Perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 bladdercheck dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih - UNS Institutional Repository

i

PERBEDAAN SENSITIVITAS DAN SPESIFISITAS ANTARA PEMERIKSAAN NMP22 BLADDERCHEK DAN SITOLOGI

URIN PADA PASIEN YANG DICURIGAI MENDERITA KANKER KANDUNG KEMIH

TESIS

Penelitian untuk Karya Akhir Dalam Bidang Ilmu Bedah

Disusun oleh : Ndaru Bintang Ahmadan

NIM : S561107004

Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran UNS/RSUD dr. Moewardi

iii

PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI

Penulis menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa:

1. Tesis yang berjudul: “Perbedaan Sensitivitas dan Spesifisitas Antara Pemeriksaan NMP22 BladderChek _{dan Sitologi Urin pada Pasien} yang Dicurigai Menderita Kanker Kandung Kemih”, ini adalah karya penelitian penulis sendiri dan tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan yang disebutkan sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka. Apabila ternyata di dalam naskah tesis ini dapat dibuktikan terdapat unsur-unsur plagiasi, maka penulis bersedia menerima sanksi, baik Tesis beserta gelar magister penulis dibatalkan serta diproses sesuai dengan peraturan perundang-undangan yang berlaku.

2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Tesis pada jurnal atau forum ilmiah harus menyertakan ijin tim promotor sebagai author dan Perpustakaan UNS sebagai institusinya. Apabila penulis melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka penulis bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.

Surakarta, Maret 2017 Mahasiswa

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, yang telah memberikan pertolongan Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir dengan judul “Perbedaan Sensitivitas dan Spesifisitas Antara Pemeriksaan NMP22BladderChek _{dan Sitologi Urin} pada Pasien yang Dicurigai Menderita Kanker Kandung Kemih”. Karya akhir ini disusun sebagai salah satu persyaratan untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Bedah di Bagian Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta. Perkenankan penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan belajar pada program pascasarjana Universitas Sebelas Maret.

2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd., selaku direktur Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah berkenan memberikan fasilitas dalam menempuh pendidikan pada Program Pascasarjana.

3. Prof. Dr. Hartono, dr, M.Si, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

4. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

5. Prof. Dr.A.A. Subijanto, dr., MS, selaku Kepala Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Pendidikan Profesi Kesehatan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

6. Soebandrijo, dr., SpB, SpBTKV, selaku Kepala SMF Bedah RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

v

8. Dr. Suharto Wijanarko, dr., Sp.U, selaku pembimbing utama yang telah membimbing dan mendorong penulis dalam menyelesaikan karya akhir ini.

9. Dr. Untung Alifianto, dr, Sp.BS, selaku pembimbing pendamping tesis yang telah membimbing penulis dalam menyelesaikan karya akhir ini. 10.Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F.MM. Selaku pembimbing pendamping tesis

yang telah membimbing penulis dalam menyelesaikan karya akhir ini. 11.Nunik Agustiani, dr. Sp.B.Sp.BA, Setya Anton T., dr. Sp.U, Widyanti

Soewoto, dr. Sp.B(K)Onk selaku dewan penguji, atas masukan dan saran sehingga karya akhir ini menjadi lebih baik.

12.Seluruh Senior Bagian Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

13.Paramedis dan non paramedis di RSUD Dr.Moewardi Surakarta. 14.Seluruh residen bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

15.Pasien-pasien yang sudah bersedia menjadi sampel dalam penelitian. 16.Keluarga yang memberikan semangat, doa dan dukungannya hingga

selesainya karya akhir ini.

Penulis menyadari bahwa karya akhir ini masih jauh dari sempurna oleh karena itu setiap kritik dan saran yang membangun akan penulis terima dengan senang hati. Semoga Tuhan Yang Maha Esa merestui segala langkah dalam menuntut ilmu, dan menjadi pribadi yang lebih berguna dalam

membantu sesama. Amin.

Surakarta, Maret 2017

ABSTRAK

PERBEDAAN SENSITIVITAS DAN SPESIFISITAS ANTARA PEMERIKSAAN NMP22 BLADDERCHECK _{DAN SITOLOGI}

URIN PADA PASIEN YANG DICURIGAI MENDERITA KANKER KANDUNG KEMIH

Latar Belakang : Diagnosis dini dari kanker kandung kemih sangat mempengaruhi prognosis pasien. Gold standart yang digunakan untuk mendeteksi kanker kandung kemih adalah pemeriksaan sistoskopi yang dikombinasikan dengan histopatologi. Sedangkan skrining dengan sitologi urin dan penanda tumor salah satunya adalah NMP22 BladderCheck

Tujuan : Untuk mengetahui perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih

Metode : Penelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik cross sectional. Teknik pengambilan sampel pada penelitian ini adalah dengan accidental sampling yang sudah disesuaikan dengan kriteria restriksi.

