PENGARUH PSIKOTERAPI TERHADAP RESPON KEMOTERAPI
SECARA KLINIS PADA WANITA DENGAN
LOCALLY
ADVANCED BREAST CANCER
Oleh :
Ricky Wibowo, dr
Pembimbing :
Hantoro Ishardyanto, dr, Sp.B(K)Onk
Dr. Margarita M Maramis,dr,Sp.KJ(K)
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
LAB/SMF ILMU BEDAH FK UNAIR-RSU DR.SOETOMO
Daftar Isi
1. Lembar Persetujuan Penelitian...i
2. Lembar Persetujuan Ujian Penelitian...ii
3. Daftar Isi...iii
4. Abstrak penelitian...v
5. Daftar Tabel dan Gambar...vi
6. Bab 1:Pendahuluan...1
1.1Latar Belakang...1
1.2Rumusan masalah...3
1.3Tujuan penelitian...3
1.4Manfaat penelitian...3
7. Bab 2 : Tinjauan Pustaka...5
2.1 Kanker Payudara...5
2.2 Respon Kemoterapi secara klinis...11
2.3 Peran Inflamasi kronis dan pelepasa sitokin...12
2.4 Peran kemoterapi dalam pelepasan sitokin...14
2.5 Stres dan Regulasi Kortisol...14
2.6 Psikoterapi...16
8. Bab 3: Kerangka Konseptual...19
9. Bab 4 : Metode Penelitian...21
4.1Jenis dan Rancangan Penelitian...21
4.2 Populasi, sampel, Besar Sampel, Teknik pengambilan Sampel, Kriteria Inklusi dan Eksklusi... ....21
4.3 Variabel Penelitian...23
4.4 Definisi Operasional...24
4.5 Alur Kerja Penelitian...28
4.7 Alat dan bahan...30
4.8 Analisa Data...30
4.9 Lokasi dan jadwal Penelitian...30
4.10 Etika Penelitian...31
4.11 Organisasi Penelitian...31
4.12 Biaya Penelitian...32
10.Bab 5 : Hasil Penelitian dan Analisa Data...32
5.1 Data Penelitian...33
5.2 Karakteristik Bedah...33
5.3 Karakteristik Psikososial...35
5.4 Progresifitas Psikoterapi...38
5.5 Pengaruh Psikoterapi terhadap Respon Klinis...39
11.Bab 6 : Pembahasan...44
12.Bab 7 : Kesimpulan, Permasalahan, dan saran...48
13.Daftar Pustaka...50
PENGARUH PSIKOTERAPI TERHADAP RESPON KEMOTERAPI SECARA KLINIS PADA WANITA DENGAN LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER
Ricky Wibowo1,Hantoro Ishardyanto2, Margarita M Maramis3
DEPARTEMEN ILMU BEDAH DIVISI BEDAH ONKOLOGI RSUD. Dr. SOETOMO SURABAYA, INDONESIA
Abstrak
Kanker Payudara insidennya semakin meningkat setiap tahunnya dengan proporsi stadium III mencapai 47%. Kemoterapi neo-adjuvan diperlukan dalam penanganannya tetapi angka keberhasilannya terbilang rendah. Respon klinis kemoterapi 52% nya adalah stable disease. Progresifitas tumor dan resistensi kemoterapi bergantung kepada stadium, variabel internal, jenis kemoterapi yang dipakai dan kondisi psikologis penderita. Hingga saat ini belum ada gambaran kondisi psikologi dan penanganan secara holistik kepada pasien kanker payudara stadium III yang akan mendapatkan kemoterapi neo-adjuvan di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
Tujuan
Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui pengaruh psikoterapi terhadap respon kemoterapi secara klinis pada wanita dengan locally advanced breast cancer.
Metode
Rancangan penelitian bersifat Randomized Controlled Trial (RCT) yang dilakukan di Poli Onkologi satu atap dan ruang rawat inap di RSUD Dr. Soetomo Surabaya dengan melibatkan 48 subyek yang terbagi atas 2 kelompok dengan jumlah masing-masing 24 subyek secara acak, yakni kelompok kontrol yang hanya mendapatka kemoterapi adjuvan dan kelompok perlakuan, yakni selain mendapatkan kemoterapi neo-adjuvan subyek juga mendapatkan intervensi psikoterapi. Setiap subyek mendapatkan penilaian pertama dari tim bedah yakni pengukuran ukuran tumor dan dari tim psikitari berupa gambaran psikologis subyek setelah terdiagnosis kanker payudara dan memerlukan kemoterapi neo-adjuvan. Kemoterapi dilakukan selama 3 siklus dengan rentang waktu 3 minggu tiap siklusnya dan 2 minggu berikutnya akan dinilai penilaian ulang dari ukuran tumor. Psikoterapi akan diberikan selama 4 siklus dengan 3 siklus pertama mengikuti jadwal kemoterapi dan siklus terakhir dilakukan saat 2 minggu pasca kemoterapi siklus III bertepatan waktu dengan evaluasi ukuran tumor paska kemoterapi. Tidak ada subyek yang lepas pantau (dropped out) atau mundur dari penelitian ini.
Hasil
Semua subyek penelitian secara statistik dinilai dari karakteristik bedah dan psiko-sosial dinilai homogen dengan p value > 0.05. Dari 24 subyek kelompok perlakuan, 21(87.5%) subyek berespon baik terhadap kemoterapi dan yang tidak ada respon 3 (12.5%) subyek dengan respon klinis partial response
sebanyak 18 (75%), complete respon 3 (12.5%), dan stable disease 3 (12.5%) subyek. Kelompok kontrol menghasilkan 16 (66.7%) subyek tak ada respon dan 8 (33.3%) subyek berespon baik terhadap kemoterapi dengan respon klinis nya 16 (75%) subyek stable disease dan 8 (33.3%) subyek lainnya merupakan partial
response. Pengaruh psikoterapi dinilai berhubungan dengan nilai signifikansi α < 0.05 (α = 0.00).
Kesimpulan:
Psikoterapi berpengaruh terhadap respon kemoterapi secara klinis pada wanita dengan locally advanced breast cancer.
Kata kunci : psikoterapi, wanita, locally advanced breast cancer, respon klinis.
