetic Resonance Imaging) telah menjadi pemeriksaan rutin dalam pemeriksaan demensia walaupun hasilnya masih dipertanyakan.
3. Pemeriksaan EEG
Electroencephalogram (EEG) tidak memberikan gambaran spesifik dan pada sebagian besar EEG adalah normal. Pada Alzheimer stadium lanjut dapat memberi gambaran perlambatan difus dan kompleks periodik.
4. Pemeriksaan cairan otak
demensia presentasi atipikal, hidrosefalus normotensif, tes sifilis (+), penyengatan meningeal pada CT scan.
5. Pemeriksaan genetika
Apolipoprotein E (APOE) adalah suatu protein pengangkut lipid polimorfik yang memiliki 3 allel yaitu epsilon 2, epsilon 3, dan epsilon 4. setiap allel mengkode bentuk APOE yang berbeda. Meningkatnya frekuensi epsilon 4 diantara penyandang demensia Alzheimer tipe awitan lambat atau tipe sporadik menyebabkan pemakaian genotif APOE epsilon 4 sebagai penanda semakin meningkat.
1.6 Diagnosa banding demensia (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
1.6.1 Delirium
Tabel 1. Perbedaan klinis Delirium dengan Demensia
Delirium
Awitan akut dengan waktu awitan diketahui dengan tepat
Perjalanan klinis akut, berlangsung sampai berhari-hari sampai mingguan
Biasanya reversibel
Disorientasi terjadi pada fase awal penyakit Fluktuasi dari jam kejam
Perubahan fisiologis yang nyata Tingkat kesadaran yang berfluktuasi Gangguan siklus tidur-bangun bervariasi dari jam ke jam
Gangguan psikomotor jelas terjadi pada fase awal
Demensia
Awitan tidak jelas dengan waktu awitan tidak diketahui
Perjalanan klinis perlahan, bertahap dan progresif memburuk
Biasanya irreversible
Disorientasi terjadi pada fase lanjut Fluktuasi ringan dari hari ke hari Perubahan fisiologis tidak begitu nyata Rentang waktu atensi normal
Gangguan siklus tidur-bangun bervariasi dari siang ke malam
Gangguan psikomotor terjadi pada fase lanjut
1.6.2. Pseudodemensia
Tabel 2. Perbedaan klinis Pseudodemendia dengan Demensia Gambaran klinis Pseudodemensia Demensia Awitan (onset)
Mood /tingkah laku
Pandangan tentang diri tidak dapat melakukan test tetapi hasil test objektif baik
Jelek
Test neuropsikologis jelek tetapi penyandang berusaha
meminimalkan/merasion aliasasi kekurangannya
Normal
Jarang, kadang-kadang insomnia
Keluhan progresif perlahan dalam berbulan-bulan-bertahun
Penyandang dibawa oleh keluarga yang merasakan perubahan memori, kepribadian dan tingkah laku
Tidak jarang ditemukan riwayat keluarga dengan demensia
1.7 Pemeriksaan neuropsikologis
untuk membedakan proses ketuaan atau proses depresi. Sebaiknya syarat pemeriksaan neuropsikologis memenuhi syarat sebagai berikut:
- mampu menyaring secara cepat suatu populasi
- mampu mengukur progresifitas penyakit yang telah diindentifikaskan demensia. (Sjahrir,1999)
Sebagai suatu esesmen awal pemeriksaan Status Mental Mini (MMSE) adalah test yang paling banyak dipakai. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003 ;Boustani,2003 ;Houx,2002 ;Kliegel dkk,2004) tetapi sensitif untuk mendeteksi gangguan memori ringan. (Tang-Wei,2003)
Pemeriksaan status mental MMSE Folstein adalah test yang paling sering dipakai saat ini, penilaian dengan nilai maksimal 30 cukup baik dalam mendeteksi gangguan kognisi, menetapkan data dasar dan memantau penurunan kognisi dalam kurun waktu tertentu. Nilai di bawah 27 dianggap abnormal dan mengindikasikan gangguan kognisi yang signifikan pada penderita berpendidikan tinggi.(Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
Penyandang dengan pendidikan yang rendah dengan nilai MMSE paling rendah 24 masih dianggap normal, namun nilai yang rendah ini mengidentifikasikan resiko untuk demensia. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003). Pada penelitian Crum R.M 1993 didapatkan median skor MMSE adalah 29 untuk usia 18-24 tahun, median skor 25 untuk yang > 80 tahun, dan median skor 29 untuk yang lama pendidikannya >9 tahun, 26 untuk yang berpendidikan 5-8 tahun dan 22 untuk yang berpendidikan 0-4 tahun.