Uji Sensitivitas dan Spesifisitas dengan menggunakan Tabel 2 X 2 antara NMP22 Bladdercheck dan sitologi urin dengan hasil histopatologinya

Hasil : Berdasarkan jenis kelamin didapatkan 23 orang (76,66%) berjenis kelamin laki-laki dan 7 orang (23,33%) berjenis kelamin perempuan. Berdasarkan usia, didapatkan 28 orang (93,33%) berusia diatas 50 tahun, dan 2 orang berusia dibawah 50 tahun (6,66%). Sebanyak 23 orang (76,66%) adalah perokok, dan hanya 7 orang (23,33%) yang bukan perokok. Berdasarkan hasil histopatologi, hampir seluruh kasus kanker kandung kemih adalah karsinoma sel transisional yang terdiri dari 1 kasus (3,33%) grade I, 12 kasus (40%) grade II, dan 10 kasus (33,33%) grade III. 7 kasus (23,33%) hasil patologinya tidak ganas.

Simpulan : Didapatkan perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin. NMP22 BladderChek memiliki sensitivitas sebesar 91,30% (baik), dan spesifisitas sebesar 71,43% (sedang). Sedangkan sensitivitas sitologi urin sebesar 73,9% (sedang) dan spesifisitas sebesar 57,1% (rendah). NMP22 BladderChek memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih baik dibandingkan dengan sitologi urin.

Namun keduanya belum bisa digunakan sebagai pengganti dari pemeriksaan histopatologi sebagai pemeriksaan gold standart.

vii

ABSTRACT

THE DIFFERENCE IN SENSITIVITY AND SPECIVICITY BETWEEN NMP22 BLADDERCHECK AND URINARY CITOLOGY

EXAMINATION IN PATIENTS SUSPECTED WITH BLADDER CANCER

Background : Early diagnosis in bladder cancer significantly related to patient prognosis. Gold standard examination in detecting bladder cancer is cystoscopy combined with histopathology examination. Whereas screening might be performed by urinary citology and tumor marker i.e. NMP22 Bladderchek

Objective : To determine the difference in sensitivity and specivicity between NMP22 Bladderchek and urinary citology examination in patients suspected with bladder cancer

Metode : This study is a diagnostic test with cross sectional approach. We are using accidental sampling, as sampling method in the present study, adjusted with restrictive criterias. Sensitivity and specivicity test was performed by using table 2x2 between NMP22 Bladderchek and urinary citology with its histopathology test result

Result : Based on gender, they were 23 males (76,66%), and 7 females (23,33%). Based on age, 28 of all subjects were over 50 y.o (93,33%), while the rest 2 subjects (6,66%) were younger than 50 y.o. Of all subjects 23 (76,66%) were smokers, and others, 7 subjects (23,33%) were non smokers. Based on histopathology test results, most of all subjects with bladder cancer were transitional cell carcinoma where 1 subject belonged to grade I (3,33%), 12 subjects (40%) belonged to grade II, and 10 subjects (33,33%) belonged to grade III. Meanwhile, we found benign histopathology result in 7 subjects (23,33%). Conclusion : We found the difference in sensitivity and specivicity between NMP22 bladderchek and urinary cytology. NMP22 Bladderchek sensitivity was 91,30% (good), and specivicity 71,43% (moderate). While sensitivity of urinary cytology was 73,9% (moderate), and specivicity was 57,1% (low). NMP22 Bladderchek showed better sensitivity and specivicity compared to urinary cytology. However both examinations can not be used as replacement of histopathology as gold standart examination.

