Efek Pemberian Jus Jeruk (Citrus Aurantium l.) Sebagai Hepatoprotektor Terhadap Kadar SGOT dan SGPT Tikus Putih Jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) Yang Diinduksi Asetaminofen

KARYA TULIS AKHIR

EFEK PEMBERIAN JUS JERUK (Citrus aurantium l.) SEBAGAI HEPATOPROTEKTOR TERHADAP KADAR SGOT DAN SGPT TIKUS

PUTIH JANTAN _{(Rattus norvegicus strain wistar)} YANG DIINDUKSI ASETAMINOFEN

Oleh :

MUHAMMAD SAIFUR RIZAL 201110330311154

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN

iv

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum wr.wb

Alhamdulillahirrabil’alamin, segala puji hanya bagi Allah SWT yang telah memberi petunjuk dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Karya

Tulis Akhir dengan judul “Efek Pemberian Jus Jeruk (Citrus Aurantium l.)

Sebagai Hepatoprotektor Terhadap Kadar SGOT dan SGPT Tikus Putih Jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) Yang Diinduksi Asetaminofen”. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang benderang yakni agama Islam.

Pada Penulisan Karya Tulis Akhir ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada:

1. dr. Irma Suswati, M. Kes. selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.

2. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG. selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran

Universitas Muhammadiyah Malang.

3. dr. Rahayu, Sp.S. selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.

4. dr. Iwan Sis Indrawanto, Sp.KJ. selaku Pembantu Dekan III Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.

v

6. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG. selaku pembimbing II yang telah meluangkan

waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.

7. dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA. selaku penguji yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.

8. Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan Karya Tulis Akhir ini, penulis ucapkan terima kasih.

Penulis menyadari bahwa penulisan ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu Penulis membuka diri untuk segala saran dan kritik yang membangun, serta Penulis mengharapkan agar Karya Tulis Akhir ini dapat berguna serta bermanfaat.

Wassalamu’alaikum wr.wb

Malang, 18 Februari 2015

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pada penyusunan Karya Tulis Akhir ini, Penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini Penulis mengucapkan terima kasih kepada:

1. Allah SWT yang telah memberikan rahmat, karunia kesehatan, kesabaran, dan lindungan-Nya sehingga Penulis dapat menyelesaikan Tugas Akhir ini.

2. Nabi Muhammad SAW, yang telah menjadi tauladan bagi semua umat islam.

3. dr. Dian Yuliartha Lestari, Sp.PA selaku dosen penguji proposal yang telah memberikan tambahan ilmu dan kritik pada penulis demi kesempurnaan penelitian ini.

4. Para dosen pengajar, TU, asisten laboratorium dan seluruh staff Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu dan pengetahuan serta segala fasilitas dan kemudahan dalam penelitian ini.

5. Orang tuaku yang tercinta, Ibu Sukiyati yang selalu memberikan dukungan, kasih sayang, nasehat, semangat, dan do’a sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dan kuliah di Perguruan Tinggi ini.

6. Teman-teman kontrakan 38, kosan belakang kampus, kontrakan Indrawan, Furqan, Rofwiun, Ro’di, Helmi, Fatur, Isa, Jathy, Pras, Amri, Tegar, Raja, Tomi, Hamzah, Malik dan teman-teman yang lain terima kasih atas bantuan, nasehat, dukungannya selama ini.

7. Saudara-saudaraku yang ada di Pasuruan, Malang, Surabaya, dan Jakarta terima kasih atas dukungannya.

vii

memberikan motivasi dan inspirasi pada penulis dalam menyelesaikan skripsi.

9. Teman, sahabat, dan orang-orang yang selalu ada untuk mendukungku serta semua pihak yang tak bisa penulis sebutkan satu persatu dalam pengantar ini.

