Gambaran Metabolik Glukosa, Lipid Dan Insulin Pada Keturunan
Hipertensi Essensial Yang Normotensi
Salli Roseffi Nasution
Bagian Ilmu Panyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
BAB I PENDAHULUAN
Penyakit Kardiovaskuler Hipertensi terbanyak menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas penderita essensial, dan pengobatan terhadap hipertensi ini sebagian besar adalah untuk pencegahan penyakit kardiovaskular hipertensi. Oleh karena pembuluh darah sebagai organ tubuh yang langsung mengalami tekanan oleh hipertensi.
Di Indonesia penyakit Kardiovaskuler merupakan masalah utama kesehatan masyarakat yang mengalami transisi dalam social ekonomi dan epidemiologis. Masalah kesehatan ini penting, karena angka prevalensinya yang tinggi dan akibat jangka panjang yang ditimbulkan baik dari segi biaya yang harus ditanggulangi, maupun dari segi menurunya kwalitas hidup dan meningkatnya morbiditas dan mortalitas bila tidak ditangani secara maksimal dan serius oleh penderita ataupun keluarganya.
Hipertensi diketahui bersifat poligenic dan multifaktorial dan berhubungan dengan riwayat keluarga yang hipertensi. Diketahui bahwa factor herediter merupakan salah satu unsur yang penting dalam resdisposisi hipertensi, dimana ayah mempunyai kontribusi genetic lebih kuat disbanding ibu. Mongeau mengestimasi bahwa disamping factor lingkungan, factor genetic memeberikan kontribusi untuk munculnya hipertensi sebanyak 30-50%.
Peningkatan tekanan darah sering kali disertai perubahan-perugahan metabolic seperti gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme, hiperlipidemia, obesitas, perubahan humoral seperti peningkatan aktivitas rennin plasma, katekolamin, aldosteron, dan diikuti perubahan hemodinamik seperti hipertropi ventikel kiri, dan gangguan fungsi diastolic. Semua gangguan metabolic dan hemodinamik dan resistensi insulin adalah saling berhybyngan erat. Peningkatann tekanan darah dan perubahan metabolic tersebut secara kumulatif berperan kuat dalam proses aterosklerosis.
Perubahan-perubahan metabolic seperti gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme, hiperlipidemia, obesitas, perubahan humoral seperti peningkatan aktifitas rennin plasma, katekolamin, aldosteron, dan diikuti perubahan hemodinamik seperti hipertropiventikel kiri, gangguan fungsi diastolic tersebut sering kali telah muncul sebelum tekenan darah meningkatkan dengan perkataan lain sewaqktu masih normotensi.
BAB I
TINJAUAN BAHAN PUSTAKA
Secara konseptual hipertensi didefinisikan sebagai suatu keadaan dimana tekanan darah lebih memberikan suatu resiko dibandingkan dengan manfaatnya. Definisi ini untuk penggunaan praktis lebih dijabarkan lagi dengan pembagian operasional seperti yang banyak disebut. WHO 1993 dan JNC VI menetapkan batasan hipertensi adalah tekanan darah menetap 140/90 mmHg diukur pada waktu istirahat.
Hipertensi dibagi menjadi 2 golongan yaitu hipertensi essensial atau hipertensi primer yang tidak ada bukti penyebab yang dapat dikoreksi atau idiopatik dan hipertensi sekunder. Prevalensi hipertensi essensial adalah 90-95% dari seluruh penderita hipertensi dan sisanya adalah hipertensi sekunder.
Secara alamiah hipertensi berawal dari beberapa kombinasi herediter dan factor lingkungan menuju ke keadaan hipertensi yang menetap. Hipertensi essensial biasanya terjadi antara 20-50 th.
KETURUNAN-LINGKUNGAN
Normatif PRE HIPERTENSI
HIPERTENSI DINI
HIPERTENSI MENETAP
TIDAK BERKOMPLIKASI BERKOMPLIKASI
Ginjal : Accelerate Nepho- Malignant solerosis Course Pembesaran : Otak :
USA 0 – 13
20 – 30
30 - 50
Jantung : Pem.darah Iskhemi Hipertropi Aneurisma Thrombosis Failure Disecsion Hemorhagis Infark
Pada Pre-hipertensi (usia 0-30 tahun) dilaporkan sudah dijumpai kekacauan hemostasis kardiovaskuler tetapi masih belum dikatakan abnormal. Dalam beberapa tahun tekanan darah akan terus meningkat menyebabkan peningkatan tekanan darah (hipertensi dini). Beberapa orang yang merubah gaya hidupnya dapat menghilangkan proses tersebut dan kembali menjadi normal. Kebanyakan pada hipertensi yang sudah menetap hal ini dapat menyebabkan kerusakan target organ dan penyakit. Tingginya tekanan darah dan lamanya tekanan darah yang tinggi itu jelas akan meningkatkan mordibitas dan mortalitas penderita hipertensi.