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ... i

HALAMAN PENGESAHAN ... ii

DAFTAR ISI ... iv

DAFTAR GAMBAR ... vi

DAFTAR TABEL ... vii

DAFTAR SINGKATAN ... viii

BAB I. PENDAHULUAN ... 1

A. Latar Belakang ... 1

B. Rumusan Masalah ... 2

C. Tujuan Penelitian ... 2

D. Manfaat Penelitian ... 2

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ... 3

A. Kajian Teori ... 3

a. Kanker Kandung Kemih ... 3

1. Definisi ... 3

2. Epidemiologi ... 3

3. Etiologi dan Faktor Risiko ... 4

4. Patogenesis ... 4

5. Gejala Klinis... 6

6. Diagnosis ... 6

b. Biomarker Kanker Kandung Kemih ... 13

1. Bladder Tumor Antigen (BTA) Test ... 17

2. Nuclear Matrix Protein 22 (NMP22) ... 18

3. ImmunoCyt ... 18

4. Urovysion ... 18

c. NMP22 ... 19

1. Definisi ... 19

ix

3. Hubungan NMP22 dengan Status Penyakit ... 20

4. Sensitivitas dan Spesifisitas NMP22 ... 21

5. Tahap dan Kelas Kinerja Spesifik dari NMP22 ... 23

6. NMP22 dengan Uji Lain Berbasis Urin ... 23

d. Sitologi Urin ... 25

1. Definisi ... 25

2. Analisis Sitomorfologi Urin ... 25

3. Indikasi Umum untuk Pemeriksaan Sitologi Urin ... 26

4. Jenis Sampel Urin ... 27

5. Sel dan Material Lain ... 28

6. Pemrosesan Sampel Urin ... 30

7. Nilai Kecukupan Spesimen ... 30

8. Susunan Kategori Diagnostik Spesimen Sitologi Urin ... 30

9. Sumber Potensial Misdiagnosis ... 35

e. Sensitivitas dan Spesifisitas ... 36

B. Kerangka Konseptual ... 40

C. Hipotesis ... 41

BAB III. METODE PENELITIAN... 42

A. Desain Penelitian ... 42

B. Tempat dan Waktu ... 42

C. Populasi Penelitian ... 42

D. Teknik Sampling dan Besar Sampel ... 43

E. Kriteria Restriksi ... 43

F. Variabel dan Definisi Operasional ... 43

G. Cara Penelitian ... 45

H. Analisa Statistik ... 47

BAB IV. HASIL PENELITIAN ... 48

A. Deskrpsi Data ... ₄₈

B. Karakteristik Subyek ... ₄₈

C. Analisa Data ... ₅₂

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN ... 59 A. Simpulan ... ₅₉ B. Saran ... ₅₉ DAFTAR PUSTAKA

xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Pembentukan dan Progresi Karsinoma Sel Transisional ... 6

Gambar 2.2 Gambaran Sistoskopi dari Lesi Papiler Kandung Kemih ... 7

Gambar 2.3 Karsinoma Kandung Kemih ... 8

Gambar 2.4 Karsinoma Urothelial ... 9

Gambar 2.5 Gambaran Fotomikroskopik Leiomyosarkoma Kandung Kemih ... 10

Gambar 2.6 Stadium Kanker Kandung Kemih ... 13

Gambar 2.7 Jumlah Peningkatan Publikasi pada Medline ... 16

Gambar 2.8 NMP22 BladderChek ... 20

Gambar 2.9 Komponen Sel Normal pada Urin ... 29

Gambar 2.10 Sel Vesikular Seminalis ... 29

Gambar 2.11 Sel Terinfeksi Polioma Virus ... 31

Gambar 2.12 Sel Urothelial dengan Perubahan Terapeutik ... 32

Gambar 2.13 Neoplasia Urothelial Derajat Rendah ... 33

Gambar 2.14 Karsinoma Urothelial Derajat Tinggi ... 33

Gambar 2.15 Perubahan Sel Skuamosa Akibat HPV ... 34

Gambar 2.16 Karsinoma Sel Skuamosa ... 34

Gambar 2.17 Karsinoma Sel Renal ... 35

Gambar 2.18 Efek Instrumentasi ... 35

Gambar 2.19 Skema Kerangka Konseptual ... 39

Gambar 3.1 Rancangan Penelitian ... 42

Gambar 3.2 Cara Penelitian ... 46

Gambar 4.1 Karakteristik Subyek Berdasarkan Jenis Kelamin ... 49

Gambar 4.2 Karakteristik Subyek Berdasarkan Usia ... 49

Gambar 4.3 Karakteristik Subyek Berdasarkan Kebiasaan Merokok ... 50

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Gambaran Klasifikasi Morfologis Kanker Sel Transisional ... 10