1. Residen Bedah Umum, peneliti utama RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
2. Staf Pengajar, Pembimbing I Departemen Ilmu Bedah divisi Bedah Onkologi RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Jadwal Penelitian...31
Tabel 2. Tabel Karakteristik Bedah...33
Tabel 3. Tabel Karakteristik Psiko-sosial...36
Tabel 4. Tabel Progresifitas Psikoterapi...38
Tabel 5. Tabel respon klinis dengan uji statistik yang digunakan...40
Tabel 6. Tabel Rincian Respon klinis...40
DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Staging karsinoma payudara...9
Gambar 2. Peran sitokin terhadap progresifitas kanker payudara...14
Gambar 3. Regulasi kortisol dan sitokin melalui jalur HPA-axis, simpatik-parasimpatik...15
Gambar 4. Skema kerangka konseptual...19
Gambar 5. Alur kerja penelitian...28
Gambar 6. Cara mengukur diameter tumor...29
Gambar 7. Proporsi stadium kelompok kontrol...35
Gambar 8. Proporsi stadium kelompok perlakuan...35
Gambar 9. Regimen kemoterapi kelompok kontrol...35
Gambar 10. Regimen kemoterapi kelompok perlakuan...35
Gambar 11. Grafik progresifitas psikoterapi kelompok kontrol...38
Gambar 12. Grafik progresifitas psikoterapi kelompok perlakuan...38
Gambar 13. Pengaruh psikoterapi terhadap respon klinis...41
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kanker payudara merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada wanita di seluruh dunia. Kanker tersebut menyumbang angka kematian pada wanita hingga 13.7% di seluruh dunia terbanyak setelah kanker paru-paru(12.8%) di tahun 2008. Menurut data tahunan dari WHOdi tahun 2012 terdapat 1,7 juta kasus baru kanker payudara di dunia dengan 6,3 juta penderita yang masih hidup yang telah terdiagnosis kanker payudara 5 tahun sebelumnya.Di Indonesia sendiri masih belum ada angka yang pasti namun secara nasional diduga insidennya semakin meningkat setiap tahunnya. Insiden kanker payudara di dunia terbanyak pada usia di 35-55 tahun dengan jumlah kasusnya semakin meningkat hingga 20% dan insiden kematian hingga 14% sejak tahun 2008. Di Surabaya khusus nya di RSUD Dr. Soetomo jumlah kasus di tahun 2007 mencapai 8227 kasus serta didapatkan jumlah total kasus baru mencapai 386 di tahun 2010, 491 kasus baru di tahun 2012 dan 574 kasus di tahun 2013 yang menempati peringkat kedua keganasan pada wanita setelah kanker leher rahim. Hal tersebut diduga berhubungan dengan perubahan pola hidupseperti merokok,alkohol, obesitas, dan pola stres.1,3,14,22,25,26
hanyafokus pada penanganan penyakit primer dalam hal ini kanker payudarabeserta seluruh komplikasinya. Gangguan jiwa seperti rasa cemas, rasa tak percaya diri, hingga perasaan depresi jarang menjadi perhatian khusus. Berbagai alasan yang disampaikan penderita antara lain takut operasi, kosmetik, efek samping kemoterapi dan radiasi, biaya mahal, dan rasa takut serta kurangnya pengetahuan terhadap kanker payudara adalah yang paling nyata. Rasa takut akan tindakan pembedahan, rasa takut akan kematian, kekhawatiran terhadap efek samping kemoterapi, dan rasa tak percaya diri bila salah satu/kedua payudara harus diangkat, akan menimbulkan perasaan cemas yang berkepanjangan hingga timbul depresi.4,10,15,16,28
Salah satu penelitian di India mengungkapkan terdapat korelasi kuat diantara respon kemoterapi neo-adjuvan dengan derajat keparahan depresi pada pasien dengan LABC, semakin berat derajat depresinya, semakin kecil respon kemoterapi yang didapat dan mengakibatkan siklus pemberian kemoterapi memanjang, di sisi lain pemanjangan siklus pemberian kemoterapi akan memperberat derajat depresi itu sendiri sehingga keduanya masih memerlukan penelitian lebih lanjut.18,19,20
1.2 Rumusan Masalah
Apakah pemberian psikoterapi berpengaruh terhadap respon kemoterapi secara klinis dibandingkan dengan yang tidak diberikan psikoterapipada wanita dengan Locally Advanced Breast Cancerdi RSUD dr. Soetomo?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh pemberian psikoterapi terhadap respon kemoterapi secara klinis pada wanita dengan Locally Advanced Breast Cancer di RSUD dr. Soetomo.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Menganalisarespon kemoterapi secara klinispada wanitadengan Locally Advanced Breast Cancer dengan pemberian psikoterapi di RSUD dr. Soetomo.
2. Menganalisarespon kemoterapi secara klinis pada wanita dengan Locally Advanced Breast Cancer dengan tanpa pemberian psikoterapi di RSUD dr. Soetomo.
3. Membandingkan respon kemoterapi diantara kelompok wanita dengan
Locally Advanced Breast Cancerdengan pemberian psikoterapi dan yang tanpa pemberian psikoterapi di RSUD dr. Soetomo.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Akademik
Membuktikan pemberian psikoterapi dapat meningkatkan keberhasilan kemoterapi neo-adjuvan pada wanita penderita kanker payudara.
1.4.2 Manfaat Subyek Penelitian
Mendapatkan Psikoterapi disamping kemoterapi neo-adjuvan
1.4.3 Manfaat Pelayanan Kesehatan
1. Melakukan terapi pada pasien secara holistik dalam penanganan pasien kanker payudara.
1.4.4 Manfaat Klinis
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan salah satu jenis tumor ganas yang pertumbuhannya dimulai dari salah satu sel di payudara. Tumor jenis ini paling sering terjadi pada wanita meskipun pada skala yang kecil dapat terjadi pada pria. Kanker payudara merupakan pembunuh nomor satu pada kasus keganasan pada wanita diikuti kanker paru-paru padasaat ini. Tumor jenis ini berkembang secara progresif sehingga semakin dini diketahui seorang wanita menderita kanker payudara semakin baik prognostiknya.2
2.1.1 Variabel Intrinsik pada Kanker Payudara
Variabel intrinsik pada kanker payudara sangat berperan untuk menentukan prognosis penderita. Kanker payudara dapat menjadi sedemikian invasif dan progresif dikarenakan proses inflamasi kronis yang terus berjalan dimana mediator radangnya dikeluarkan oleh sel kanker itu sendiri. Regulasi anti inflamasi oleh kortisol itu sendiri menjadi tidak poten dan proses inflamasi akan semakin menghebat dan tumor akan menjadi semakin progresif.40
1. Stadium Kanker Payudara
Pada stadium Locally Advanced Breast Cancer dan Metastatic Breast Cancer
proses inflamasi sangat hebat sehingga progresifitas tumor seperti pertumbuhan ukuran tumor, angiogenesis, dan metastasis akan semakin cepat.
2. Histopatologi
Jenis Histopatologi juga menentukan progresifitas tumor. Jenis Inflammatory Breast Cancer(IBC)sesuai namanya menghasilkan mediator radang yang paling tinggi.
3. Reseptor Hormonal
Tumor dengan ekspresi Estrogen receptor (ER) /Progesteron Receptor (PR) dan HER-2neu kuat serta Ki-67 lemah (Luminal A) mengeluarkan sitokin yang lebih sedikit daripada tumor dengan ER/PR kuat, HER-2neu kuat serta Ki-67 kuat (luminal B). Tumor dengan triple negatif mediator sitokin akan diproduksi paling banyak sehingga memiliki prognostik terburuk baik dari sisi jenis pemilihan kemoterapinya ataupun progresifitas tumornya. ER positif saja sudah cukup mengeluarkan sitokin untuk memacu progresifitas tumor tersebut.
4. Kondisi Umum
Pasien dengan kondisi umum yang buruk memacu sel kanker akan memproduksi sitokin lebih masif, daya imun yang semakin menurun, nafsu makan yang buruk sehingga pada stadium awal pun akan berkembang menjadi stadium lanjut dalam waktu yang cepat.
5. Overweight atau Obesitas
Jaringan adiposus atau lemak akan berinteraksi dengan makrofag untuk memproduksi adipokinesdan sitokin lain yang akan memicu progresifitas tumor.
6. Menopause dan pre menopause
Pada masa menopause atau pre menopause produksi sitokin akan berjalan kronis yang dihasilkan oleh sel-sel kanker.