menilai derajat demensia ke dalam beberapa tingkatan. (Burns,2002). Penilaian fungsi kognitif pada CDR berdasarkan 6 kategori antara lain gangguan memori, orientasi, pengambilan keputusan, aktivitas sosial/masyarakat, pekerjaan rumah dan hobi, perawatan diri. Nilai yang dapat pada pemeriksaan ini adalah merupakan suatu derajat penilaian fungsi kognitif yaitu; Nilai 0, untuk orang normal tanpa gangguan kognitif. Nilai 0,5, untuk Quenstionable dementia. Nilai 1, menggambarkan derajat demensia ringan, Nilai 2, menggambarkan suatu derajat demensia sedang dan nilai 3, menggambarkan suatu derajat demensia yang berat. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003, Golomb,2001)
2. DIABETES MELITUS
Diabetes Melitus merupakan kumpulan kelainan metabolik yang umum dengan gejala yang sama berupa hiperglikemia. Beberapa jenis DM yang telah diketahui, disebabkan oleh interaksi yang kompleks dari faktor genetik, faktor lingkungan dan gaya hidup. Berdasarkan etiologi dari DM, faktor-faktor yang berperan dalam terjadinya hiperglikemia antara lain berkurangnya sekresi insulin, berkurangnya glucose utilization, dan peningkatan produksi glukosa. Disregulasi metabolik yang berhubungan dengan DM menyebabkan perubahan patofisologi sekunder pada berbagai sistem organ yang menimbulkan beban berat bagi individu penderita DM dan bagi sistem kesehatan masyarakat. (Harrisons,2005).
2.1 Epidemiologi:
1,7 % pada tahun 1982 menjadi 5,7% pada tahun 1993 dan kemudian menjadi 12,8% pada tahun 2001 di daerah sub-urban Jakarta. (Perkumpulan Endokrin Indonesia,2006)
Berdasarkan data Badan Pusat Statistik Indonesia 2003, diperkirakan penduduk Indonesia yang berusia di atas 20 tahun sebesar 133 juta jiwa. Dengan prevalensi DM pada daerah urban sebesar 14,7% dan daerah rural sebesar 7.2%, maka diperkirakan pada tahun 2003 terdapat diabetisi sejumlah 8,2 juta di daerah urban dan 5,4 juta di daerah rural. Selanjutnya berdasarkan pola pertambahan penduduk, diperkirakan pada tahun 2030 nanti akan ada 194 juta penduduk yang berusia di atas 20 tahun dan dengan asumsi prevalensi DM pada urban 14,7% dan rural 7,2% maka diperkirakan terdapat 12 juta diabetisi di daerah urban dan 8,1 juta di daerah rural. (Perkumpulan Endokrin Indonesia,2006)
2.2 Pemeriksaan Penyaring DM. (Perkumpulan Endokrin Indonesia,2006)
Pemeriksaan penyaring DM dapat dilakukan melalui pemeriksaan kadar glukosa darah sewaktu atau kadar glukosa darah puasa, kemudian dapat diikuti dengan tes toleransi glukosa oral (TTGO) standar.
2.3 Diagnosa DM. (Perkumpulan Endokrin Indonesia. 2006)
Berbagai keluhan dapat diketemukan pada diabetes. Kecurigaan akan DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM. Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa: lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.
Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga cara. Pertama, jika keluhan klasik ditemukan maka pemeriksaan glukosa darah sewaktu >= 200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Kedua, dengan TTGO. Ketiga dengan pemeriksaan glukosa darah puasa yang lebih mudah dilakukan, mudah diterima oleh pasien serta murah sehingga pemeriksaan ini dianjurkan untuk diagnosa DM.
Tabel 4. Kriteria diagnosa DM
1 Gejala klasik DM + glukosa darah sewaktu >= 200 mg/dL
Glukosa sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada satu hari tanpa memperhatikan waktu makan terahir
2. Gelaja klasik DM + kadar glukosa darah puasa >= 126 mg/dL
Puasa diartikan pasien tidak mendapat kalori tambahan sedikitnya 8 jam 3. Kadar glukosa darah 2 jam pada TTGO >= 200 mg/dL
TTGO menggunakan standar WHO, menggunakan beban glukosa yang setara dengan 75 glukosa yang dilarutkan ke dalam air.
Apabila hasil pemeriksaan tidak memenuhi kriteria normal atau DM, maka dapat digolongkan ke dalam kelompok Toleransi Glukosa Terganggu (TGT) atau Glukosa Darah Puasa Terganggu (GDPT).