Tabel 2.2 Klasifikasi WHO/ISUP 2004 Karsinoma Urothelial ... 11

Tabel 2.3 Klasifikasi TNM pada Kanker Kandung Kemih ... 12

Tabel 2.4 Biomarker Diagnostik dan Skrining ... 18

Tabel 2.5 Komparasi dari Tumor Marker dalam Urin ... 25

Tabel 2.6. Tabel Analisa Statistik Uji Validitas 2 X 2 ... 36

Tabel 2.7. Tabel 2 X 2 dengan Simbol a,b,c,d ... 37

Tabel 3.1 Analisa Statistik Uji Validitas Sitologi Urin ... 47

Tabel 3.2 Analisa Statistik Uji Validitas NMP22 BladderChek ... 47

Tabel 4.1 Hasil Pemeriksaan Sitologi Urin, NPM22, dan Histopatologi ... 51

Tabel 4.2 Tabel Analisa Statistik Uji Validitas NPM22 BladderChek ... 53

Tabel 4.3 Tabel Analisa Statistik Uji Validitas Sitologi Urin ... 54

xiii

DAFTAR SINGKATAN

13g Gen Kromosom 13

17p Gen Kromosom 17

AA Aromatic Acid

BCG Bacillus Calmette Guerin

BPH Benign Prostat Hiperplasia

BTA Bladder Tumor Antigen

C-erb-B2 Proto Onkogen C-er-B2

CIS Carsinoma In Situ

CMV Cytomegalo Virus

CT-scan Computerized Tomography Scanner

DNA Deoxyribo nucleic acid

EGF Epidermal Growth Factor

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

ELISA Enzim Linked Immuno Sorbant Assay

ER Estrogen Reseptor

FDA Food and Drugs Administration

FISH Fluoresecence In Sito Hybridization

Her2 Human Epidermal Growth Factor reseptor 2

HPV Human Papiloma Virus

H-ras Harvey Rat Sarcoma

ISK Infeksi Saluran Kemih

ISUP International Society of Urologica Pathology

K-ras Kristan rat sarkoma

NMP22 Nuclear Matrix Protein 22

NuMA Nuclear Mitotic Apparatus

PAHs Polyhydroxyalkanoates

pH potential of Hydrogen

PR Progesteron Reseptor

Rb Retinoblastoma

RNA Ribonucleic acid

T1 Derajat Tumor 1

T2 Derajat Tumor 2

T3 Derajat Tumor 3

T4 Derajat Tumor 4

Ta Derajat Tumor

TCCA Transisional Cell Carcinoma

TNM Tumor Nodul Metastase

TRAp Telomer Repeat Amplification P

TUR Trans Urethral Resection

TUR-B Trans Urethral Resection Buli

UICC Union for International Cancer Control

WHO World Health Organization

xv

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Sampai saat ini, kanker kandung kemih masih merupakan penyebab signifikan morbiditas dan mortalitas. Diperkirakan bahwa 50-80 % dari pasien yang didiagnosis dengan kanker kandung kemih akan mengalami rekurensi dalam waktu 5 tahun dari pengobatan awal, dengan 10-30 % dari kasus akan terjadi invasi ke jaringan otot. Sekitar 380.000 kasus kanker kandung kemih terjadi di seluruh dunia tiap tahunnya. Di Negara-negara Eropa, kanker kandung kemih menempati urutan keempat kanker tersering pada pria. Di Amerika Serikat terdapat sekitar 56.000 kasus kanker kandung kemih baru yang didiagnosis setiap tahun, mengakibatkan sekitar 13.000 kematian. Merupakan kanker genitourinaria paling umum pada pria setelah kanker prostat (Kirkali, 2005).

Diagnosis dini dari kanker kandung kemih sangat mempengaruhi prognosis pasien. Gold standart yang digunakan untuk mendeteksi kanker kandung kemih saat ini adalah pemeriksaan sistoskopi yang biasanya dikombinasikan dengan histopatologi. Namun sistoskopi merupakan pemeriksaan yang invasif dengan potensi morbiditas yang signifikan. Sedangkan sitologi urin selama ini telah digunakan sebagai tambahan untuk sistoskopi. Akurasinya tergantung pada penilaian ahli patologi anatomi yang bervariasi. Meskipun sitologi telah terbukti spesifitasnya dan dalam beberapa laporan dikatakan spesifisitasnya mendekati 95 %, namun memiliki sensitivitas rendah untuk low grade tumor, dan dari data terakhir terbukti memiliki sensitivitas yang sama

rendahnya untuk high grade tumor. Beberapa kekurangan metode sistoskopi dan sitologi tersebut menjadi pendorong dalam pencarian metode alternatif lain yang lebih efektif dalam mendiagnosis kanker kandung kemih (Babjuk, 2008; Sylvester, 2006).

adalah komponen dari matriks nuklear yang menyediakan kerangka untuk beberapa proses intranuklear, termasuk sintesis DNA, transkripsi RNA, dan mitosis. Peningkatan NMP22 pada urin telah ditemukan pada pasien dengan kanker kandung kemih, bila dibandingkan dengan kontrol normal sehingga uji NMP22 ini memiliki potensi tinggi sebagai metode diagnosis kanker kandung

kemih yang lebih efisien, akurasi yang tinggi karena tidak bergantung dari interpretasi subjektif seorang ahli patologi, sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi pada jenis tumor yang low grade maupun yang high grade, dari pada sitologi (Shariat, 2007).

B. Rumusan Masalah

Apakah ada perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker

kandung kemih? C. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan NMP22 BladderChek pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih

2. Mengetahui sensitivitas dan spesifisitas pemeriksaan sitologi urin pada pasien yang dicurigai menderita kanker kandung kemih

D. Manfaat Penelitian 1. Manfaat teoritis

Membuktikan perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara pemeriksaan NMP22 BladderChek dan sitologi pada pasien yang dicurigai menderita

kanker kandung kemih 2. Manfaat praktis