Permasalahan yang mendasar pada hal ini adalah jarang ada penderita memiliki satu variabel saja. Hampir semua memiliki multi variabel intrinsik pada dirinya sehingga sulit dibedakan variabel mana yang paling berperan dalam satu penderita tersebut. Pada penderita dengan stadium lanjut baik Locally Advanced Breast Cancer
ataupun Metastatic Breast Cancer memiliki hampir semua variabel yang telah dijelaskan di atas.40,43
2.1.2Locally Advanced Breast Cancer
bila rasio ukuran tumor dibanding payudaranya sendiri dinilai terlalu besar. Di negara berkembang seperti Indonesia + 50% pasien datang sudah dalam bentuk LABC.44
2.1.3 Diagnosis LABC
Diagnosis LABCditegakkan berdasar pada pemeriksaan klinis (anamnesis dan pemeriksaan fisik), pemeriksaan radiologis(USG, Mammografi), dan pemeriksaan histopatologis( FNAB, biopsi insisi) beserta pemeriksaan imunohistokimia nya untuk mengetahui variabel intrinsik lain yang menentukan jenis pengobatan kemoterapi yang digunakan.5
2.1.3.1 Anamnesis
Wanita dengan benjolan di payudara dengan diameter > 5cm atau kurang dengan ulkus atau adanya benjolan lain semisal diaksila atau supra/infra klavikula atau dalam kondisi inflamasi hebat harus dipertimbangkan sebagai LABC. Variabel intrinsik lain harus juga digali untuk kepentingan diagnosis sekaligus prognostik dikarenakan variabel tersebut juga memiliki andil untuk memicu progresifitas tumor selain LABC itu sendiri.5
2.1.3.2 Pemeriksaan Fisik
Benjolan pada payudara harus dinilai terperinci pada tahap pemeriksaan fisik termasuk lokasi tumor, bentuk, batas jelas atau tidak, konsistensi tumor, berulkus atau tidak, dan ukuran tumor secara obyektif. Bila ukuran tumor bervariasi atau jumlah tumor lebih dari satu maka pengukuran diameter tumor didasarkan pada ukuran diameter terbesar. Area sekitar tumor juga harus dinilai seperti iritasi kulit, skin dimpling, nyeri pada puting, nipple discharge, ulkus di tempat lain hingga ada tidaknya satelit nodul.5
2.1.3.3 Pemeriksaan Penunjang
2.1.3.3.1Pemeriksaan radiologis
Pasien dengan LABC perlu diperiksa dengan mammografi atau ultrasonografi (USG). Perbedaan modalitas sarana diagnostik didasarkan pada perbandingan komposisi jaringan ikat dan lemak dimana pada wanita usia muda (bawah 35 tahun) jaringan lemak masih dominan sehingga tampak pada. Pada organ padat pilihan jatuh pada pemeriksaan USG, sebaliknya pada wanita usia diatas 35 tahun. Pada mammografi tumor yang terlihat akan dinilai pada suatu nilai baku yang dinamakan BIRADS C-1 hingga C-6. Pada LABC hasil yang tampak biasanya pada C4 hingga C6.5
2.1.3.3.2 Pemeriksaanhistopatologis
Pemeriksaan histopatologis meliputi aspirasi jarum halus yang disebut FNAB atau biopsi insisi ataupun eksisi. Hasil yang didapat dapat menentukan tindakan apa yang harus dilakukan seperti intervensi bedah dengan radikal mastektomi, kemoterapi untuk downstaging tumor yang dinamakan kemoterapi neo-adjuvan, serta kemoterapi paliatif bila telah ada metastasis jauh. Pada LABC diutamakan untuk dilakukan biopsi insisi atau core biopsy untuk mendapatkan profil jaringan dengan lengkap sehingga dapat diperiksa IHC nya untuk menentukan jenis terapi sistemik apa saja yang diperlukan. Jenis histopatologis pada kanker payudara bisa berupa5 :
1. Ductal Carcinoma in situ (DCIS)
DCIS berarti sel-sel kanker terbatas tumbuh di duktus tanpa menginvasi/infiltrsi dinding duktus ke jaringan payudara. 2. Infiltrating Ductal Carcinoma (IDC)
Jenis kanker payudara terbanyak. Sel –sel ini menginfiltrasi/menginvasi dinding duktus jaringan payudara sehingga jenis ini dapat menginfiltrasi KGB regional hingga metastasis jauh.
3. Invasive Lobular Carcinoma (ILC)
4. Inflammatory breast cancer (IBC)
2.1.4 Staging
Gambar 1.Staging karsinoma Payudara
Diambil dari : Azim A, Ajarim D, Malik OA, et al, Guidelines for Management of Breast Cancer, WHO Regioanl Office for the Eastern Mediterranean, 31th edition, 2006, p:13-15.
2.1.5 Terapi LABC
mastektomi, radikal mastektomi yang dimodifikasi( preservasi otot pektoralis mayor dan minor), atau pembedahan dengan preservasi bentuk payudara dinamakan Breast Conserving Therapy(BCT).3,5,6
Pada kanker payudara dengan grade IIIA,IIIB atau IIIC dimana ukuran tumor terlalu besar, nodul aksila terkonsolidasi, nodul supraclavicula muncul, atau kondisi dimana dikhawatirkan hasil operasi kurang radikal dan menyisakan sisa-sisa sel tumor selama operasi maka kemoterapi neo-adjuvan menjadi pilihan agar pembedahan menjadi minimal invasif dengan hasil yang lebih baik dengan mengurangi angka residif serta hasil rekontruksi yang baik. Pada kasus sudah terjadi metastase jauh terapi yang diberikan hanya bersifat meningkatkan kualitas hidup penderita.8
Baik kemoterapi adjuvan atau neo-adjuvan jenis preparat yang digunakan adalah jenis cyclophosphamide, adriamycin atau epirubicin, dan 5-Fluorourasil disingkat CAF/CEF atau preparat lain seperti cisplatin dan paclitaxel yang telah ada pada SOP. Preparasi kemoterapi neo-adjuvan yang digunakan biasanya sama dengan preparat yang digunakan pada kemoterapi adjuvan. Jumlah serial yang diberikan adalah 3 siklus diberikan pre operatif dengan rentang waktu 3 minggu per siklus dan 3 siklus lainnya diberikan pasca operatif(kemoterapi adjuvan). Kemoterapi adjuvan diberikan 6 -8 siklus bila tak ada kemoterapi neo-adjuvan sebelumnya. Radioterapi biasanya diberikan paska dilakukan BCT, dan hormonal terapi diberikan bila siklus kemoterapi adjuvan selesai dilakukan dengan syarat ER atau PR positif.8,45
2.2 Respon KemoterapiSecara Klinis
Respon kemoterapi secara umum dapat dinilai secara klinis yakni dari keluhan pasien serta penilaian obyektif dengan pengukuran ukuran tumor dan dinilai dengan alat imaging yakniMagnetic Resonance Imaging (MRI). Dalam penelitian ini digunakan pengukuran ukuran tumor secara klinis dengan pertimbangan lebih praktis karena bisa dilakukan di fasilitas kesehatan manapun tanpa alat yang rumit serta tidak memerlukan biaya besar.
Terdapat dua klasifikasi terhadap respon kemoterapi yang digunakan paska kemoterapi neo-adjuvan untuk menilai keberhasilan usaha downsizing
Suatu Studi melakukan komparasi mana yang lebih akurat di antara 2 kriteria tersebut dengan statistik Kappa dan hasilnya adalah keduanya tidak ada perbedaan berarti.6,23
Klasifikasi yang akan digunakan pada penelitian ini adalah RECIST guideline karena paling mudah digunakan karena hanya uni-dimesional dalam pengukuran tumor dan dapat menjadi panduan untuk safety margin pada daerah operasi yang akan dilakukan pada tahap terapi selanjutnya. Terdapat 4 penilaian utama pada sistem ini yakni:6
1. Complete Response (CR)
Menghilangnya seluruh lesi yang ada. Kondisi seperti ini setidaknya dipertahankan selama 4 minggu,
2. Partial Response(PR)
Setidaknya ukuran tumor berkurang minimal 30% diukur dari diameter awal tumor dan tidak muncul tumor/lesi baru.
3. Progressive Disease (PD)
Setidaknya ukuran tumor bertambah minimal 20% diukur dari diameter awal tumor atau timbulnya tumor/lesi baru.