TGT : glukosa darah plasma 2 jam setelah beban, antara 140-199 mg/dL
2.4 Komplikasi Kronik DM
Komplikasi kronik dari diabetes melibatkan berbagai organ dan berperan terhadap mortalitas dan morbiditas penyakit ini. Komplikasi kronik dapat dibagi menjadi komplikasi vaskular dan non vaskular. Komplikasi vaskular kemudian dibagi lagi menjadi komplikasi mikrovaskular (retinopati, neuropati, nefropati) dan komplikasi makrovaskuler (penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, penyakit serebrovaskular). Komplikasi non vaskular termasuk gastroparesis, infeksi dan perubahan pada kulit. Resiko terhadap komplikasi kronik meningkat menurut durasi dari hiperglikemia; yang biasanya muncul pada dekade kedua. Karena pada diabetes tipe 2 berlangsung periode hiperglikemia yang asimtomatik dalam waktu yang lama, banyak penderita yang telah memiliki komplikasi ketika di diagnosa diabetes. (Harrison’s. 2005)
2.5 Komplikasi Renal DM
Adanya mikroalbuminuria pada pasian DM tipe I adalah prediktor untuk berkembang menjadi proteinuria (>300 mg/hari) atau nefropati yang jelas terlihat. Pada fase ini tekanan darah mungkin sedikit meningkat tapi umumnya masih normal. Ketika proteinuria telah muncul maka akan terjadi penurunan GFR secara berangsur-angsur dan 50% penderita akan jatuh ke ESRD dalam 7 sampai 10 tahun. (Harrisons,2005)
2.6 Pemeriksaan Fungsi Ginjal
Glomerular fitration rate (GFR) merupakan pengukuran yang baik untuk menilai kapasitas filtrasi dari ginjal. GFR yang rendah atau menurun adalah indeks dari Chronic Kidney Disease, CKD. Perhitungan yang paling sering dipakai untuk mengestimasi GFR pada orang dewasa adalah persamaan Cockcroft-Goult yang dikembangkan untuk mengestimasi creatinine clearance tapi telah banyak diuji akan kemampuannya dalam mengukur GFR. Walaupun persamaan yang berdasarkan serum creatinine (Cockcroft-Goult) adalah metode yang baik dari segi keefektifan dan harga, ketepatannya terbatas. (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, KDOQI.2000)
Metode baru diperlukan terutama untuk mendeteksi penyakit ginjal yang ringan dan sedang, tapi akurasi, ketepatan dan kepraktisannya harus diuji dalam subjek yang besar, dengan yang subjek yang berpenyakit ginjal dan yang tidak. Studi yg terbesar yang mengevaluasi persamaan Cockcroft-Goult adalah studi MDRD. Serum creatinine assay pada studi ini dikalibrasi kira-kira sama dengan creatinine yang sebenarnya. Hasilnya, persamaan Cockcroft-Goult over-estimated terhadap GFR sebesar 23%. (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, KDOQI.2000)
mahal dan membutuhkan banyak waktu dan tidak sesuai dengan praktek klinis, tersedia hanya dibeberapa sentra dan tidak efektif untuk skrining CKD. (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, KDOQI.2000)
Formula yang dikembangkan dari Studi Modifikasi Diet pada Penyakit Ginjal (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) saat ini adalah metode yang divalidasi yang terbaik untuk orang dewasa untuk kegunaan praktis.. Kalkulator online untuk estimasi GFR dengan metode MDRD disediakan oleh National Kidney Fondation di situs www.kidney.org. (Brosius FC, dkk.2005)
Berikut adalah klasifikasi CKD menurut National Kidney Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF KDOQI) 2000.
Tabel 5. Derajat Keparahan CKD menurut NKF-KDOQI
Stage Deskripsi GFR
(ml/mnt/1.73 m²) I Kerusakan ginjal dengan GFR Normal atau meningkat ≥90 II Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR ringan 60-89 III Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR sedang 30-59 IV Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR berat 15-29 V Gagal ginjal (ESRD) < 15
3. PATOFISIOLOGI GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA
DIABETES MELITUS (Kodl,2008)
hiperglikemia, penyakit vaskular, hipoglikemia, resistensi insulin dan pengendapan amyloid. Meskipun penelitian lanjutan untuk tiap mekanisme kandidat masih diperlukan, penyebab gangguan fungsi kognitif pada pasien diabetes mungkin pada ahirnya adalah kombinasi dari faktor-faktor tersebut, tergantung dari tipe diabetes, komorbiditas, umur dan terapi.
3.1 Peran Hiperglikemia
Gambar I: Akibat hyperglikemia pada Polyol Pathway
Sebagai tambahan pada kerusakan organ terminal yang diinduksi hiperglikemia, fungsi neurotransmitter yang berubah yang diamati pada percobaan binatang diabetes juga berperan terhadap disfungsi kognitif. Pada tikus diabetes, dijumpai gangguan pada long term potentiation yang diartikan sebagai peningkatan secara terus-menerus jangka panjang dari kekuatan synaps pada neuron yang kaya akan neurotransmitter N-methyl d aspartate (NMDA), yang dapat berkontribusi pada kelemahan proses belajar. Perubahan neurokemikal yang telah diamati, penurunan asetilkolin, penurunan turnover serotonin, penurunan aktivitas dopamine, dan peningkatan norepinephrine pada otak binatang diabetes. Menariknya adalah semua kelainan ini membaik dengan pemberian insulin. Suatu usulan hipotesa bahwa perubahan kadar glukosa yang tinggi dan rendah pada penderitia diabetes yang tidak terkontrol bisa memperburuk fungsi neurotransmitter.
3.3. Peran Hipoglikemia
antara yang euglikimia selama tidur dengan pasien diabetes tipe 1 yang mengalami hipoglikemia relatif selama tidur (2,2 mmol) selama tidur menununjukan adanya gangguan memori deklaratif. Namun tidak dijumpai defisit neurokognitif pada beberapa studi dimana hipoglikemia nokturnal yang diinduki selama tidur.
3.4. Peran Resistensi Insulin dan Amyloid
Meskinpun peran dari insulin pada metabolisme serebral dan fungisnya masih diselidiki, penelitian selama duapuluh tahun dalam bidang ini telah memberi banyak pencerahan. Sebelumnya diduga otak adalah organ yang tidak memerlukan insulin, namun banyak penelitian yang mempertanyakan hal itu. Reseptor insulin dan ekspresi mRNA telah dijumpai terdistribusi luas di otak dengan menggunakan immunohistochemistry dan in situ hybridization, secara berturut termasuk bulbus olfaktorius, hipotalamus, hipokampus, serebelum, kortek piripormis, korteks serebral dan amigdala.
insulin dan Alzheimer’s disease mungkin memiliki patofisiologi yang sama, karena pasien dengan Alzheimer’s disease juga menunjukkan peningkatan marker inflamasi.