Secara umum tekanan darah itu ditentukan oleh daya pompa jantung (curah jantung) dan tonus pembuluh darah arteri (resisten perifer) yang selanjutnya masing-masing ditentukan oleh interaksi dari rangkaian factor-faktor yang sangat rumit. Factor apapun yang terlibat, factor herediter ikut berperan dan paling sedikit 3 faktor lingkungan yaitu garam, stress, obesitas.
Gambar: Beberapa faktor yang mempengaruhi tekanan darah yang mempengaruhi persamaan Tekanan Darah = Curah jantung x Resisten perifer (dikutip dari 4)
Hipertensi diketahui bersifat poligenic dan multi factorial dan berhubungan dengan riwayat keluarga yang positif hipertensi(3.4.5.9) .Diketahui bahwa factor herediter merupakan salah satu unsure yang penting dalam presdisposisi hipertensi dimana ayah mempunyai kontribusi genetic lebih kuat dibanding ibu(4.5)
dibandingkan kembar heterozigot dimana menyokong bahwa factor genetic mempunyai peranan terhadap terjadinya hipertensi .(1)
Peningkatan tekanan darah sering kali disrtai perubahan–perubahan metabolic seperti gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme, obesitas. Perubahan humoral seperti peningkatan aktifitas rennin plasma, katekolamin. Aldosteron dan perubahan hemodinamik seperti hipertropi ventikel kiri dan gangguan fungsi diastolic(5.6..8...9.10)
Welborn dkk (1969) adalah yang pertama kali menunjukkan bahwa sebagian penderita hipertensim baik yang diobati maupun yang tidak mempunyai konsntrasi insulin yang lebih tinggi dari orang normal yang sesuai umur. Kelamin dan berat badan, sebagai respon terhadap pembebanan glukosa secara oral (7)
Reaven mengatakan resistensi insulin adalah dasar yang selanjutnya akan menyebabkan hiperinsulinemia. Menigkatnya trigliserida VLDL. Menurunnya kolesterol HDL dan hipertensi.. (7)
Kaplan menganggap ada 4 sekawan yang menyebabkan resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang disebut sebagai “the daddly quartet” yaitu obesitas, itoleransi glukosa, hipertrigliseridemia dan hipertensi .(10)
Ferrannini dkk dalam penelitiannya mendapatkan pasien hipertensi adlah gemuk dan kurang toleran terhadap glukosa, memiliki prevalensi diabetes dan cardiac hipertropi yang tiggi dengan kadar kolesterol, trigliserida, asam urat, insulin dan plasminogen aktivator inhibitor-1 yang lebih tinggi .(6) Masinng–masing kesembilan abnormalitas ini telah diperlihatkan sebagai factor risiko independen terhadap penyakit aterosklerotik vaskular.(6) Hipertensi jarang menunjukkan kondisi terisolasi, yang sebaliknya >80% berhubungan denga perubahan metabolisme yang multiple danbahwa hiperinsunilisme adalah gambaran yang melekat pada hipertensi. Disimpulkan dahwa semua gangguan metabolic dan resistensi insulin adalah saling berhubungan erat.(6)
Wannamethee dkk dalam penelitiannya menyimpulkan hipertensi lebih mungkin memiliki abnormalitas sekalipun setelah penyesuaian BMI.(9)
Disebut hipertensi mempercepat terbentuknya aterosklerosis.(2.6.8) Peningktan tekanan darah dan perubahan metabolic tersebut secara kumulatif berperan kuat dalam proses ateroklerosis dan akan meningkatkan risiko penyakit jantung koroner dan penyakit kardiovaskuler yang lain.(6.7)
Perubahan-perubahan metabolic seperti gangguan toleransi glukosa hiperinsulinisme, hiperlipidemia, obesitas dan perubahan humoral seperti peningkatan aktifitas rennin p-lasma, katekolamin, aldesteron dan perubahan hemodinamik seperti hipertropi ventikel kiri dan gangguan fungsi diastolic sering kali muncul sebelum tekanan darah meningkat. Dengan perkataan lain sewaktu masih normotensi (10.11)