4. Stable Disease
Ukuran tumor tidak berkurang sesuai kualifikasi PR atau tidak bertambah sesuai kualifikasi PD
2.3 Peran Inflamasi Kronis dan Pelepasan Sitokin
melepas dan menginduksi pelepasan sitokin dalam konsentrasi yang tinggi meskipunpada stadium II proses inflamasi sudah mulai terjadi. Kanker payudara jenis histopatologi IBC akan selalu mengeluarkan sitokin dalam konsentrasi yang sangat tinggi hingga memiliki prognosis yang sangat buruk walaupun pelepasan sitokin yang cukup tinggi sudah terjadi pada IDC dan ILC bahkan DCIS sekalipun walau dengan skala konsentrasi yang paling kecil. Pasien yang memiliki konsentrasi reseptor estrogen tinggi terjadi pelepasan sitokin yang lebih kecil daripada yang tidak memiliki. Kadar HER-2neu yang tinggi pun juga melepas mediator radang ini dengan konsentrasi yang lebih sedikit dibanding tanpa memiliki HER-2neu. Kondisi umum yang buruk, overweight dan obesitas (BMI >25), serta kondisi kanker dengan menopause atau premenopause memiliki kemungkinan tinggi untuk terjadi proses inflamasi dan pelepasan sitokin.37,40,42,43
Pada kanker payudara pelepasan sitokin bermula dari sel kanker itu sendiri kemudian memacu makrofag dan menginduksi limfosit untuk melepas masing-masing sitokinnya. Setiap sitokin yang dihasilkan masing-masing memiliki andil dengan caranya yang unik untuk menimbulkan progresifitas tumor, resisten terhadap kemoterapi, dan menurunkan aktifitas sel Natural Killer (NK Cell). Banyak mediator radang atau sitokin yang berperan dalam hal tersebut tetapi yang menjadi perhatian utama di banyak literatur di dunia yakni Tumor Necrotic Factor (TNF-α),
Transforming Growth Factor (TGF-β), Nuclear Factor Kappa B (NF-κB),
Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-4 (IL-4),
Interleukin-2(IL-2), Interleukin-10 (IL-10), dan interferon γ. TNF-α menggenerasi Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Species (RNS) sehingga menginduksi kerusakan DNA lebih dalam sehingga memacu proliferasi, invasi, dan meningkatkan resistensi kemoterapi dengan aktifasi sel MCF-7. TNF-α juga memiliki andil tingginya kadar kortisol darah dengan mekanisme regulasi feed back
positif atau negatif pada Hipothalamico-Pitutiary-Adrenal Axis (HPA-Axis). TGF-β memiliki peran yang unik, pada kanker payudara tahap awal sitokin ini memiliki fungsi anti proliferasi dan memacu proses apoptosis. Pasien dengan triple negatif imunohistokimia resisten terhadap fungsi TGF-β tersebut. Pada kanker payudara stadium lanjut TGF-β memacu proliferasi, proses invasi, serta menurunkan aktifitas
NK-cell. Sitokin lain yang memiliki peran untuk memacu proses proliferasi yakni IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, dan IL-10. Interferon γ berperan untuk imuno-modulasi
Gambar 2.Peran sitokin terhadap progresifitas kanker payudara
Diambil dari :Velazquez ME, Saloma PO, Arreola MIP, et al. The Role of Cytokines in Breast Cancer Development and Progression. Journal of Interferon & Cytokine Research. 2015 Vol:35 num 1
2.4 Peran Kemoterapi dalam Pelepasan Sitokin
Kemoterapi merupakan salah satu modalitas terapi sistemik pada kanker payudara untuk menurunkan aktifitas proliferasi dan proses angiogenesis serta angioinvasi. Dalam proses nya tersebut kemoterapi menimbulkan proses inflamasi itu sendiri dengan pelepasan sitokin dari sel kanker. Proses pelepasan mediator radang juga bergantung jenis kemoterapi yang diberikan. Preparat yang sering diberikan yakni cisplatin, paclitaxel, 5-fluorouracil, dan doxorubicin.Cisplatin
mengaktifasi pelepasan NF-κB, TNF-α, IL-1, IL-6 yang memacu proliferasi sel dan angiogenesis. Paclitaxel mengaktifasi pelepasan TNF-α, IL-6, IL-8, yang memacu proliferasi sel, anti-apoptosis, dan angiogenesis. 5-Fluorouracil mengaktifasi pelepasan NF-KB yang merangsang terjadinya inflamasi dan angiogenesis pada sel dan pelepasan sitokin IL-6 dan TNF-α. Doxorubicin merangsang jalur EMT (Epithelial Mesenchymal Transition) untuk pelepasan sitokin TNF-α, IL-8, IL-6 yang memacu terjadinya proliferasi sel, angiogenesis, dan proses metastasis.34,35,36,37
2.5 Stres dan Regulasi Kortisol
keluarnya mediator radang dengan jalur fisiologis dan berbeda dari yang dijelaskan sebelumnya. Saat terekspos stres, jalur HPA-axis beserta jalur simpatik-parasimpatik akan segera aktif. Sel makrofag pada endotel pembuluh darah memacu produksi limfosit B dan T dan ketiga sel tersebut masing-masing akanmengeluarkan mediator radang nya seperti TNF-α, NF-KB, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, dan interferon gamma. Pada kondisi inflamasi akut HPA-axis dan Jalur simpatik-parasimpatik akan memproduksi hormon kortisol sebagai antidote terhadap mediator-mediator tersebut. TNF-α merupakan marker utama bila proses radang mereda atau selesai sehingga terjadi negative feed back pada produksi kortisol. Pada inflamasi kronis kortisol akan bersifat reluctant atau efek anti inflamasinya menurun bahkan tidak poten lagi. Efek reluctant ini menyebabkan down regulasi dari cortisol terganggu karena produksi mediator radang terus menerus (termasuk TNF-α) memicu HPA-axis tetap memproduksi cortisol dalam jumlah lebih besar sehingga pada inflamasi kronis kadar kortisol yang tinggi dibarengi juga dengan kadar sitokin TNF-α yang tinggi pula. Inflamasi kronis menyebabkan efek carcinogenesis dan memicu progresifitas tumor (gambar 3).38,39
Gambar 3.Regulasi Cortisol dan sitokin melalui jalur HPA-axis, Simpatik-parasimpatik.
2.6 Psikoterapi
Banyak studi menyimpulkan stres dapat meningkatkan hormon stres seperti kortisol, TNF α, dan menurunkan fungsi imun tubuh. Pada kondisi ini tumor akan berkembang progresif sehingga jelas sekali penderita kanker memerlukan manajemen stres yang baik. Beberapa studi lain menyatakan dengan pemberian psikoterapi sehingga manajemen stres pasien menjadi baik terbukti dengan menurunnya kadar kortisol, sistem imun membaik, dan angka overall survival(OS) meningkat. Beberapa studi juga membuktikan pemberian psikoterapi dapat menurunkan efek samping kemoterapi dan gejala yang berkaitan dengan kanker seperti rasa mual, muntah, dan nafsu makan yang menurun. Psikoterapi juga ikut andil menurunkan kadar kortisol dan TNF-α dalam darah pada sekelompok penderita kanker payudara.31,32,33
Psikoterapi adalah suatu perawatan terhadap mental seorang individu dengan mempelajari mood, perasaan, pikiran, kebiasaan, hingga bagaimana seorang individu bertahan dari kondisi dan tantangan tertentu. Psikoterapi bertujuan untuk menambah rasa dan keyakinan seseorang untuk dapat bertahan hidup dari tekanan di sekitarnya.Jerome Frank seorang psikiater menggambarkan psikoterapi sebagai suatu alat untuk melepas beban atau ketidakmampuan seorang individu dengan suatu pendekatan khusus dimana diperlukan suatu keahlian dan pengalaman yang cukup dalam pelaksanaanya.12