Mekanisme kedua yang potensial bagaimana resistensi insulin dan diabetes tipe 2 bisa berperan dalam gangguan kognitif adalah melalui hambatan pada aksis hypothalamicpituitary adrenal. Baik hewan maupun manusia dengan diabetes tipe 2 mengalami peningktan regulasi dari aksis hypothalamicpituitary adrenal, yang meningkatkan kortisol serum dibandingkan dengan kontrol. Dalam penelitian lain, hiperkortisolemia ditemukan menyebabkan disfungsi kognitif. Manusia sehat yang mendapatkan deksametason, kortikosteron, dan hidrokortison yang menyerupai kondisi stres semuanya menunjukkan performa memori yang lebih jelek. Tambahan, pasien dengan Cushing’s disease ditemukan memiliki performa yang lebih jelek dalam memori, atensi, reasoning, dan pembentukan konsep dibanding dengan kontrol, yang mungkin disebabkan penurunan dalam metabolisme glukosa serebral yang didapatkan melalui PET (Positron Emission Tomography) scan pada pasien Cushing’s disease. Yang mendukung penemuan ini adalah penelitian pada binatang dimana glukokortikoid menyebabkan kerusakan struktural dan penurunan fungsi neuron di hipokampus. Berdasarkan fakta bahwa diabetes tipe 2 dapat meningkatkan regulasi aksis hypothalamicpituitary adrenal dan hiperkortisolemia dapat menyebabkan disfungsi kognitif, dapat diduga bahwa peningkatan level kortisol yang dijumpai pada pasien diabetes tipe 2 mungkin berperan terhadap disfungsi kognitif.
protein (APP), yang diproduksi neuron, dengan bantuan ezim dan sekretase. -amyloid sebenarnya dihancurkan oleh insulin degreading enzyme. β-peptide amyloid dapat dengan sendirinya berikatan dengan RAGEs dan menyebabkan disfungsi neuronal dan mikroglia dan stress oksidatif. Menariknya -peptide amyloid, AGEs, RAGEs telah ditemukan dalam astrosit menggunakan immunohistochemistry dalam irisan otak manusia. Tambahan, ada bukti yang menguatkan bahwa resistensi insulin dapat mempengaruhi metabolism APP dan -amyloid yang potensial meningkatkan beban senile plaque serebral.
Pengamatan terhadap sel pulau Langerhans pada penderita diabetes tipe 2 adalah khas dengan kehilangan sel dan penumpukan dari amyloid di sel pulau Langerhans dimana ini mengingatkan akan penumpukan -amyloid yang terlihat pada Alzheimer’s disease. Yang membentuk amyloid pada sel pulau Langerhans dan sel saraf adalah sama dan sama-sama toksik terhadap sel pulau Langerhans dan sel saraf. Penelitian pada 29 subjek dimana otopsi pada otak dan pancreas tersedia, amyloid ditemukan pada semua subjek dengan berbagai tingkatan. Pada penelitian lain, amyloid sel pulau Langerhans ditemukan lebih banyak pada otopsi pasien Alzheimer’s dibanding dengan yang bukan. Berdasarkan kesamaan -amyloid pada sel pulau dan sel saraf ada yang menduga bahwa patogenesis yang sama mungkin terjadi pada pasien diabetes tipe 2 dan Alzheimer’s disease, yang mungkin juga melibatkan kelainan pada protein chaperone yang membantu lalulintas protein intraselular.
4. PATOFISIOLOGI GANGGUAN FUNGSI KOGNITIF PADA CKD
semuanya. Faktor-faktor yang bisa berkontribusi terhadap gangguan fungsi kognitif pada ESDR tersebut antara lain tingginya prevalensi faktor resiko kardiovaskular yang menyebabkan kerusakan subklinis, uremia dan hubungannya dengan kelainan metabolik yang mengikutinya. (Hailpern SM, 2007).
5. Kerangka Konsepsional
DM
- episode hiperglikemia - episode hipoglikemei Aterosklerosis; Penebalan GBM;
Perubahan epitel Glomorulus
Roberts RO,dkk;2008
- hiperinsulimenia - produk² glikosilasi
Lucnsinger dkk; 2007
- vascular change - oxidative stress
Paila dkk; 2007
Gangguan Fungsi Kognitif Harrison:2005; Knobler dkk. 2004
Dasch S.C:1989; Giunti dkk. 2006
CKD
(GFR
↓
)
Uremia; Anemia Inflamasi
‐ Aktivasi jalur polyol
‐ Overaktivasi reseptur NMDA
‐ Nekrosis neural Hipoglikomia:
‐ Pembentukan ages
‐ Aktivasi diacylglicerol
‐ Shinting glukosa jalur hexosamin
‐ Perubahan fungsi
Peny. Vaskular:
‐ Resiko trombotik
‐ Preudocalcinosis, demyelinisasi & figrosis
‐ Penebalan basemen membrane kapiler
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
1. Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan pada Poliklinik Endokrin Ilmu Penyakit Dalam, RSUP H. Adam Malik / FK USU Medan dari tanggal 14 Juni 2010 sampai 31 Januari 2011.
2. Subjek
Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode non random jenis konsekutif.
2.1 Populasi sasaran:
Semua pasien diabetes melitus yand telah ditegakkan sebagai penderita DM dengan pemeriksan gula darah.