viii DAFTAR ISI

JUDUL………... i

HALAMAN JUDUL………. ii

LEMBAR PENGESAHAN………... iii

LEMBAR PENGUJIAN……….... iv

KATA PENGANTAR……….... v

UCAPAN TERIMA KASIH………... vii

ABSTRAK………... ix

ABSTRACT………... x

DAFTAR ISI………... xi

DAFTAR TABEL………... xv

DAFTAR GAMBAR………... xvi

DAFTAR SINGKATAN………...x vii BAB I PENDAHULUAN………... 1

1.1 Latar Belakang………...1

1.2 Rumusan Masalah………..3

1.3 Tujuan Penelitian………...3

1.3.1 Tujuan umum………...3

1.3.2 Tujuan khusus………....3

1.4 Manfaat Penelitian………...3

1.4.1 Akademik……….. 3

1.4.2 Klinis………...4

1.4.3 Masyarakat……….4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA………. 5

2.1 Hati……….... 5

2.1.1 Anatomi-fisiologi hati………... 5

ix

2.1.2.1 Gambaran umum kerusakan hati…...11

2.1.2.2 Penyebab kerusakan hati………13

2.1.3 Hepatotoksisitas………...13

2.1.3.1 Metabolisme obat…………...13

β.1.γ.β Mekanisme hepatotoksisitas………...14

2.1.3.3 Hepatotoksisitas OAINS………...16

2.1.4 Tes fungsi hepar……….16

2.2 Asetaminofen………...17

2.2.1 Definisi asetaminofen………... 17

2.2.2 Pengaruh asetaminofen terhadap hepar…………...18

2.3 Radikal Bebas………... 20

2.3.1 Pengertian radikal bebas…………...20

2.3.2 Radikal bebas dalam tubuh………...20

2.4 Antioksidan………... 21

2.4.1 Definisi antioksidan………...21

2.4.2 Peranan antioksidan dalam hati………... 22

2.5 Inflamasi dan Antiinflamasi………... 24

2.5.1 Definisi dan sumber inflamasi………... 24

2.5.2 Mediator dan substansi inflamasi………... 25

2.5.3 Proses inflamasi………... 25

2.5.4 Mekanisme kerja antiinflamasi………... 26

2.6 Jeruk manis………...27

2.6.1 Taksonomi jeruk manis……….………...27

2.6.2 Jeruk manis sebagai tanaman obat…………...27

BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN…...33

3.1 Kerangka Konsep……….. 33

3.2 Uraian Kerangka Konsep……….. 34

x

BAB IV METODE PENELITIAN………... 37

4.1 Jenis Penelitian……….. 37

4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian……… 38

4.3 Populasi dan Sampel………..38

4.3.1 Populasi………..38

4.3.2 Sampel………....38

4.3.3 Besar sampel………...38

4.3.4 Teknik pengambilan sampel………...39

4.3.5 Karakteristik sampel penelitian………. 39

4.3.6 Variabel penelitian……… 40

4.3.6.1 Variabel bebas………. 40

4.3.6.2 Variabel tergantung………. 40

4.3.6.3 Variabel ontrol………..40

4.3.7 Definisi operasional………... 41

4.4 Alat dan Bahan Penelitian………. 41

4.5 Prosedur Penelitian………43

4.5.1 Tahap persiapan………. 43

4.5.2 Tahap pelaksanaan……… 44

4.6 Analisa Data………. 48

4.7 Alur Penelitian……….. 51

BAB V HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA………... 52

5.1 Hasil Penelitian………. 52

5.1.1 Nilai SGOT……..………. 52

5.1.2 Nilai SGPT……… 53

5.2 Analisa Data……….. 55

5.2.1 Nilai SGOT………... 55

5.2.2 Nilai SGPT……….... 58

xi

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN………... 68

7.1 Kesimpulan………... 68

7.2 Saran... 68

DAFTAR PUSTAKA... 69

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 5.1 Hasil pengukuran kadar serum SGOT (U/I) tikus putih... 52

Tabel 5.2 Hasil pengukuran kadar serum SGPT (U/I) tikus putih... 54

Tabel 5.3 Uji Pembandingan Berganda Tukey SGOT...56

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Rumus struktur asetaminofen...18 Gambar 2.2 Jeruk manis...28 Gambar 2.3 Kandungan minyak atsiri………....β7 Gambar 2.4 Kandungan Fenolik……….………...β9 Gambar 5.1 Tomografik hasil penelitian kadar SGOT... 52 Gambar 5.2 Tomografik hasil penelitian kadar SGPT... 54 Gambar 5.3 Kurva hubungan antara dosis jus jeruk manis terhadap enzim

SGOT tikus...58 Gambar 5.4 Kurva hubungan antara dosis jus jeruk manis terhadap enzim

xiv

DAFTAR SINGKATAN

APC : antigen-presenting cell ALT : alanine aminotransferase AST : aspartate aminotransferase ATP : adenosin trifosfat

COX1 : cyclooxygenase-1 COX2 : cyclooxygenase-2 CYP : cytochrome P450 DE : dosis empiris