Neutel dkk dalam penelitian karakteristik metabolic dari hipertensi; hubungannya dengan genetik pada keluarga yang mempunyai riwayat hipertensi positif. Penelitian dilakukan pada kelompok usia sebaya, indeks masa tubuh yang sama, mendapatkan hasil ; norepinefrin, aktifitas rennin, dan konsentrasi total kolesterol darah adalah sama pada pasien normotensi dengan riwayat keluarga hirpertensi dengan atau tanpa keluraga hipertensi, tidak ada perbedaan konsentrasi plasma insulin atau rasio insulin/glukosa antara pasien normotensi dengan riwayat keluarga hipertesi dan pasien hipertensi degan atau tanpa riwayat kelurga tetapi kedua hasil penelitian tersebut mempunyai perbedaan yang signifikan bila dibandingkan dengan pasien normotensi tenap riwayat keluarga hipertensi.(11) Disimpulkan bahwa pasien dengan riwayat keluarga hipertensi, tanpa mempersoalkan tekanan darahnya normal atau tinggi memperlihatkan karakteristik klinis yang dapat menjadi prediksi atau indicator dari kenaikan resiko peristiwa kardiovaskuler (11)
Biagini dkk penelitian pada laki-laki usia dewasa muda setelah penyesuaian umur dan berat badan, kelompok normatensi yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi dibandingkan dengan kelompok normotensi yang tidak mempunyai riwayat hipertensi dan kelompok hipertensi borderline mendapatkan hasil : pada fase pemulihan kelompok normotensi dengan keluarag hipertensi terlihat perbedaan tekanan darah yang signifikan yang lebih rendah daripada salah satu waktu kelompok normotensi tanpa riwayat keluarga hipertensi. Disimpulkan adanya suatu reaktifitas yang abnormal pada tahap awal pada kelompok yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi(15).
Dari seluruh penelitian diatas dapat diambil kesimpulan bahwa peranan genetic pada hipertensi esensial sangat penting, dimana pada usia muda normotensi keturunan hipertensi sudah dapat dideteksi adanya karakteristik metabiolik.
BAB III
TUJUAN DAN MANFAAT PENELITIAN
Tujuan Penelitian
Mendapatkan gambaran metabolisme glukosa, lipid dan insulin pada anak normotensi keturunan hipertensi dan membandingkannya dengan anak normotensi keturunan normotensi
Mafaat Penelitian
Mendeteksi sedini mungkin perubahan metabolisme glukosa , lipid dan insulin pada keturunan penderita hipertensi essensial dalam upaya pencegahan maupun penundaan manifestasi hipertensi dikemudian hari.
BAB IV
METODOLOGI PENELITIAN
Bahan Penelitian: 1. Tempat Penelitian
di Poliklinik Nefrology/Hipertensi RSPMdanRSHM Medan dan praktek spesialis peyakit dalam yang berpartisipasi.
2. Kriteria keikutsertaan kasus
A. Subjek adalah anak laki-laki normotensi keturunan hipertensi essensial yang berusia antara 19-29 thn.
B. Sebagai kontrol adalah anak laki-laki normontensi dengan usia sebanding keturunan orang tua normontensi.
C. Subjek bersedia mengikuti penelitian dengan mengisi informed consern.
3. Kriteria pengecualian kasus
A. Subjek tidak bersedia mengikuti penelitian.
B. Dijumpai kelainan metabolic sebelumnya : DM. Struma, kelainan pada jantung.
Cara Penelitian :
1. Didata penderita hipertensi essensial yang berobat di poliklinik Nefrologi/Hipertensi yang kemudian di anamnese apakah mempunyai anak laki-laki yang berumur anatara 19-29 tahun. Kemudian diminta agar anak laki-laki-laki-laki tersebut dapat hadir di poliklinik Nefrologi/Hipertensi bagian penyakit dalam FK-USU RSHAM dan RSPM.
2. Subjek kontrol adalah anak laki-laki normotensi dengan usia sebanding dari keturunan normotensi pasien yang berobat di poliklinik penyakit dalam RS-HAM dan RSPM dan bersedia ikut dalam penelitian.