2.2 Populasi terjangkau:
Semua penderita DM yang dirawat jalan di Poli Endokrin RSUP H Adam Malik Medan.
2.3 Kriteria Inklusi:
1. Penderita DM yang dirawat jalan di Poli Endokrin 2. Penderita berusia ≤65 thn.
3. Pasien yang ditegakkan menderita DM berdasarkan klinis dan laboratorium (sesuai konsesus Perkeni 2006) atau pasien yang telah mendapat terapi obat anti diabetik oral dan atau insulin.
4. Penderita DM yang diperiksa kadar creatinine serumnya
2.4 Kriteria Eksklusi :
1. Penderita DM dengan riwayat Stroke
3. Penderita DM dengan gangguan kesadaran
4. Penderita DM dengan afasia, tidak bisa berbahasa Indonesia
2.5 Besar Sampel:
Besar sampel dihitung menurut rumus
(zα+z ) n = [ ]² + 3
0,5 ln [(1+r)/(1-r)]
r = perkiraan koefisien korelasi antara GFR dengan MMSE, diperolah dari perhitungan data awal = 0,308
Zα = nilai baku normal dengan label Z yang besarnya tergantung pada nilai
α yang ditentukan. Untuk α=0,05 maka Zα=1,96
Z = nilai baku normal dengan label Z yang besarnya tergantung pada nilai yang ditentukan. Untuk =0,1 maka Z =1,282
n = jumlah sampel
(1,96+1,282) n = [ ]² + 3
0,5 ln [(1+0,308)/(1-0,308)] n= 34,99 ~ 35
3. Batasan operasional
3.1 Gangguang Fungsi Kognitif yang dimaksud dalam penelitian ini adalah demensia dan mild cognitive impairment.
menderita demensia jika skor MMSE sesuai dengan batasan untuk demensia yang disesuikan dengan umur dan tingkat pendidikan. Sedang berdasarkan CDR pasien masuk kategori demensia jika skornya 1 atau lebih.
3.3 Mild Cognitive Impairment adalah stage intermediate antara kognisi normal dan demensia. Berdasarkan skor MMSE dikategorikan MCI jika skor MMSEnya kurang dari 1,5 standar deviasi dari skor rerata populasi normatif yang disesuaikan dengan umur dan tingkat pendidikan. Penelitian ini menggunakan skor nomatif penelitian Crum dkk tahun 1993. Sedangkan berdasarkan CDR, pasien dikategorikan MCI jika skornya 0,5.
3.4 Penderita Diabetes Melitus adalah penderita dengan gejala keluhan khas DM antara lain poliuri, polidipsi, polipagi, penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya dan pemeriksaan glukosa darah sewaktu diatas atau sama dengan 200 mg/dl (Perkumpulan Endokrin Indonesia, 2006). Atau penderita yang telah mendapat terapi obat anti hiperglikemia oral maupun terapi insulin. Pada penelitian ini tidak dibedakan penderita DM dengan kontrol glikemik yang baik atau yang tidak terkontrol. Juga tidak dibedakan yang mendapat terapi satu macam obat atau yang lebih.
3.5 Riwayat Stroke adalah adanya riwayat serangan yang ditandai dengan timbulnya suatu gangguan fungsi neurologis akibat gangguan pada pembuluh darah otak yang timbul secara mendadak atau secara cepat berlangsung 24 jam atau lebih. Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan neurologis.
sampai dengan 30. Skor dibawah 24 menunjukkan gangguan fungsi kognitif. (Asosiasi Alzheimer Indonesia,2003)
3.7 Clinical Dementia Rating (CDR) adalah penelitian fungsi kognitif yang penilaiannya berdasarkan gangguan memori, orientasi, pengambilan keputusan, aktivitas sosial/masyarakat, pekerjaan rumah, hobi dan perawatan diri. (Asoisasi Alzheimer Indonesia,2003)
3.8 Glomerular Filtration Rate (GFR) adalah estimasi Laju Filtrasi Glomerulus yang dihitung dengan menggunakan perhitungan berdasar kan kadar serum creatinine dengan metode perhitungan MDRD. Rumus perhitungan GFR dengan metode MDRD adalah sbb:
GFR=186X(Serum Creatinine)-1.154X(Umur)-0.203 dikali faktor 0.742 untuk wanita. (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, KDOQI 2000)
3.8 CKD menurut nilai GFR digolongkan menurut NKF-KDOQI
Stage Deskripsi GFR
(ml/mnt/1.73 m²) I Kerusakan ginjal dengan GFR Normal atau meningkat ≥90
II Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR ringan 60-89 III Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR sedang 30-59 IV Kerusakan ginjal dengan pe↓ GFR berat 15-29 V Gagal ginjal (ESRD) < 15
4. Instrumen
4.1. Pemeriksaan Creatinie Serum
4.2. Glomerular Filtration Rate dihitung menggunakan perhitungan MDRD.
4.3. Fungsi kognitif dinilai dengan menggunakan MMSE dan CDR
5. Rancangan
Jenis penelitian ini adalah observasional dengan penumpulan data secara cross-sectional (potong lintang) dengan sumber data primer yang diperoleh dari semua penderita DM yang berobat di Poliklinik Endokrin RSUP H. Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
a. Studi observasional digunakan untuk memperoleh gambaran distribusi nilai GFR, MMSE, dan CDR pada subjek penelitian. Studi ini juga digunakan untuk memperoleh gambaran distribusi penderita MCI dan demensia pada penderita DM yang menjadi subjek penelitian dengan tingkatan GFR yang berbeda.
b. Studi korelasi digunakan untuk menilai hubungan antara nilai GFR dengan ganguan fungsi kognitif, yang menggunakan MMSE dan CDR.