Bentuk terbanyak psikoterapi adalah dalam bentuk pembicaraan. Beberapa menggunakan tulisan tangan, bentuk drama teaterikal, cerita narasi, hingga musik. Psikoterapi merupakan salah satu teknik untuk menambah kesiagaan, menambah kapasitas observasi mandiri, mengubah pola hidup dan sudut pandang terhadap stres, mengembangkan perasaan mawas diri dan menumbuhkan perasaan empati. Hasil yang diinginkan adalah membuka wawasan dengan tidak terpacu pada satu pilihan dan pikiran, mempertahankan perasaan agar senantiasa nyaman pada suatu titik tertentu, dan berpikiran terbuka untuk merespon perasaan tak nyaman dengan suatu pikiran positif tertentu.13
bisa mengenali dirinya dan membuat rencana apa saja yang akan dilakukan untuk mengatasi permasalahannya saat ini dan mengevaluasinya.32
Psikoterapi meningkatkan efektifitas pengobatan dengan memberikan hasil yang lebih baik dibanding tanpa pemberian psikoterapi termasuk mengurangi insidensi atau derajat keparahan akibat efek samping obat yang diberikan. Psikoterapi dapat diberikan perseorangan, berpasangan, hingga dalam suatu keolompok. Dapat dilakukan dengan tatap muka, pertelepon, atau menggunakan koneksi internet.13
Psikiater menggunakan berbagai teknik psikoterapi untuk mempengaruhi atau membujuk agar pasien dapat beradaptasi dengan perubahan kondisi yang dialaminya sekarang. Beberapa dapat beradaptasi dalam waktu singkat, sebagian memerlukan waktu yang lebih lama. 12,13
Gangguan jiwa yang muncul pada pasien kanker payudara dapat dalam bentuk perasaan cemas, depresi dan gangguan jiwa lainnya dengan secara keseluruhan berprevalensi 33% timbul pada diagnosis awal, 15% pada satu tahun paska diagnosis awal, dan 45% bila terjadi rekurensi. Persentase penderita kanker payudara dengan gangguan rasa cemas berkisar 12% hingga 47%, dan perasaan depresi berkisar 3% hingga 34%. Kombinasi antara keduanya berkisar 11% hingga 16%.4,9
Usia, pendidikan terakhir, status pernikahan, pekerjaan, status ekonomi, depresi dan cemas sebelumnya merupakan faktor-faktor yang mempengaruhi dalam sistem psycho-imuno-humoral yang akan memberikan kontribusi suatu tumor menjadi progresif atau tidak dalam waktu yang singkat.38
hati, selalu menolak kenyataan yang telah terjadi, dan selalu berpikir akan datangnya harapan positif. Permasalahan yang terjadi saat ini sedikit sekali ahli bedah atau ahli bedah onkologi yang mengenali gangguan cemas atau depresi pada pasiennya sehingga sedikit sekali pasien yang terpapar dengan psikiater. Akibat yang muncul berikutnya adalah sedikit sekali pengalaman dari psikiater itu sendiri untuk menangani psikoterapi pada kasus onkologi dalam hal ini kanker payudara dalam hal ini disebut bidang psiko-onkologi sehingga sering penanganannya tidak adekuat. Faktor pasien seperti usia,pendidikan terakhir, penyakit penyerta, faktor psikososial seperti lingkungan keluarga, tetangga, dan kerja, serta gangguan neurotik yang ada sebelumnya juga berpengaruh terhadap ketahanan stres. Teknik psikiatri dalam psikoterapi yang bervariatif baik antar psikiater maupun antar senter kesehatan juga menyebabkan hasil psikoterapi juga cukup bervariasi sehingga sampai saat ini belum ada konsensus bersama tentang terapi empirik psikoterapi.18,19
Meskipun terdapat berbagai macam teknik psikoterapi, sangat direkomendasikan teknik psikoterapi yang mencakup relaksasi diri, guided-imagery, pemberian informasi dan edukasi tentang penyakitnya, sesi ekspresi emosi, memicu hubungan sosial dengan sesama penderita, terapi melatih kognitif dan perilaku pasien agar sanggup menghadapi kemungkinan terburuk yang dapat terjadi(nyeri, mual,muntah, gangguan emosi, perubahan kualitas hidup, dan progresitas tumor), serta pendekatan spiritual.David Spiegelmenyatakan dalam 8 dari 15 studi yang telah dilakukannya mendukung tentang kuatnya pengaruh psikoterapi terhadap tingginya angka survival pada penderita kanker payudara yang telah bermetastase (metastatic breast cancer).18,19,21
BAB 3
Gambar 4.Skema Kerangka Konseptual Penelitian.
Setiap penderita kanker dengan LABC, metastatic breast cancer, dan variabel-variabel intrinsik yang ada akan menyebabkan ekspresi sitokin dari sel kanker itu sendiri di
micro-environment. Begitu pula pemberian kemoterapi dari sisi lain akan merangsang Penderita Kanker Payudara 6. Depresi & Cemas
1. Locally Advanced Breast
Ca
2. Metastatic Breast Cancer 3. Histopatologi (IDC,ILC,IBC) 4. Reseptor hormonal 5. Karnoffsky Score <70% 6. Overweight,obesitas (BMI >25) 7. Menopause,pre menopause
Ekspresi sel kanker Stress
Psikoterapi
1. Locally Advanced Breast Cancer
IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10, interferon γ , TNF-α, NF-KB, TGF-β
Progresifitas tumor:
1. Pertumbuhan tumor
2. Angiogenesis 3. Metastasis
Resistensi Kemoterapi
Aktifitas sel NK
1. Pertumbuhan tumor (respon klinis)
Limfosit Makrofag
HPA-Axis
pengeluaran sitokin dalam jumlah besar dimana semua proses ini akan menunjang terjadinya inflamasi kronis hingga progresifitas tumor. Stres yang didapat beserta variabel sosialnya akan merangsang makrofag untuk mengaktifasi Limfosit B dan T untuk memproduksi sitokin. Sitokin yang diproduksi akan memberikan umpan balik positif HPA-axis untuk memproduksi kortisol. Dalam kondisi inflamasi kronis, kortisol tidak poten lagi menjalankan fungsinya sebagai antiinflamasi, sehingga proses inflamasi dan umpan balik positif ke HPA-axis akan terus berlanjut.
3.1 Hipotesis Penelitian
Terdapat pengaruh psikoterapi terhadap respon kemoterapi secara klinispada wanita dengan
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian
Jenis dan rancangan penelitian ini merupakan Randomized Clinical Trial (RCT) dengan pemberian suatu edukasi / psikoterapi.
4.2 Populasi, Sampel, Besar Sampel, Teknik Pengambilan Sampel, Kriteria Inklusi dan
Eksklusi
4.2.1 Populasi
Populasi penelitian adalah semua wanita dengan Locally Advanced Breast Cancer di RSUD dr. Soetomo Surabaya.
4.2.2 Sampel
Sampel penelitian adalah semua wanita usia 30 hingga 60 tahun dengan
Locally Advanced Breast Canceryang mendapatkan kemoterapi neo-adjuvan di RSUD dr. Soetomo Surabaya.
4.2.2.1 Perkiraan Jumlah Sampel
Karena penelitian bersifat prospektif eksperimental dan penelitian ini belum pernah dilakukan dimanapun jadi penentuan Standar Deviasi dan populasi awal belum bisa ditentukan maka digunakan formula dari Federer.
Penelitian ini menggunakan dua kelompok yakni kelompok dengan perlakuan pemberian psikoterapi yang lain kelompok tanpa pemberian psikoterapi sehingga terdapat 2 perlakuan (k) maka n sampel adalah
(n-1) (2-1) >15 (1n-1) > 15
N > 16 + 10% = 18 Jadi N >18
Dengan asumsi N berlaku untuk satu perlakuan (kelompok) dan peneliti ingin menambah jumlah sampel 10% untuk mengantisipasi kejadian dropped out
yang tak lebih dari 10% sehingga jumlah sampel untuk penelitian ini adalah minimal 18 untuk masing-masing sampel24.
4.2.2.2 Kriteria Inklusi
1. Tidak buta aksara dan dapat menulis.
2. Bersedia ikut dalam penelitian ini.
3. Kemoterapi yang didapat merupakan kemoterapi pertama kali.
4.2.2.3 Kriterian Eksklusi
1. Pasien dengan kondisi umum yang lemah digambarkan dalam status performa dengan skala pengukuran nilai dari Karnoffsky< 70%.
