commit to user
PENGARUH METOPROLOL TERHADAP DENYUT JANTUNG DAN
KADAR TROPONIN I PADA TIKUS WISTAR DENGAN SEPSIS
POLIMIKROBIAL
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Kedokteran Keluarga
Minat Utama : Ilmu Biomedik
Oleh :
Paramita Putri Hapsari
S501102048
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
ii
PENGARUH METOPROLOL TERHADAP DENYUT JANTUNG DAN
KADAR TROPONIN I PADA TIKUS WISTAR DENGAN
SEPSIS POLIMIKROBIAL
TESIS
Oleh :
Paramita Putri Hapsari S 501102048
Telah disetujui oleh Tim Pembimbing
Dewan Pembimbing
Jabatan Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD-FINASIM NIP 196205221989011001
... ...
Pembimbing II dr. Ardana T. A, M.Si.Med., SpAn NIP 197901072010011012
... ...
Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal … Desember β014
Ketua Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik
commit to user
iii
PENGARUH METOPROLOL TERHADAP DENYUT JANTUNG DAN
KADAR TROPONIN I PADA TIKUS WISTAR DENGAN SEPSIS
POLIMIKROBIAL
TESIS
Oleh :
Paramita Putri Hapsari S 501102048
Dewan Penguji :
Jabatan Nama Tanda Tangan Tanggal
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, MM
NIP. 196210221995031001 .………. ……...
Anggota Penguji
dr. Tonang Dwi Ardyanto., Sp.PK, PhD NIP. 197405072000121002
Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD-FINASIM NIP. 196205221989011001
dr. Ardana Tri A., M.Si.Med., SpAn
NIP 197901072010011012
.………. …...
.………. …...
... ...
Telah dipertahankan di depan penguji Dinyatakan telah memenuhi syarat
Pada tanggal : ………
Direktur PPS UNS
Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS NIP. 19610717 198601 1 001
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
commit to user
iv
PERNYATAAN
Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa :
1. Tesis yang berjudul : ”PENGARUH METOPROLOL TERHADAP
DENYUT JANTUNG DAN KADAR TROPONIN I PADA TIKUS
WISTAR DENGAN SEPSIS POLIMIKROBIAL” ini adalah karya
penelitian saya sendiri dan bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah
yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta
tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh
orang lain kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini
dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila di kemudian
hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia
menerima sanksi sesuai ketentuan peraturan perudang-undangan
(Permendiknas No 17, tahun 2010).
2. Publikasi atau keseluruhan isi tesis pada jurnal atau forum ilmiah lain harus
seijin dan menyertakan tim pembimbing sebagai author dan PPs UNS sebagai
institusinya. Apabila dalam waktu sekurang-kurangnya satu semester (enam
bulan sejak pengesahan tesis) saya tidak melakukan publikasi dari sebagian
atau keseluruhan tesis ini, maka Prodi Kedokteran Keluarga UNS berhak
mempublikasikannya pada jurnal ilmiah yang diterbitkan Prodi Kedokteran
Keluarga UNS. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi
ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.
Surakarta, 8 Desember 2014
commit to user
v
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahirrobbil’alamin, puji syukur kepada Allah S.W.T. atas segala
kekuatan, kemudahan, dan anugerah hingga terwujudnya karya yang berjudul :
“PENGARUH METOPROLOL TERHADAP DENYUT JANTUNG DAN
KADAR TROPONIN I PADA TIKUS WISTAR DENGAN SEPSIS
POLIMIKROBIAL”. Penulis menyadari bahwa karya tulis ini jauh dari
sempurna, oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat
membangun. Pada kesempatan ini dengan segala kerendahan hati ijinkan penulis
untuk mengucapkan terima kasih kepada seluruh pihak yang telah banyak
membantu dalam proses penyelesaian tesis ini.
1. Rektor Universitas Sebelas Maret Prof. Dr. Ravik Karsidi yang telah
memberikan kesempatan pendidikan di UNS
2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Prof. Dr. Ahmad
Yunus, Ir., MS, yang telah memberi kesempatan pendidikan di pasca sarjana
UNS.
3. Dekan Fakultas Kedokteran UNS, Prof. Dr. dr. Zainal Arifin Adnan,
Sp.PD-KR FINASIM yang telah memberi kesempatan pendidikan di Fakultas
Kedokteran UNS
4. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta, drg. Basoeki Soetardjo, MMR, yang
telah memberi kesempatan kepada penulis untuk menerapkan ilmu anestesi di
commit to user
vi
5. Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Dr. dr. Hari Wujoso, Sp
F. MM, yang telah memberi kesempatan pendidikan di Magister Kedokteran
Keluarga Pasca Sarjana UNS
6. Kepala Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK UNS, Dr. M. H.
Sudjito, Sp. An KNA, atas kesediannya meluangkan waktu serta masukan yang
diberikan selama membimbing penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini.