6. Pelaksanaan Penelitian
6.1. Pengambilan Sampel
6.2. Variabel yang diamati
Variabel bebas : nilai GFR
Variabel terikat : gangguan fungsi kognitif
7. Kerangka Operasional:
Penderita Diabetes Melitus
Anamnesa
Pemeriksaan fisik umum Pemeriksaan neurologi
Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi
Penilaian fungsi kognitif : MMSE, CDR Penilaian fungsi ginjal : GFR
Analisa Data
8. Analisa Statistik
1. Analisis deskriptik digunakan untuk melihat karakteristik demografi, tingkat pendidikan, kadar creatinine serum, nilai GFR dan fungsi kognitif yang dinilai menggunakan MMSE dan CDR.
2. Untuk mengetahui perbedaan kadar creatinine serum dan nilai GFR berdasarkan jenis kelamin digunakan Uji T independent, sedangkan berdasarkan suku, tingkat pendidikan dan pekerjaan digunakan Uji Anova.
3. Untuk mengetahui hubungan nilai GFR dengan skor MMSE digunakan korelasi Pearson.
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
1. HASIL PENELITIAN
1.1. Karakteristik Subjek Penelitian
Dari keseluruhan pasien DM yang berobat jalan ke Poli Endokrinologi RSUP H.Adam Malik Medan pada periode Juli 2010 hingga Januari 2011, terdapat 35 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sehingga diikutkan dalam penelitian.
Dari 35 orang subjek yang dianalisa, terdiri dari 20 pria (57,1%) dan 15 wanita (42,9%). Rerata usia subjek adalah 58,09 ± 5,92 tahun dengan rentang usia 45 tahun hingga 65 tahun, dimana usia terbanyak adalah 65 tahun yaitu 7 orang (20,0%). Dari seluruh subjek, suku terbanyak adalah suku Karo yaitu 10 orang (28,6%), dan Batak Toba 9 orang (25,7%).
Tabel 6. Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik Sampel N (35) %
Jenis Kelamin
1.2. Penilaian Fungsi Ginjal dan Fungsi Kognitif
1.2.1. Kadar Creatinine serum, Nilai GFR dan Skor MMSE
Tabel 7. Rerata nilai kadar creatinin serum, GFR dan klasifikasi GFR
*Penilaian Fungsi kongitif berdasarkan CDR tidak dapat dihitung rerata dan SD nya karena skor CDR merupakan data kategorik
1.2.2. Distribusi Fungsi Kognitif Berdasarkan MMSE dan CDR
Penilaian fungsi kognitif berdasarkan MMSE terdapat 8 subjek dengan MCI dan 27 normal. Sedang berdasarkan CDR terdapat 4 subjek dengan MCI dan 31 normal. Tabel 8. Fungsi Kognitif berdasarkan MMSE dan CDR
Fungsi Kognitif n %
1.3. Distribusi Rerata Kadar Creatinin Serum dan Nilai GFR Berdasarkan
Variabel
1.3.1. Distribusi Rerata Kadar Creatinin Serum Berdasarkan Variabel
Berdasarkan umur, rerata kadar creatinine serum ± SD adalah 0,962 ± 0,176 mg/dLpada kelompok usia 60-65 tahun dan 1,026 ± 0,284mg/dLpada kelompok usia <60 tahun. Dengan uji T Independent menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari rerata kadar creatinine serum berdasarkan kelompok umur (p=0,456).
Tabel 9. Distribusi rerata kadar creatinin serum berdasarkan variabel
Karakteristik Rerata Kadar Creatinine serum (mg/dL)
*Uji t-independent **Uji ANOVA
1.3.2. Distribusi Rerata Nilai GFR Berdasarkan Variabel
Tabel 10. Distribusi rerata nilai GFR berdasarkan variabel
Karakteristik Rerata Nilai
GFR(mL/menit/1,73m2)
*Uji t-independent **Uji ANOVA
1.4. Distribusi Penilaian Fungsi Kognitif Berdasarkan Variabel
1.4.1. Distribusi Rerata Skor MMSE Berdasarkan Variabel
2,17 padakelompok usia 60-65 tahun dan 26,29 ± 2,03 pada kelompok usia <60 tahun. Dengan mengunakan uji T Independent menunjukkan tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari rerata skor MMSE berdasarkan kelompok umur (p=0,768).
Tabel 11. Distribusi rerata skor MMSE berdasarkan variabel
Karakteristik Rerata Skor MMSE
(mL/menit/1,73m2)
*Uji t-independent **Uji ANOVA
1.5. Hubungan Nilai GFR dengan Fungsi Kognitif
1.5.1. Hubungan Nilai GFR dengan Skor MMSE
Tabel 12. Hubungan nilai GFR dengan skor MMSE
GFR Skor MMSE p (r)
N subjek
& SD
35 77,26 ± 20,35
35 26,37±2,06
0,007 (0,445)*
*ujikorelasi Pearson
Gambar II: GrafikHubungan GFR dengan skor MMSE
Dot/Lines show Means
22 24 26 28
MMSE Skor
50 60 70 80
G
F
R
1.5.2. Hubungan stage CKD dengan Skor MMSE. (dalam multiple comparison)
Dengan uji Anova dapat dilihat bahwa terdapat perbedaan rerata nilai MMSE secara signifikan dari berasarkan pembagian GFR menurut CKD. Dimana terdapat rerata MMSE yang semakin rendah pada CKD yang lebih berat. Hal ini dijumpai perbadingan antara CKD stage I dengan CKD stage III atau antara CKD stage II dengan CKD stage III. Perbedaan rerata MMSE ini tidak dijumpai signifikan ketika dibedakan antara CKD stage I dengan CDK stage II.