2. Pasien dengan gangguan psikotik.
3. Pasien dengan kanker payudara residif.
4.2.3 Cara Pengambilan Sampel
Sampel diambil secara acak berdasarkan kriteria inklusif dan eksklusif. Sampel akan dinilai dengan melihat status rekam medik dan dikonfirmasi dengan pemeriksaaan klinis oleh peneliti. Sampel yang telah terkumpul akan diberi label I atau C yang telah ada secara acak pada selembar kertas yang juga berisikan formulir data dasar pasien yakni nama, nomor rekam medik, alamat, nomor telepon yang bisa dihubungi dan data penelitian yakni diagnosis, staging
ke 1 dan penilaian akhir (final assesment) berserta pengukuran ukuran tumor pada 2 minggu paska kemoterapi siklus ke 3 oleh tim bedah dibantu oleh tim psikiatri. Psikoterapi akan diberikan oleh tim psikiatri mengikuti jadwal kemoterapi yang diberikan dengan durasi 30 menit hingga 2 jam setiap sesinya. Untuk menghindari kontaminasi antara kelompok I dan C, maka psikoterapi dilakukan di ruangan yang berbeda dengan kelompok C. Lokasi penelitian dilakukan di 2 tempat yakni Poli onkologi satu atap (POSA) dan ruangan rawat inap Bedah RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan penelitian dilaksanakan setiap pukul 11 siang. Setiap subyek penelitian akan mendapat informasi lengkap sebelum dilakukannya penelitian ini. Setiap subyek penelitian diperkenankan memutus keikutsertaannya pada penelitian ini kapan saja dan hasil yang telah diperoleh tidak akan dipakai sebagai sumber data di dalam penelitian ini.
4.3 Variabel Penelitian
4.3.1 Variabel bebas
Variabel bebas dalam penelitian ini terdapat 2 kelompok yakni kelompok dengan pemberian psikoterapi dan kelompok tanpa pemberian psikoterapi.
4.3.2 Variabel Tergantung
Variabel tergantung dalam penelitian ini yakni variabel respon klinis terhadap kemoterapi neo-adjuvan .
4.3.3 Variabel Lain-lain
Variabel lain tetapi tidak diikutkan pada penelitian ini yakni : 1. Variabel Intrinsik
1.1 Metastatic Breast Cancer 1.2 Histopatologi (IDC, ILC, IBC)
1.3 Reseptor Hormonal (ER+/- ; PR +/-; Her-2neu +/-; Ki67 +/-) 1.4 Karnoffsky score
1.5 Overweight dan obesitas 1.6 Menopause atau premenopause 2. Variabel Sosial
3.2 Pendidikan Terakhir 3.3 Status Pernikahan 3.4 Pekerjaaan 3.5 Status ekonomi 3.6 Depresi & Cemas
4. Jenis Kemoterapi yang digunakan (Cyclophospamide, Doxorubicin, Paclitaxel, 5-Fluorouracil) beserta turunannya.
4.4 Definisi Operasional
4.4.1 Psikoterapi
kondisinya, dan skor total Struggle with illness yang menjelaskan tingkat kepasrahan seorang pasien atas suatu stressor dalam hidupnya (tidak hanya kanker payudara yang diidapnya).29,30
4.4.2 Respon kemoterapi secara klinis
Respon kemoterapi secara umum dapat dinilai secara klinis yakni dari keluhan pasien serta penilaian obyektif dengan pengukuran ukuran tumor dan dinilai dengan alat imaging yakni Magnetic Resonance Imaging (MRI). Dalam penelitian ini digunakan pengukuran ukuran tumor secara klinis dengan pertimbangan lebih praktis karena bisa dilakukan oleh fasilitas kesehatan dimanapun tanpa alat yang rumit serta tidak memerlukan biaya besar.
Terdapat dua klasifikasi terhadap respon kemoterapi yang digunakan paska kemoterapi neo-adjuvan untuk menilai keberhasilan usaha downsizing tumor secara klinis. Klasifikasi yang pertama adalah klasifikasi dari WHO dan klasifikasi kedua oleh Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). Suatu Studi melakukan komparasi mana yang lebih akurat di antara 2 kriteria tersebut dengan statistik Kappa dan hasilnya adalah keduanya tidak ada perbedaan berarti.6,23
Klasifikasi yang akan digunakan pada penelitian ini adalah RECIST guideline karena paling mudah digunakan karena hanya uni-dimesional dalam pengukuran tumor dan dapat menjadi panduan untuk safety margin pada daerah operasi yang akan dilakukan pada tahap terapi selanjutnya. Terdapat 4 penilaian utama pada sistem ini yakni:6
1. Complete Response (CR)
Menghilangnya seluruh lesi yang ada. Kondisi seperti ini setidaknya dipertahankan selama 4 minggu,
2. Partial Response(PR)
Setidaknya ukuran tumor berkurang minimal 30% diukur dari diameter awal tumor dan tidak muncul tumor/lesi baru.
Setidaknya ukuran tumor bertambah minimal 20% diukur dari diameter awal tumor atau timbulnya tumor/lesi baru.
4. Stable Disease
Ukuran tumor tidak berkurang sesuai kualifikasi PR atau tidak bertambah sesuai kualifikasi PD
Respon kemoterapi neo-adjuvan yang disertai psikoterapi dengan membandingkan dari ukuran tumor sebelum kemoterapi siklus awal dan 2 minggu sesudah kemoterapi siklus terakhir digambarkan dalam satuan sentimeter dan diklasifikasikan sesuai RECIST guideline yang telah disebutkan di atas kemudian 4 klasifikasi tersebut dikelompokkan dalam dua kualifikasi besar yakni respon baik ( CR dan PR) dan tidak ada respon ( SD dan PD). Dalam penelitian pengukuran dilakukan dengan mengukur diameter terpanjang termasuk didalamnya daerah induransi dari suatu tumor dalam satuan sentimeter baik dari tumor primer maupun nodul regional.
4.4.3 Informed to Consent dan Informed Consent
Informed to Consent merupakan suatu tindakan penjelasan serta edukasi tentang penelitian dan tindakan yang akan dilakukan beserta komplikasi yang bisa timbul baik yang bisa dicegah ataupun yang tidak yang didokumetasikan dalam bentuk tulisan atau data check list yang di tandatangani oleh pihak subyek, peneliti, dan 2 saksi masing-masing dari pihak peneliti dan keluarga. Informed consent merupakan suatu pernyataan persetujuan, penolakan, atau mundur dari pihak subyek yang ddidokumetasikan dalam bentuk tulisan atau data check list yang di tandatangani oleh pihak subyek, dan 2 saksi masing-masing dari pihak peneliti dan keluarga.
4.4.4 Status Performa
Status performa merupakan kondisi subyek yang menderita kanker meliputi
keadaan umum dan kemampuan beraktifitas sehari-hari. Dalam penelitian ini
Skor Karnoffsky
100% Normal, tanpa keluhan, tanpa gejala penyakit
90% Dapat menjalankan aktifitas sehari-hari, sedikit tanda dan gejala dari penyakit
80% Aktifitas sehari-hari normal namun sedikit kesulitan dengan beberapa tanda dan gejala dari penyakit
70% Mampu merawat sendiri, tapi tidak dapat beraktifitas normal atau bekerja
60% Butuh dampingan dan bantuan orang lain, masih dapat mengurus kebutuhan dasar pribadi
50% Membutuhkan lebih banyak bantuan orang lain serta perawatan medis
40% Terbatas pada tempat tidur dan kursi, membutuhkan perawatan medis khusus
30% Terbatas pada tempat tidur saja, tidak dapat menguru diri sendiri
20% Sakit berat, membutuhkan banyak perawatan dan pengobatan
10% Kondisi kritis, perjalanan penyakit fatal rapid progressive
0% Meninggal
4.4.5 Kemoterapi neo-adjuvan
Salah satu modalitas terapi kanker sistemik yang bersifat tambahan yang dilakukan di awal atau sebelum dilakukan tindakan pembedahan. Regimen yang digunakan sesuai dengan SOP pada divisi bedah onkologi sebanyak 3 siklus dengan rentang 3 minggu tiap siklusnya. Kemoterapi yang diberikan bersifat lini pertama atau preparat yang pertama kali digunakan.
4.4.6 Locally Advanced Breast Cancer
aksila, mammaria interna, supra/infra klavikula ipsilateral. Tumor bisa dalam bentuk inflammatory breast cancer. Locally Advanced Breast Cancer dalam penelitian ini dikategorikan dalam stadium IIIA, IIIB, dan IIIC.