7. dr. Sugeng Budi Santosa, SpAn KMN selaku Kepala SMF Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK UNS, atas segala bimbingan, perhatian dan kesediaannya
meluangkan waktu serta masukan yang diberikan selama membimbing penulis
dalam menyelesaikan karya tulis ini
8. Dr. Marthunus Judin, Sp. An KAP, selaku kepala bagian Anestesiologi dan
Terapi Intensif FK UNS, atas segala bimbingan, perhatian dan kesediaannya
meluangkan waktu serta masukan yang diberikan selama membimbing penulis
dalam menyelesaikan karya tulis ini.
9. Dr RTH Supraptomo Sp An, selaku pembimbing akademis, atas segala
bimbingan, perhatian dan kesediaannya meluangkan waktu serta masukan yang
diberikan selama membimbing penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini
10. Dr. Ardana Tri Arianto, M.Si Med, SpAn selaku pembimbing II, terima kasih
atas segala bimbingannya selama penulis menyelesaikan karya tulis ini
11. Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD-FINASIM selaku pembimbing I, terima kasih atas
segala bimbingannya selama penulis menyelesaikan karya tulis ini
12. Seluruh staf pengajar PPDS I Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas
commit to user
vii
13. ”Guru-guruku” yang tidak pernah lelah mengajari, dan memberi kesempatan
penulis untuk menimba ilmu di Anestesiologi dan Terapi Intensif FK UNS.
14. Suamiku tercinta, Hendry Handoyo, ST., MM, yang selalu menjadi suami dan
ayah yang luar biasa buat kami, selalu memberi dorongan, doa, cinta, kasih
sayang, pengertian serta perhatian buat kami.
15. Anakku, Anggoro Bimo Wicaksono, yang menjadikanku lebih semangat
dalam menjalani pendidikan.
16. Kedua orangtuaku tercinta, dr. Henggar Herawana dan Dwi Hartini Irianti,
yang selalu memberikan doa, dorongan dan perhatian
17. Mertuaku Bpk. Hery Nooryanto dan ibu Nik Amah, yang selalu memberikan
dukungan dan perhatiannya
18. Adikku Rangga Adi Negara, ST., MTI dan adik iparku Reny Yuliati, S.I.Kom.,
M.Si. Kakak iparku Heppy Indah Hapsari, SE dan Lettu (Laut) drg. Wijayanti
Siswanto. Terima kasih atas doa, dukungan serta pengertiannya
19. Teman-teman seperjuanganku dr. Wawan, dr. Henri, dr. Radin, dr. Ikhsan, dr.
Septian, dr. Febrian, dr. Andy Nugroho, terima kasih karena telah menjadi
sebuah tim yang kompak dan solid
20. Semua pihak yang memberikan perhatian dan bantuan pada penulis dalam
menyelesaikan karya tulis ini
Surakarta, 8 Desember 2014
Penulis
commit to user
viii
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR... v
DAFTAR ISI…. ... viii
DAFTAR TABEL ... xi
DAFTAR GAMBAR….. ... xii
DAFTAR SINGKATAN... xiii
ABSTRAK... xiv
ABSTRACT... xv
BAB I. PENDAHULUAN ... 1
A. Latar belakang masalah ... 1
B. Rumusan masalah ... 4
C. Tujuan Penelitian ... 4
D. Manfaat penelitian ... 5
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ... 6
A. Kajian teori ... 6
1. Sepsis ... 6
a. Definisi ... 6
b. Etiologi ... 6
c. Patogenesis ... 9
2. Sepsis-induced myocardial dysfunction ... 14
a. Perubahan sirkulasi dan mikrovaskular ... 16
b. Disregulasi otonomik ... 18
commit to user
ix
d. Disfungsi mitokondria ... 19
e. Kematian sel ... 21
3. Sinyal inflamasi pada disfungsi myokard ... 22
4. Disfungsi kontraksi... 24
a. Sinyal adrenergik ... 24
b. Calcium trafficking ... 26
c. Disfungsi myofibril ... 28
5. Cardiac troponin... 29
6. Beta bloker dan reseptor beta ... 34
a. Beta -1 adrenoseptor dan sinyal transduksi ... 34
b. Beta stimulation turn-off ... 35
c. Efek sekunder dari blokade reseptor beta ... 36
d. Efek kardiovaskuler dari blokade reseptor beta ... 37
e. Mekanisme aksi ... 39
f. Klasifikasi ... 40
g. Metoprolol ... 40
1. Farmakokinetik ... 41
2. Indikasi ... 42
3. Kontraindikasi... 43
B. Penelitian Yang Relevan ... 43
C. Kerangka Teori ... 46
D. Kerangka Konsep ... 47
commit to user
x
BAB III. METODE PENELITIAN... 48
A. Rancangan Penelitian ... 48
B. Sampel Penelitian ... 49
C. Waktu dan Tempat Penelitian ... 51
D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ... 51
E. Bahan dan Alat Penelitian ... 53
F. Pelaksanaan Penelitian ... 54
G. Alur Kerja ... 55