3. Seluruh subjek penelitian dilakukan pemeriksaan meliputi : Anamnese
Pengukuran berat badan dan tinggi badan. Pengukuran tekanan darah dan denyut jantung.
Pemeriksaaan fisik
Kemudian dilakukan pengambilan sample darah puasa untuk pemeriksaan : 1. Kadar gula rendah
2. Kadar insulin 3. Profil lemak darah
Setelah pengambilan darah puasa seluruh subjek meminum glukosa subanyak 75 gr. Setelah 2 jam kemudian dilakukan pengambilan sample darah untuk pemeriksaan :
1. Kadar gula darah 2. Kadar Insulin
- Kadar gula darah plasma diukur dengan metode enzimatis UV hexokinasi dengan menggunakan autoanalizer Beckman syncohorn Cx-4.
- Profil lemak diperiksa dengan metode enzimatis dengan menggunakan clinical chemistry aoutoanlyzer beckma Cx-4.
- Insulin plasma diukur dengan microparticle immunoassy enzyme (MEIA) dari abbot IMX diagnostic.
Cara mengukurnya tekanan darah yaitu : subjek berbaring minimal 10 menit sebelum diperiksa. Situasi pemeriksaan yang hening, pembacaan air raksa setinggi mata perlu diperhatikan, agar tidak salah dalam penilaian. Manset pompa sehingga tekanan darah berada 20 – 30 mmHg diatas hilangnya suara nadi yang didengar dengan bel stetoskop littman, yang diletakkan di fossa cubiti subjek dan dengan perabahan deyut arteri radialis tidak teraba lagi. Setelah itu tekanan udara dalam manset dikurangi perlahan lahan dengan kecepatan 2-3 mmHg/detik. Suara pertama yang terdeganr merupakan suara fase nilai diastolic biasa suara mulai melemah atau disebut dengan suara korotkoff fase V (4.5). Pemeriksaan tekanan darah dilakukan sebanyak 5 kali, dengan perlakuan pembaringn sebanyak 3 kali dan perlakuan berdiri sebanyak 2 kali, yang dipakai adalah nilai rata- rata ke 2 dan ke 3. (15).
5. Berat badan ditimbang tanpa alas kaki dengan baju tipis dengan alat timbangan detecto medic, dengan skala ketajaman 0.1kg dan skala maksimal 120 kg. Tinggi badan dicatat dari alat pengukur tinggi badan yang terdapat pada alat timbangan detecto medic tersebut, dengan ketajaman 0.1 cm, dengan ukuran maksimal 300 cm.
6. Seluruh pemeriksaan dilakukan pada pagi hari dimulai dari pukul 08.00 pagi dan sampai selesai setiap harinya.
7. Subjek penelitian terdiri dari kelompok normotensi keturunan hipertensi essensial dan kelompok normotensi keturunan normotnesi yang berpasangan dimana disesuikan umur dan index massa tubuh.
8. Metode statistik yang dipakai student’s ttest dan disebut bermakna bila p<0.05.
BAB V
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Penelitian :
Penelitian ini dilakukan secara cross sectional pada sunjek berjumlah 46 orang, yang terdiri dari 25 subjek anak laki – laki normotensi keturunan penderita hipertensi essensial (Sons of Hypertensive=SOH), dewasa muda dan berusia < 30 tahun pada keadaan stadium pre hipertensi. Pemeriksaan dilakukan di poliklinik nefrologi/hipertensi RSUP Haji Adam Malik dan RSUD Dr. Pringadi Medan. Sebagai kontrol adalah 19 subjek anak laki – laki normotensi keturunan orang tua normotensi (Sons of normotensi=SON) dengan usia yang sebanding.
Pengecualian kasus dijumpai kelainan metaboli sebelumnya, seperti DM, Strum. Kelainan katub jantung, merokok, mengkonsumsi obat – obatan dan keadaan yang dapat mempengaruhi tekanan darah.
Pemeriksaan tekanan darah dilakukan sebanyak 5 kali, dengan perlakukan sebanyak 3 kali dan perlakuan sebanyak 2 kali, niali yang dipakai adalah niali rata – rata ke 2 dan ke 3. (15)
bahwa pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan usia, tekanan darah sistolik dan diastolic, denyut jantung, dan body mass index. (tabel.1)
Tabel.1 : Data demografi meliputi usia. BMI, TDS dan TDD pada kelompok SOH dan kelompok SON.