Tabel 13. Rerata MMSE dengan GFR yang dibagi menurut staging CKD
CKD Rerata MMSE Pembanding
Rerata MMSE
1.5.3. Hubungan Nilai GFR dengan Fungsi Kognitif Menggunakan MMSE
Dengan menggunakan MMSE yang disesuikan dengan umur dan tingkat pendidikan diperoleh 28 subjek dengan normal kognitif dan 7 subjek dengan MCI. Dari 7 pasien MCI tersebut 4 subjek dengan GFR yang termasuk CKD stage III dan 2dengan GFR termasuk CKD stage II dan 1 subjek dengan GFR yang termasuk CKD stage I. Dengan uji t-independent terdapat hubungan yang signifikan (p=0,002) antara nilai GFR dengan fungsi kognitif yang dinilai dengan MMSE.
Tabel 14. Hubungan nilai GFR dengan Fungsi Kognitif dinilai dengan MMSE
Fungsi Kognitif dinilai dengan MMSE (n)
1.5.4. Hubungan Nilai GFR dengan Fungsi Kognitif Menggunakan CDR
Dengan menggunakan uji t-independen terdapat hubungan yang signifikan(p=0,004) antara nilai GFR dengan fungsi kognitif yang dinilai dengan CDR.
Tabel 15. Hubungan nilai GFR dengan Fungsi Kognitif dinilai dengan CDR.
Fungsi Kognitif dinilai dengan MMSE (n)
GFR ( ± SD) p
Normal (31) MCI (4)
81,29 ± 17,53 46,00 ± 12,27
0,004*
*Uji t-independent
2. PEMBAHASAN
Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang dengan tujuan untuk melihat hubungannya GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada pasien DM. Telah ada bebera penelitian yang mirip dengan penelitian, yang berbeda antara lain subjek penelitian dari segi demografi, fokus penelitian dalam stage CKD yang berbeda, fukus penelitian dalam aspek fungsi kognitif dan tools yang digunakan untuk menilai fungsi kogntif.
2.1. Karakteristik Subjek Penelitian
2.2. Rerata Kadar Creatinine Serum, Nilai GFR dan Distribusinya
Berdasarkan Variabel.
Dari seluruh subjek diperoleh rerata kadar kreatinin serum 1,0009 ± 0,246mg/dL. Sedang nilai GFR diperolah 77,26 ± 20,35 ml/menit/1,73m2 . tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari kadar creatinin serum berdasarkan variabel demografi. Tapi terdapat perbedaan nilai GFR antara laki-laki dan wanita, tapi tidak berdasarkan variabel demografi lainnya. Sudah diketahui bahwa GFR laki-laki lebih besar dibanding perempuan. Pada penelitian Helpern rerata nilai kreatinin serum untuk kelompok GFR ≥60 adalah 0,77 mg/dl dan yang GFR<60 adalah 1,37 mg/dl sedang untuk kontrol group adalah 0,77 mg/dl. Untuk GFR, kelompok GFR≥60 reratanya adalah 108,3 dan kelompok GFR <60 adalah 55,0 ml/menit/1,73m2 .
2.3. Rerata skor MMSE dan Distribusinya Berdasarkan Variabel
Demografi.
Pada penelitian ini rerata skor MMSE adalah 26,37±2,06. Berdasarkan variabel demografi terdapat perbedaaan skor MMSE secara signifiakan berdasarkan jenis kalamin(p=0,022) dan berdasarkan tingkat pendidikan(p=0,001). Perbedaan skor MMSE tidak dijumpai pada studi-studi lain, alasan dijumpai pada penelitian ini karena jumlah sampel yang sedikit dan kebetulan sampel dengan pendidikan yang lebih rendah adalah wanita.
2.4. Hubungan Nilai GFR dengan Gangguan Fungsi Kognitif.
Dari hasil penelitian terlihat bahwa ada hubungan anta
hubungan nilai GFR dengan skor MMSE dimana terdapat korelasi yang positif dengan uji Pearson. Yang berarti semakin tinggi nilai GFR maka skor MMSE juga semakin tinggi dan sebaliknya. Maka hubungan antara GFR dengan gangguan fungsi kognitif juga mungkin sejalan. Untuk itu diperlukan penelitian lebih lanjut untuk membuktikan hal tersebut.
Pada penelitian Heipern fungsi kognitif di uji dengan tiga test yaitu Simple Reaction Time Test, Symbol Digit Substitution Test, Serial Digit Learning Test.
Hasilnya dijumpai perbedaan yang signifikan antara kelompok dengan mild CDK dengan moderate CKD. Yang artinya pasien dengan moderater CKD memiliki atensi visual, pembelajaran dan konsentrasi yang lebih rendah.