H. Prosedur Pemeriksaan ... 56
I. Cara Pengumpulan dan Analisis Data ... 57
J. Etika Penelitian ... 57
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 58
A. Proses Analisis Penelitian ... 58
B. Deskripsi Karakteristik Klinis ... 59
C. Analisis Penurunan Denyut Jantung dan Kadar Troponin I ... 61
D. Pembahasan ... 67
E. Keterbatasan Penelitian ... 74
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 75
A. Kesimpulan ... 75
B. Saran ... 75
DAFTAR PUSTAKA... 76
commit to user
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Kriteria diagnosis untuk sepsis ... 7
Tabel 2.2. Sepsis berat ... 8
Tabel 4.1. Deskripsi dan uji homogenitas variabel penelitian pada
kelompok kontrol dan perlakuan ... 60
Tabel 4.2. Deskripsi dan uji normalitas data variabel denyut jantung dan
troponin I berdasarkan kelompok sampel sebelum dan
sesudah mendapatkan perlakuan ... 62
Tabel 4.3. Perbedaan denyut jantung dan kadar troponin I sebelum dan
sesudah perlakuan pada kelompok kontrol ... 63
Tabel 4.4. Perbedaan denyut jantung dan kadar troponin I sebelum dan
sesudah perlakuan pada kelompok perlakuan ... 64
Tabel 4.5. Uji Mann-Whitney atas delta HR dan delta troponin I antara
kedua kelompok sampel ... 65
Tabel 4.6. Penelusuran hubungan penurunan denyut jantung dan kadar
commit to user
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Interaksi patogen dengan host ... 11
Gambar 2.2. Mekanisme disfungsi organ ... 14
Gambar 2.3. Keseimbangan energy suply and demand ... 15
Gambar 2.4. Mekanisme depresi myokard intrinsik ... 16
Gambar 2.5. Disfungsi mitokondria ... 20
Gambar 2.6. Sinyal adrenergik... 25
Gambar 2.7. Calcium trafficking ... 27
Gambar 2.8. Mekanisme dan penyebab rilis troponin kardiak ... 33
Gambar 2.9. Sinyal transduksi -1 adrenoseptor ... 35
Gambar 2.10. Mekanisme breakdown ATP ... 36
Gambar 2.11. Efek kardiovaskuler blokade reseptor beta ... 37
Gambar 2.12. Ischemic oxygen balance ... 39
commit to user
xiii
DAFTAR SINGKATAN
ATP : adenosine triphosphate
cAMP : cyclic adenosine monophosphate
CARS : compensatory antiinflammatory response syndrome
CD : cluster of differentiation
CLP : cecal ligation and puncture
CLRs : C-type lectin receptors
cTnI : cardiac troponin I
CytC : cytochrome C
DAMPs : damage-associated molecular patterns
DIC : disseminated intravascular coagulation
DNA : deoxyribonucleid acid
GTP : guanosine triphosphate
ICU : intensive care unit
IL : interleukin LPS : lipopolisakarida MAP : mean arterial pressure
MOD : multiple organ dysfunction
MyBP-C : myosin binding protein C
NADPH : nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NF-κB : nuclear factor kappa beta
NLRs : nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors
NO : nitric oxide
NOS : nitric oxide synthase
PAMPs : pathogen-associated molecular patterns
PARs : protease-associated molecular patterns
PKA : protein kinase A
PL : phospholamban
PPOK : penyakit paru obstruktif kronis ROS : reactive oxygen species
RLRs : retinoic acid inducible gene 1-like receptors
SERCA : sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium-ATP-ase
SBP : systolic blood pressure
SD : standard deviation
TLRs : toll-like receptors
TNF : tumor necrosis factor
commit to user
xiv
ABSTRAK
Paramita Putri Hapsari, S 501102048. Pengaruh Metoprolol Terhadap Denyut Jantung dan Kadar Troponin I Pada Tikus Wistar Dengan Sepsis Polimikrobial. Pembimbing I : Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD-FINASIM. Pembimbing II : dr. Ardana T. A, M.Si. Med., SpAn. Program Studi Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta 2014
Latar Belakang : Sepsis merupakan respon inflamasi sistemik yang menyangkut
banyak sistem di tubuh. Sistem saraf adrenergik teraktivasi saat onset sepsis dan hal ini menyebabkan jantung berdetak lebih cepat sehingga meningkatkan kebutuhan energinya. Bila kebutuhan energi melebihi suplainya maka myokard berisiko mengalami iskemia dan hal ini ditandai dengan peningkatan kadar troponin I. Penggunaan metoprolol diharapkan dapat mengontrol denyut jantung sehingga memperbaiki performa kardiak.