DNA : deoxyribonucleic acid FasL : fas ligand

GSH : glutathione IF : interferon gamma IgE : Immunoglobulin E IL : interleukin

IL-10 : interleukin-10

JNK : c-juni n-terminal kinase LDL : low-density lipoprotein LFTs : liver function tests LOX : lipoxygenase LT : leukotriene

MCP-1 : monocyte chemoatractant protein-1 MFO : mixed-function oxidase

MHC : major histocompatibility complex MPT : mitochondrial permeability transition mRNA : messenger ribonucleic acid

NaCl : natrium chlorida

xv PG : prostaglandin

PUFA : poly unsaturated fatty acid ROS : reactive oxygen species

SGOT : serum glutamic oxaloacetic transaminase SGPT : serum glutamic pyruvic transaminase SOD : superoxide dismutase

SSP : sistem saraf pusat

TGF- : transforming growth factor beta TNF-α : tumor necrosis factor alpha

xvi

DAFTAR PUSTAKA

Anies, 2009, Cepat Tua Akibat Radiasi, Jakarta: PT Elex Media Komputindo. Arief S, 2009, Radikal Bebas, Jurnal Airlangga University Library, Surabaya. Armansyah TR, 2010, Aktivitas Hepatoprotektif Ekstrak Etanol Daun

Kucing-kucingan (Acalypha indica L.) pada Tikus Putih (Rattus Novergicus) yang Diinduksi Parasetamol, Jurnal Ilmiah Ilmu-Ilmu Peternakan : 13, pp. 292-298.

Ashley Noah T, Weil Zachary M, Nelson Randy J, 2012, Inflammation : Mechanisms, Costs, and Natural Variation, Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst.

2012. 43 : 385-406. Viewed 7 oktober 2014,

<http://medicine.osu.edu/neuroscience/Documents/annurev-ecolsys-040212-092530%20(2).pdf >

Bayupurnama P, 2014, Hepatotoksisitas Imbas Obat, In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi Idrus, et al, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 1 Ed. 13, InternaPublishing, Jakarta, Hal 471-474.

Davis CP, 2014, Liver Blood Tests (Cont.). Viewed 7 oktober 2014, < http://www.medicinenet.com/liver_blood_tests/page3.htm>

Deptan, 2014, Budidaya jeruk manis (Citrus sp.), Badan penyuluhan dan pengembangan sumber daya manusia pertanian. Viewed 4 mei 2014, < http://cybex.deptan.go.id/penyuluhan/budidaya-jeruk-manis-citrus-sp> Fariza IN, Fadzureena J, Zunoliza A, Chuah AL, Pin KY, Adawiah I, 2012,

Anti-inflammatory activity of the major compound from methanol extract of

Phaleria macrocarpa leaves, J App Sci, pp. 1195–1198. Viewed 10 Februari 2014, <http://www.nlm.nih.gov/>.

Goldman, Gilman, 2008, Dasar Farmakologi Terapi ed. 10 vol. 1, EGC, Jakarta, hal 682-684.

Guyton AC, Hall, 2014, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, 12th edition, EGC Penerbit Buku Kedokteran, Jakarta.

Hendra R, Ahmad S, Sukari A, Shukor MY, Oskoueian E, 2011. Flavonoid Analyses and Antimicrobial Activity of Various Parts of Phaleria

xvii

macrocarpa (Scheff.) Boerl Fruit, Int J Mol Sci : 12, pp. 3422–31. Viewed

10 Februari 2014,

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131569/>.

Hinson JA, Roberts DW, James LP, 2010, Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Necrosis, Handb Exp Pharmacol. Viewed 13 juli 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20020268>

Iness JK and Brahim M, 2013, Characterization of Bioactive Compounds in Tunisian Bitter Orange (Citrus aurantium L.) Peel and Juice and

Determination of Their Antioxidant Activities [online], (cited 1 juni 2014),

Available from: http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/345415/.

Kardena IM dan Winaya IBO, 2011, Kadar Perasan Kunyit yang Efektif Memperbaiki Kerusakan Hati Mencit yang Dipicu Karbon Tetrachlorida, Jurnal Veteriner, Vol. 12 No. 1: 34-39.