Kurela dkk 2005 juga menemukan bahwa pasien dengan CKD yang lebih berat memiliki resiko yang lebih berat menderita gangguan fungsi kognitif yang lebih berat pula. Dimana OR untuk GFR 45-59 ml/menit/1,73m2 adalah 1,32(95% CI, 1.05 to 1.65) sedang untuk GFR < 45 ml/menit/1,73m2 adalah 2.72 (95% CI, 1.64 to 4.49).
Katri M 2009 dkk yang menelitimodified Telephone Interview for Cognitive Status menemukan pada kelompok dengan GFR< 60 reratapen uruanan skornya adalah 0,4 sedang kelompok dengan GFR 60-90 rerata penurunan skornya adalah 0,2.
Hal yang bisa menjelaskan hal ini adalah selain diabetes melitusnya itu sendiri yang dapat menyebabkan gangguan fungsi kognitif kelainan di otak yang berbarengan dengan kelainan di ginjal telah diketahui menyebakan gangguan fungsi kognitif. Antara lain adalah anemia, uremia atheroskeloris, penyakit mikrovaskular, stroke, silent stroke, oksidative stress dan white matter lesions.
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
1. KESIMPULAN
Berdasarkan analisa data yang diperoleh pada peneltian ini disimpulkan bahwa: 1. Rerata nilai GFR dan SD pada subjek penelitian adalah 77,26 ± 20,35
ml/menit/1,73m2. Dengan rerata kadar creatinine serum 1,0009 ± 0,246 md/dL. 2. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna pada rerata nilai GFR
berdasarkanumur, suku, tingkat pendidikan dan pekerjaan pada subjek penelitian. Sedangkan berdasarkan jenis kelamin terdapat perbedaan yang bermakna dari rerata nilai GFR. Dimana rerata nilai GFR pada pria lebih tinggi dibanding rerata GFR pada wanita.
3. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna rerata kadar creatinine serum berdasarkan umur, suku, tingkat pendidikan dan pekerjaan pada subjek penelitian.
4. Pemeriksaan fungsi kognitif pada subjek penelitian dengan MMSE diperoleh rerata skor MMSE dan SD adalah 26,37 ± 2,06. Dengan menggunakan pemeriksaan tersebut terdapat 7subjek dengan MCI dan 28 subjek normal.
5. Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata skor MMSE bedasarkan umur, suku dan pekerjaan. Sedangkan berdasarkan jenis kelamin dan pendidikan terdapat perbedaan rerata skor MMSE.
7. Terdapat korelasi positif bermakna antara nilai GFR dengan skor MMSE pada subjek penelitian.
8. Terdapat hubungan yang bermakna antara nilai GFR dengan gangguan fungsi kognitif pada subjek dengan penelitian baik menggunakan MMSE maupun dengan CDR.
2. SARAN
1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan menggunakan jumlah sampel yang lebih besar dan metode penelitian yang menggunakan kontrol agar memberikan hasil yang lebih representatif.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan tools yang lebih lengkap sehingga dapat digunakan untuk menilai berbagai domain kognitif secara lebih terperinci. 3. Perlu kerjasama yang baik antara departemen neurologi sub-divisi
DAFTAR PUSTAKA
Asimakopoulou K, Hampson S.E 2002. Cognitive Functioning and self- management in Older People WithDiabetes.Diabetes Spectrum. 15(2):116-120 Arvanitakis Z, Wilson, RS, Li Y, Aggarwal NT, Bennett DA, 2006;Diabetes and
Function in Different Cognitive Systems in Older Individuals Without Dementia: Diabetes Care 29:560–565
Asosiasi Alzheimer Indonesia.2003 Konsesus Nasional. Pengenalan dan Penatalaksanaan Demensia Alzheimer danDemensialainya.Edisi 1 Jakarta
Bennett D.A 2000. Diabetes and Change in Cognitive Function. Archives of Internal medicine. 160:141-143
Boustani M, Peterson B. Hanson L, Harris L, Lohr K.N. 2003. Screening for dementia in primary case: a Summary of The Evidence for the U.S Preventive Services Task Force, Ann Itern Med. 138:927-937
Brickman AM, Riba A, Bell K, Marder K, Albert M, Brandt J, Stern Y. 2002 Longitudinal Assessment of patient Dependence in Alzheimer Disease. Archives of Neurology. 59:1304-1308
Burn A, Lawlor B, Craig S.2002.Rating scale in old psychiatry.British Journal of Psychiatry. 180:161-167
Crum R.M James MHS, Anthony C, Bassett S.S, Foisten M.F.1993. Population – Based Norm the Mini-Mental Education Level, JAMA.269(18)2386-2391.
Dash SC. 1989. Diabetic Nephropathy.AIIMS, New Delhi :1-16 Elias MF et al. 2009.Chronic kidney disease, creatinine and cognitive
functioning.Nephrol Dial Transplant 24: 2446–2452.
Fontbonne A, Berr C, Ducietiere P, Alperovitch A.2001 Changes in Cognitive Abilities Over a 4-Years Period Are Unfavorable Affected in Elderly Diabetic Subjects. Diabetes Care 24: 366-370
Giunti S, Barit D, Cooper ME, 2006 Mechanisms of Diabetic Nephropathy: Role of Hypertension; Hypertension 2006;48;519-526;