Tujuan : mengetahui pengaruh metoprolol terhadap denyut jantung dan kadar
troponin I serta mengetahui apakah ada hubungan penurunan denyut jantung dengan kadar troponin I
Metode : Eksperimental laboratorik dengan desain pretest-postest control group
design. Sampel penelitian 32 tikus wistar yang dibagi menjadi dua kelompok, 16
tikus wistar untuk kelompok kontrol (tanpa pemberian metoprolol), 16 tikus wistar untuk kelompok perlakuan (mendapatkan metoprolol 0.5 mg sebagai
loading dose, kemudian 0.2 mg/kg/jam intravena sesaat setelah CLP). Sebelum
dan 6 jam setelah CLP dilakukan pengecekan denyut jantung dan kadar troponin I. Analisis data untuk membandingkan rerata denyut jantung dan kadar troponin I antar kedua kelompok tidak berpasangan menggunakan uji Mann-Whitney, sedangkan hubungan antara denyut jantung dan kadar troponin I menggunakan uji Korelasi Pearson dengan tingkat kemaknaan 95% (p ≤ 0,05, dikatakan bermakna secara statistik).
Hasil : Hasil uji Mann-Whitney untuk delta HR (selisih denyut jantung sebelum
dan sesudah CLP) pada kelompok kontrol (mean HR = 54,25+7.20 kali/menit) dan kelompok perlakuan (mean HR = 43,00+4,16 kali/menit) secara statistik adalah signifikan dengan p = 0,001. Sedang untuk delta troponin I didapatkan nilai p = 0,046 dimana hal ini juga signifikan (mean troponin I kelompok kontrol = 0,07+0,066 µg/L dan mean troponin I kelompok perlakuan = 0,03+0,23 µg/L). Uji korelasi Pearson untuk HR-Troponin I didapatkan nilai korelasi 0,808 dan hal ini secara statistik signifikan (p=0,001).
Kesimpulan : Metoprolol menurunkan denyut jantung dan kadar troponin I pada
tikus wistar dengan sepsis polimikrobial. Terdapat hubungan antara penurunan denyut jantung dengan kadar troponin I pada tikus wistar dengan sepsis polimikrobial
commit to user
xv
ABSTRACT
Paramita Putri Hapsari, S 501102048. The Effect of Metoprolol on Heart Rate and Troponin I Level in Wistar Rats with Polymicrobial Sepsis.
Consultant I : Dr. dr. H. Sugiarto, Sp.PD–FINASIM. Consultant II : dr.
Ardana T. A, M.Si. Med., SpAn. Magister of Family Medicine. Postgraduate Program of Sebelas Maret University Surakarta 2014.
Background : Sepsis is a systemic inflammatory response which involves many
systems in the body. Adrenergic nerves are activated at the time of sepsis onset and this leads to faster heart beat thus increasing the energy demand. If the demand exceeds its supply then myocard is at risk of ischaemia and the rise of troponin I level can be one of the hallmarks. The use of metoprolol is expected as heart rate control in sepsis in order to restore cardiac performance during sepsis development.
Objective : To explore the effect of metoprolol on heart rate and troponin I level
and also to search whether there is a correlation between decreased heart rate and troponin I level.
Methods : Laboratoric experimental with pretest-posttest control group design.
Thirty two Wistar rats as the samples were divided into 2 groups equally. Control group was 16 Wistar rats without metoprolol administration and treatment group was 16 Wistar rats given metoprolol 0.5 mg as a loading dose, then 0.2 mg/kgBW/hour intravenously right after CLP. Before and 6 hours after CLP, the heart rate and troponin I were recorded. Data analysis was conducted to compare mean of heart rate and troponin I between groups using Mann-Whitney test. Pearson correlation test was used to analyze the correlation between heart rate and troponin I. P value of < 0.05 is considered statistically significant (confidence level 95 %).
Result : Mann-Whitney test for delta HR (difference of HR pre and post CLP)
between control group (mean HR = 54,25+7.20 beats/min) and treatment group (mean HR = 43,00+4,16 beats/min) is statistically significant with p value 0.001. Meanwhile the delta troponin I between groups has p value 0.046 which is also statistically significant (mean delta troponin I for control and treatment group are 0,07+0,066 µg/L and 0,03+0,23 µg/L, respectively). Pearson correlation test for HR-Troponin I has correlation level 0.808 which is statistically significant (p = 0.001).
Conclusion : Metoprolol decreases heart rate and troponin I level in Wistar rats
with polymicrobial sepsis. There is a correlation between decreased heart rate and troponin I level in Wistar rats with polymicrobial sepsis.