Karimi E, Oskoueian E, Hendra R, et al, 2012, Phenolic Compounds Characterization and Biological Activitiesof Citrus aurantium

Bloo[online], (cited 22 agustus 2014),

http://www.mdpi.com/1420-3049/17/2/1203

Liu Y, Shao M, Wu Y, et al., 2014, Role for the Endoplasmic Reticulum Stress Sensor IRE1α in Liver Regenerative Responses, J Hepatol. pii:

S0168-8278(14)00783-1, Viewed 12 Januari 2015,

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25457211>.

Lobo V, Patil A, Phatak A, et al, 2010, Free Radical, antioxidants and functional foods : impact on human health, Pharmacogn Rev, pp. 118-126. Viewed

20 agustus 2014, <

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249911/>

xviii

Mcneil, 2010, Tylenol professional product information, USA, Tylenol For Healthcare professional [online], (cited 7 mei 2014), http://www.tylenolprofessional.com/pharmacology.html

Mehta, 2009. Drug-Induced Hepatotoxicity. Viewed 3 Desember 2014. <http://emedicine.medscape.com/article/169814-overview#showall>. Mizu I dan Muryati, 2014, Minyak atsiri jeruk : manfaat dan potensi peningkatan

nilai ekonomi limbah kulit jeruk, Badan Penelitan dan Pengembangan

Pertanian. Viewed 29 agustus 2014, <

http://balitbu.litbang.deptan.go.id/ind/index.php/component/content/article /16-penelitianpengkajian2/593-minyak-atsiri-jeruk-manfaat-dan-potensi-peningkatan-nilai-ekonomi-limbah-kulit-jeruk>

Mizuno S, Nakamura T, 2007, Hepatocyte growth factor: a regenerative drug for acute hepatitis and liver cirrhosis, Regen Med, (2):161-70. Viewed 16

Januari 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17465748>.

Notoatmodjo S, 2010, Metodologi Penelitian Kesehatan, Rineka Cipta, Jakarta.

Palupi IA dan Martusupono M, 2009, Buah Merah: Potensi dan Manfaatnya Sebagai Antioksidan, Jurnal Tumbuhan Obat Indonesia, Volume 2, No. 1.

Purnomo, 2008, Pengaruh Pemberian Ekstrak Jinten Hitam (Nigelda Sativa) Sebagai Hepatoprotektor Pra Pemberian Parasetamol Dosis Tinggi Tunggal Terhadap Fungsi Hati Tikus Putih (Strain Wistar), Tesis, UNAIR, Surabaya.

Rescanti D, 2009, Pengaruh Pemberian Jus Stroberi Terhadap Kerusakan Histologis Hepatosit Sel Mencit Akibat Pemberian Asetaminofen, Universitas Sebelas Maret, Surakarta.

xix

Russmann S, Kullack-Ublick GA, Grattagliano I, 2009, Current Concepts of Mechanisms in Drug-Induced Hepatotoxicity, Curr Med Chem. Viewed 7 oktober 2014, <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2765083/>

Shaveta S, Singh A, Kaur J, et al, 2014, Arachidonic acid metabolic pathway: Appraisal of differential availability of arachidonic acid and

anti-inflammatory drugs to COX-1, COX-2 and 5-LOX enzymes, Receptors & Clinical Investigation. Viewed 7 oktober 2014, <http://www.smartscitech.com/index.php/ICS/article/viewFile/176/pdf_30 >

Schilling A, Corey R, Leonard M, et al, 2010. Acetaminophen: Old drug, new warnings, cleveland clinic journal of medicine, Vol 77, pp. 19-27. Viewed

30 juli 2014, <http://www.ccjm.org/>.

Siti N, 2009, Perbandingan Aktifitas Antioksidan Terhadap Peroksidasi Lipid Dengan Nilai Hitung Bilangan Peroksida, Skripsi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.

Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, Rineka Cipta, Jakarta.

Syarif A, 2011, Pengantar Farmakologi, In : Gunawan SG, Farmakologi dan Terapi, 5th edition, FK UI, Jakarta, pp. 8-231.

Shiv K, 2011, Free Radicals and Antioxidants: Human and Food System, Pelagia research library Advances in Applied Science Research, 2 (1): 129-135

Tjandrawinata RR, Nofiarny D, Susanto LW, et al, 2011, Symptomatic treatment of premenstrual syndrome and/or primary dysmenorrhea with DLBS1442

a bioactive extract of Phaleria macrocarpa, Int J Gen Med, Vol 4, pp.

465–76. Viewed 10 Februari 2014,

<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3133514/>.