SOH SON P
N : 25 19
Usia (thn) (SD) : 25 ± 2 21 ± 2 NS BMI(kg/m2) : 22 ± 3 21 ± 2 NS TDS (mmHg) : 110 ± 10 109 ± 9 NS TDD (mmHg) : 72 ± 7 71 ± 6 NS HR (x/mnt) : 73 ± 9 75 ± 8 NS
Mean=Rerata; SD: Standard devisi; NS: Non-Signifikan; S=Signifikan, p<0.05 ;
BMI: Body mass index; TDS: Tekanan darah sistonik; TDD: Tekanan darah diastolic; HR=Heart rate (denyut jantung).
Pemeriksaan laboratorium medapatkan kadar gula darah puasa, insulin puasa dan setelah pembebanan, total cholesterol, trigliserida dan LDL pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan yang bermakna. Kadar gula darah setelah pembedaan kelihatannya lebih tinggi pada kelompok SON dibandingkan dengan kelompok SOH, perbedaan tersebut mempunyai nilai yang bermakna (p<0.05).
Dari hasil pemeriksaan laboratorium pada penelitian ini pada usia antara 19-26 tahun (usia rata – rata 20-24 tahun) (stadium prehipertensi), belum terdapat perubahan gambaran metabolic, sedangkan Horky dkk. Pada penelitiannya dengan usia rata – rata 28-33 thaun (stadium hipertensi dini dan stadium hipertensi menetap) telah terdapat perubahan gambaran metabolic dimana pada kelompok keturunan hipertensi telah juga kadar insulin 90 menit setelah pembebanan.(9). Penelitian ini adanya perubahan metabolic yaitu gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme pada kelompok SOH.
Pada penelitian ini terlihat penginggian kadar gula darah setelah pembebanan pada kelompok keturunan orang tua normotensi walapun kadar gula darah masih pada rentang normal (tabel.2).
Tabel.2: Hasil pemeriksaan laboratorium pada kelompok SOH dan kelompok SON.
SOH SON P
KGD N (mg/dl) 87 ± 9 87 ± 8 NS KGD 2J PP (mg/dl) 81 ± 20 95 ± 15 S Insulin N (ulU/ml) 16 ± 9 12 ± 5 NS Insulin 2J PP (ulU/ml) 42 ± 37 46 ± 21 NS Chol. Esterol (mg/dl) 172 ± 30 179 ± 33 NS Trigliseride (mg/dl) 95 ± 38 98 ± 35 NS HDl (mg/dl) 52 ± 11 45 ± 8 S LDL (mg/dl) 104 ± 26 119 ± 32 NS
Pembahasan :
Dari data demografi sebanyak 44 subjek yang dilakukan penelitian, sebanyak 25 subjek berada pada kelompok SOH yang berusia antara 19-26 tahun dan sebanyak 19 subjek tedapat pada kelompok SON yang berusia antara 20-25 tahun.
Dari data demographi disimpulkan bahwa pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan usia, tekanan darah sistolik dan diastolic, denyut jantung, dan body mass index. Usia kedua kelompok SOH dan SOH antara 19-26 tahun termasuk dalam usia stadium prehipertensi, sedangkan penelitian Horky dkk berusia 28-33 tahun. Termasuk dalam uisa hipertensi dini dan hipertensi menentap.
Pada penelitinan ini hasil pemeriksaan kadar gula darah puasa, insulin puasa dan setelah kelompok tidak terdapat perbedaan, total cholesterol, trigliserida dan LDL pada kedua kelompok tidak terdapat perbedaan yang bermakna (p.0.05). Kadar gula darah setelah pembebanan kelihatannya lebuh tinggi pada kelompok SON dibandingkan dengan kelompok SOH, perbedaan pada kelompok SON dibanding dengan pada kelompok SOH mempunyai nilai yang bermakna (p<0.05).
Hasil penelitian ini adalah tidak bersesuaian dengan hasil pada penelitinan Horky dkk dan Neutel dkk, (10.11) dimana perubahan metabolic sering kali telah muncul sebelum tekanan darah mengikat, dengan perkataan lain sewaktu masih normotensi, yang merupakan karakteristik perubahan metabolic pada subjek normotensi yang mempunyai riwayat orang tua menderita hipertensi esensial.