4.5Alur Kerja Penelitian
Gambar 5. Alur Kerja Penelitian
4.6 Cara Kerja
1. Sampel wanita dengan LABC yang akan diberikan kemoterapi neo-adjuvant dijaring secara acak berdasar kriteria inklusi dan eksklusi.
2. Akan dibagi 2 kelompok masing-masing kelompok Intervensi (I) dan kelompok kontrol (C). Label ada pada kertas yang dibungkus dalam suatu amplop dandisisipkan pada rekam medik tiap sampel secara acak.
Ca Mammae
LABC
Komunikasi, Informasi, Edukasi
Pasien
Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi
Neo-3. Kelompok I dan Kelompok C ditempatkan pada 2 ruangan yang berbeda.
4. Tim bedah akan melakukan pengukuran ukuran tumor sebelum dilakukan kemoterapi dan didokumentasikan dalam bentuk data. Pengukuran ukuran tumor diambil dari diameter terbesar tumor sebelum dan setelah dilakukan kemoterapi siklus ke 3. Pengukuran diameter terpanjang juga melibatkan area induransi di sekitar tumor. Lebar tumor diukur dari garis yang memotong tegak lurus pada panjang tumor yang telah diukur sebelumnya 5. Dilakukan informed consent dan informed to consent pada penderita.
6. Tim psikiatri dihubungi untuk melakukan pertemuan I untuk tahapan persiapan. Bersamaan dengan kemoterapi I
7. Pertemuan II dilaksanakan sesuai jadwal kemoterapi II untuk tahapan Spiritual-reality teraphy.
8. Pertemuan III dilakukan sesuai jadwal kemoterapi III untuk tahapan relaksasi hipno-terapeutik.
9. Pertemuan IV dilakukan bersamaan dengan evaluasi pengukuran tumor oleh tim bedah pada 2 minggu pasca kemoterapi.
10.Bila respon klinis complete respon maka dilakukan evaluasi ulang 4 minggu terhitung semenjak evaluasi terakhir.
11.Bila data sudah terkumpul semua akan dilakukan analisa data.
Gambar 6. Cara mengukur diameter tumor.
Ca Mammae
4.7 Alat dan Bahan
Alat yang digunakan adalah jangka sorong dan pemberian skor CPAQ dan
PEACE yang terdiri atas peacefull acceptance dan struggle of illness. Skor akan dinilai berdasar penilaian saat kemoterapi I dan 2 minggu setelah kemoterapi III dengan
membandingkan progresifitasnya yakni meningkat atau menurun. Peningkatan skor dari
CPAQ menginterprestasikan kondisi psikologis yang semakin baik dengan dapat
beradaptasi terhadap rasa tak nyaman atau nyeri yang ditimbulkan oleh penyakitnya
sehingga subyek dapat beraktifitas normal. Penurunan skor dari CPAQ akan
menjelaskan hal yang sebaliknya dengan interprestasi subyek merasa semakin tak
nyaman atau nyeri sehingga tak bisa beraktifitas normal. Peningkatan skor dari
peacefull acceptance menginterprestasikan kondisi subyek semakin mendekati fase
acceptance, sebaliknya bila skor menurun menginterprestasikan subyek masih dalam kondisi denial. Penurunan skor dari struggle of illness menginterprestasikan kondisi pasien yang lebih tenang, tidak panik, dan lebih berpikir jernih atas penyakitnya
daripada subyek dengan peningkatan skor struggle of illness.
4.8 Analisa Data
Pada penelitian ini digunakan perbandinganeksperimental dengan jenis data
nominal dan nominal sehingga uji statistik yang dipakai adalah uji Chi-Square.27
4.9 Lokasi dan Jadwal Penelitian
4.9.1 Lokasi Penelitian
1. Bagian/ SMF Ilmu Bedah Poli Onkologi Satu Atap (POSA) RSUD. Dr.
Soetomo dan Bagian/ SMF Kedokteran JiwaPoli Jiwa RSUD Dr. Soetomo
2. Ruang rawat inap bedah RSUD Dr. Soetomo Surabaya
4.9.2 Jadwal Penelitian serta Jadwal Rincian Kemoterapi dan Psikoterapi
Selama 7 bulan mulai bulan Januari2016 sampai Juli 2016 dilakukan setiap
pukul 11 siang waktu setempat.
Tabel 1. Jadwal Penelitian
Jan 2016 Feb
2016 Mar 2016 April 2016 Mei 2016 Juni 2016 Juli 2016 Penyusunan Proposal
Pengurusan serifikat Laik Etik
Psikoterapi Analisa Data
Penyusunan Karya Akhir
Setelah bulan Juli 2016 maka kegiatan penelitian ini dihentikan.
4.10 Etika Penelitian
Penelitian ini dilakukan dengan cara pengumpulan data melalui anamnesa dan
pemeriksaan klinis serta pengukuran ukuran tumor sebelum dan sesudah dilakukan
kemoterapi neo-adjuvan dan psikoterapi. Sesudah kemoterapi dalam hal ini kemoterapi
siklus III. Untuk psikoterapi akan dikerjakan oleh tim psikiatri dimana sebelum
tindakan ini dijelaskan tentang manfaat dan risiko penelitian ini. Penelitian ini berefek
samping kecil. Peneliti tidak melakukan monitoring keamanan secara khusus. Subyek
mendapatkan monitoring keamanan sesuai protap yang berlaku di instalasi rawat inap
ataupun rawat jalan. Penelitian ini telah mendapatkan ethical clearance dari komite etik RSUD Dr. Soetomo.
4.11 Organisasi Penelitian
Penanggung Jawab Pasien : dr. Hantoro Ishardyanto, Sp.B(K)Onk
Peneliti : dr. Ricky Wibowo
Pembimbing II : Dr. Margarita M Maramis, dr, Sp.KJ(K)
4.12 Biaya Penelitian
1.Subyek penelitian tidak dibebani biaya
2.Subyek penelitian tidak diasuransikan secara khusus.
3.Rumah sakit tidak ikut dalam pembiayaan penelitian.
4.Seluruh beban biaya penelitian dibebankan kepada pihak peneliti.
5.Biaya yang dikeluarkan :
Penyusunan proposal : Rp. 300.000,00
Biaya konsultasi statistik : Rp. 750.000,00
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA
5.1 Data Penelitian
Penelitian ini dilakukan pada 48 wanita penderita kanker payudara dengan Locally Advanced Breast Cancermenjadi 2 kelompok (kelompok psikoterapi dan kontrol) dengan jumlah sampel masing-masing 24. Tidak ada subyek yang mengundurkan diri atau dropped out selama penelitian berlangsung. Data penelitian meliputi karakteristik bedah dan karakteristik psiko-sosial, progresifitas psikoterapi, dan respon kemoterapi secara klinis.
5.2 Karakteristik Bedah
Karakteristik bedah yang telah dijelaskan di atas telah diuji secara statistik dengan seluruh p value> 0.05 yang berarti tidak memiliki perbedaan yang bermakna dari sisi kuantitas antara 2 kelompok yang ada sehingga dapat dikatakan karakteristik sampel bersifat homogen.