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2-1,8 kg atau kurang lebih 25% berat badan orang dewasa yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas abdomen dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan fungsi yang sangat kompleks. Penyakit hepar akibat obat atau drug-related hepatotoxicity menyebabkan gangguan fungsi ekskresi dari hepar. Peningkatan

enzim aminotransferase (juga dikenal sebagai transminase), SGPT dan SGOT, biasanya mengarah adanya paparan dan jejas hepatoseluler atau inflamasi (Rifai, 2014).

Asetaminofen atau parasetamol termasuk golongan Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) yang banyak dijual di pasaran. Hepatotoksisitas karena OAINS dapat terjadi kapan saja setelah obat diminum, tetapi efek samping berat sangat sering terjadi dalam 6-12 minggu dari awal pengobatan. Overdosis akibat asetaminofen (lebih dari 4 gram per 24 jam) merupakan contoh hepatotoksisitas obat yang tergantung dosis (dose dependent) yang dengan cepat menyebabkan jejas hepatosit terutama area sentrilobuler (Bayupurnama, 2014).

Asetaminofen merupakan obat analgesik-antipiretik yang popular dan dijual bebas di masyarakat. Asetaminofen dimetabolisme terutama oleh enzim mikrosomal hati. Di hati, asetaminofen mengalami biotransformasi dan sebagian besar diekskresikan setelah berkonjugasi dengan glukuronat (60%), asam sulfat (3%) dan sistein (3%). Konsumsi asetaminofen dosis tinggi menyebabkan

2

asetaminofen membentuk metabolit Nasetil-p-benzoquinone yang bersifat hepatotoksis (Schilling, 2010).

Penggunaan jeruk manis dengan kandungan antioksidan dan antinflamasi sebagai bahan alami untuk pengobatan mulai popular di kalangan masyarakat. Radikal bebas dapat dinetralisir oleh antioksidan. Antioksidan menghambat oksidasi dengan cara bereaksi dengan radikal bebas reaktif, membentuk radikal bebas tak reaktif yang relatif stabil (Siti, 2009). Antiinflamasi dalam jeruk manis juga diperlukan dalam menghambat enzim Lipoxygenase, serta mengakibatkan penurunan sintesis prostaglandin E2 (PGE2) (Tjandrawinata, 2010). Salah satu senyawa bioaktif yang terdapat dalam jeruk seperti fenolik, flavonoid, minyak atsiri, dan vitamin (Karimi, 2012).

Umumnya masyarakat sekarang hanya memakai daging buah jeruk saja dan membuang kulit buah jeruk yang masih belum diketahui khasiatnya. Sedangkan pada penelitian Iness dan Brahim (2013) disebutkan bahwa kandungan fenolik pada kulit buah jeruk lebih besar daripada daging buah jeruk tersebut masing-masing sebesar 73,80% dan 71,25%. Sedangkan kandungan flavonoidnya yaitu 23,02% pada kulit dan 23,13% pada dagingnya. Oleh karena itu, apabila kulit dan buah dapat diolah secara bersamaan akan dihasilkan kadar antioksidan dan antiinflamasi yang lebih optimal.

Dalam penelitian ini yang dimaksud jus jeruk adalah campuran kulit jeruk dan buah jeruk yang dicampur bersama-sama. Berdasarkan uraian di atas, penulis tertarik untuk melakukan penelitian tentang efek pemberian jus jeruk (Citrus Aurantium) terhadap kadar SGOT dan SGPT tikus putih jantan (Rattus

3

1.2Rumusan Masalah

Apakah jus jeruk (Citrus Aurantium) dapat mencegah peningkatan kadar SGOT dan SGPT tikus putih jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi asetaminofen?

1.3Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui pengaruh pemberian jus jeruk (Citrus Aurantium) terhadap kadar SGOT dan SGPT tikus putih jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi asetaminofen.

1.3.2 Tujuan Khusus

Menentukan dosis jus jeruk (Citrus Aurantium) yang dapat mencegah peningkatan kadar SGOT dan SGPT tikus putih jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi asetaminofen.

1.4Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademik

4

1.4.2 Manfaat Klinis

Membuktikan efek pemberian jus jeruk (Citrus Aurantium) terhadap peningkatan kadar SGOT dan SGPT tikus putih jantan (Rattus Norvegicus Strain Wistar) yang diinduksi asetaminofen.

1.4.3 Manfaat Masyarakat