Beberapa penelitian medapatkan peningkatan tekanan darah sering kali disertai perubahan-perubahan metabolic seperti gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme, hiperlipidemia, obesitas dan perubahan humoral serperti peningkatan aktifitas rennin plasma, katekolamia, aldosteron, perubahan hemodenamik seperti hipertropi ventikel kiri, gangguan fungsi diastolic. (5 . 6. 7. 8. 9. 10) Horky dkk, dalam penelitiannya pada usia antara 28-33 tahun mendapatkan peninggian kada gula dan kadar insulin 90 menit setelah pembebanan glukosa pada kelompok normotensia keturunan orang tua hipertensi, bahwa pada usia demikian telah terjadi perubahan metabolic yaitu gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinisme pada kelompok SOH. (10)
Penelitian ini melaporkan belum terlihat perubahan metabolic pada anak dalam usia antara 19-29 tahun. Kadar gula darah setelah pembebanan (SOH=18+20 mg/dl dan SON 95+15 mg/dl) terlihat lebih tinggi pada anak keturunan normotensi, tetapi kadar gula darah masih dalam batas normal (<126 mg/sl).(16)
Hasil pemeriksaan HDL kelihatannya lebih tinggi pada kelompok SOH (52+11 mg/dl) dari pada kelompok SOH (44+4 mg/dl), perubahan kedua kelompok secara statistik adalah bermakna (p.0.05), tetapi kadar HDL kedua kelompok masih sesuai dengan yang dinginkan (HDL>45 mg%) (17).
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
Kesimpulan:
Bahwa anak keturuan hipertensi pada tingkat usia seperti ini belum terlihat perubahan metabolic.
Saran:
Perlu penelitian lanjutan terhadap hasil penenlitian ini dengan usia sample yang lebih tinggi dan sample yang lebih banyak untuk pengkajian hasil yang lebih mendalam.
DAFTAR PUSTAKA
1. Sidabutar R P, Wiguna P. Hipertensi Essential dalam soeparman (Ed) Ilmu Penyakit Dalam jilid II. Balai Penerbitan FKUI, Jakarta 1990, hal 205-23.
2. Massie BM. Systemic Hypertension. In : Tiemey LM. McPhee SJ. Papadakis MA. (EDS) Current Medical Diagnosis ang Treatment 1999, 38 TH Ed.Sanfrancisco: Prentic – Hall International Inc. 1999 : 430-52.
3. Abeng, Hans. From Blood Pressure Measurment to Risk Stratification. In: International trends in hypertension. Issue 5, 1998.
4. Kaplan N M. Clinical Hypertension, 7th Ed. Baltimor : Willian and Wilkins Inc. 1998. hal: 41 –132.
5. Harrap S B. Hypertension : Genus versus enviroment In. The lancet vol. 344.July 16, 1994 hal: 169 – 72.
6. Ferrannin E, Natalia A, Pisa. Essential hypertension, metabolic disorders, and insulin resistence. In : America Heart Journal. Volume 121. Number 4 Part 2. April 1991, hal: 1274 – 82.
7. Reaven GM. Insulin resistence and compensatory hyperinsulinemia : Role in hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J 1991; 121 : 1283 – 8.
8. Kaplan N M. The Deadly quartet, Upper – body obesity, Glucose intolern, Hyoertriglyceridemia, and Hypertension. Arch Inter Med- Vol 149. Juli 1989.hal: 1514 – 20.
9. Wannamethee S G, Shaper A G, Durrington P N and Pery I J. Hypertenison, serum insulin, obesity and the metabolic synderome. Journal of hypertension 1998 Volume 12. hal: 735 – 41.
10. Horky. K et al. metabolic, Humoral and hemodinamic characteristics of normotensive offspring from hypertensive families. In Journal of Human Hypertention 1996. 10. Suppl 3. hal: S81 – 3.
11. Neutel J M. dkk. Metabolic characteristics of hypetesion : importance of positive family history. America Heart Journal vol 126. Number 4 October 1993. hal: 924 – 29.
13. William GD, Hypertesion Vascular Disease. In : Isselbachar KJ. Harrison’s Principles of Internal Medicine (vol 1) 13th Ed New York: Mc Graw – Hall, Inc. 1994: 1116 – 31.
14. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi konsep klinis proses –proses penyakit (edisi Bahasa Indonesia) Ed. 4 Buku II cetakan I :1995 Penerbit Buku Kedokteran EGC. Hal:775 – 76.
15. Biagini M, et al, Blood pressure response to exercise in young subjects with and without patental history of hypertension. In : Journal of Human Hypertension (1996) 10. hal: 581 – 3.