Tabel 2. Tabel Karakteristik Bedah
Karakteristik Sampel Kelompok Total
Σ (%)
p value
p < 0.05: perbedaan bermakna
p > 0.05 : tidak berbeda bermakna
Infiltrating Ductal Carcinoma (IDC) Invasive Lobular Carcinoma (ILC)
Pada stadium kanker payudara hampir seluruhnya dari total jumlah sampel adalah stadium IIIB yakni 46 (95.8%). Sisanya masing-masing 1 subyek (4.2%) stadium IIIA ada pada kelompok kontrol dan 1 subyek (4.2%) stadium IIIC pada kelompok perlakuan. Jenis Histopatologi pada penelitian ini hanya ada 2 jenis yakni IDC sebanyak 33 (68.8%) dan ILC sebanyak 15 (31.2%). Reseptor hormonal (ER/PR) paling banyak dengan konsentrasi yang positif yakni 40 (83.3%) dengan asumsi ER mutlak positif. Sisanya reseptor hormonal negatif berjumlah 8 (16.7%). Her2-neu dengan nilai positif berjumlah imbang dengan yang negatif yakni masing-masing 10 (41.7%) dan 14 (58.3%) baik pada kelompok kontrol maupun perlakuan. Pada penelitian ini sebagian besar subyek bukan triple negative. Hanya 1 subyek pada kelompok kontrol dan 3 subyek pada kelompokperlakuan. Wanita menopause hanya pada kelompok perlakuan sebanyak 4 (8.3% dari total sampel), sisanya masih dalam periode subur yakni 44 (91.7%). Sebagian besar subyek pada penelitian ini mengalami
overweight/obesitas dengan BMI > 25 yakni 38 (79.2%). Pada penelitian ini regimen kemoterapi yang digunakan adalah kombinasi Cyclophospamide,
adriamycin/epirubicin/doxorubicin, dan 5-fluorouracil (CAF) yang dilakukan di POSA dan kombinasi Cisplatin-Paclitaxel (CP) yang dilakukan di Ruang rawat Inap. Regimen paling banyak digunakan kepada 43 subyek (89.6%) adalah CAF dengan proporsi 22 subyek di
7. Overweight / Obesitas Ya
Cyclophospamide – Adriamycin – 5-FU (CAF) Cisplatin - Paclitaxel (CP)
subyek(10.4%) dengan proporsi 2 subyekdi kelompok kontrol dan 3 subyek di kelompok perlakuan.
5.3 Karakteristik Psiko-sosial
Karakteristik psiko-sosial yang telah dijelaskan di atas telah diuji secara statistik dengan seluruh p value> 0.05 yang berarti tidak memiliki perbedaan yang bermakna dari sisi kuantitas antara 2 kelompok yang ada sehingga dapat dikatakan karakteristik sampel bersifat homogen. Gambar 7. Proporsi Stadium III Kelompok kontrol
wanita dengan LABC
Gambar 9. Regimen kemoterapi kelompok kontrol pada wanita dengan LABC
Gambar 8. Proporsi Stadium III Kelompok perlakuan wanita dengan LABC
Tabel 3. Tabel Karakteristik Psiko-sosial
Karakter Sampel Kelompok Total
Σ (%)
p value
p < 0.05: perbedaan bermakna
p > 0.05 : tidak berbeda bermakna
1 orang
7. Gejala Cemas dan Depresi
5.4 Progresifitas Psikoterapi
Tabel 4. Tabel Progresifitas Psikoterapi
a : Nilai rerata sebelum kemoterapi < Nilai rerata setelah kemoterapi III. b : Nilai rerata sebelum kemoterapi > Nilai rerata setelah kemoterapi III. c : Nilai rerata sebelum kemoterapi = Nilai rerata setelah kemoterapi III.
Nilai Rerata (mean) Sebelum
Kemoterapi Setelah Kemoterapi III Wilcoxon Signed Test Rank Kontrol Perlakuan Kontrol Perlakuan Kontrol Perlakuan
Aktifitas Normal dengan Rasa Nyaman (CPAQ)
Gambar 11. Grafik Progresifitas psikoterapi kelompok kontrol pada wanita dengan LABC
Aktifitas dengan normal dan perasaan nyaman yang digambarkan skor pada CPAQ terdapat perbedaan yang bermakna di antara kelompok kontrol maupun perlakuan baik saat sebelum ataupun setelah kemoterapi III. Perbedaannya adalah skor rerata CPAQ pada 24 subyek kelompok kontrol pada saat sebelum kemoterapi lebih tinggi dibandingkan dengan saat setelah kemoterapi III, artinya subyek cenderung sulit beraktifitas normal dan cenderung merasa tidak nyaman. Berkebalikan dengan kelompok perlakuan, 24 subyek memiliki nilai rerata lebih besar pada saat setelah kemoterapi dibandingkan dengan yang sebelum kemoterapi, hal ini bermakna subyek cenderung merasa nyaman dan bisa beraktifitas normal atau mendekati normal. Skor Peacefull Acceptance pada kelompok kontrol dan perlakuan senada dengan skor CPAQ yang telah dijelaskan sebelumnya yang artinya 24 subyek pada kelompok kontrol masih cenderung dalam kondisi menolak atau denial, sedangkan kelompok perlakuan, 20 subyek cenderung dalam kondisi menerima atau acceptance, 1 subyekcenderung denial, dan 3 sampel stagnan. Skor struggle with illness memiliki makna berkebalikan dengan 2 jenis skor yang telah dijelaskan sebelumnya. Pada kelompok kontrol 24 subyek memiliki skor rerata lebih rendah pada saat sebelum kemoterapi dibandingkan dengan yang setelah kemoterapi (gambar10). Hal ini bermakna 24 subyek dalam kelompok kontrol masih cenderung menolak dengan kondisinya sekarang. Berkebalikan pada kelompok perlakuan, skor reratanya 20 subyek memiliki nilai lebih tinggi saat sebelum kemoterapi dibanding setelah kemoterapi, 4 subyek memiliki nilai rerata yang stagnan,Hal ini bermaknasebagian besar subyek telah menerima kondisinya apa adanya dan bersiap dalam kondisi terburuk apapun (gambar 11).
5.5 Pengaruh Psikoterapi Terhadap Respon Klinis
Respon baik terdiri dari CR dan PR sedangkan Tak ada Respon terdiri dari SD dan PD. Kelompok perlakuan memiliki CR 3 subyek (12.5%) dan telah dikonfirmasi 4 minggu kemudian paska evaluasi terakhir, PR sebanyak 18 subyek (75%), dan SD 3 subyek (12.5%). Tiga subyek dengan SD pada kelompok perlakuan 2 diantaranya mengalami gejala cemas dan depresi berat disertai permasalahan psiko-sosial berat yang mungkin memerlukan psikoterapi lebih dari 4 pertemuan. Dua puluh satu subyek lainnya pada kelompok perlakuan memiliki gejala cemas dan depresi pula tetapi cenderung membaik di akhir pertemuan saat evaluasi. Proses Denial menjadi Acceptance juga cenderung cepat pada 21 subyek yang berespon baik di kelompok perlakuan ini (gambar 13).
Kelompok kontrol sebagian besar terdiri dari SD sebanyak 16 subyek (66.7%) dengan PR sebanyak 8 subyek (33.3%) tanpa CR ataupun PD. Dua puluh empat subyek pada kelompok kontrol seluruhnya memiliki gejala cemas dan depresi disertai problem psiko-sosial tapi tak satupun disertai intensitas yang berat pada 2 hal tersebut.
Tabel 5. Tabel respon klinis beserta perbandingannya di antara kelompok kontrol dan perlakuan dengan uji statistik yang digunakan.
Respon Klinis Kelompok Total Σ (%) Fischer’s Exact Test (α)
Kontrol Σ (%) Perlakuan Σ (%)
Respon Baik 8 (33.3) 21 (87.5) 29 (60.4)
0.00 Tak Ada Respon 16 (66.7) 3 (12.5) 19 (39.6)
Tabel 6. Rincian Respon klinis yang terdiri dari CR, PR, SD, dan PD pada masing-masing kelompok.
Rincian Respon Klinis Kelompok Total Σ (%)
Kontrol Σ (%) Perlakuan Σ (%)
CR 0 (0.0) 3 (12.5) 3 (6.2)
PR 8 (33.3) 18 (75) 26 (54.2)
SD 16 (66.7) 3 (12.5) 19 (39.6)
Gambar 13. Pengaruh Psikoterapi terhadap Respon Klinis
Gambar 14. Respon Klinis tiap kelompok.
Dari 23 subyek kelompok perlakuan dengan stadium IIIB, 20 (86.9%) subyek berespon baik terhadap kemoterapi sedangkan 3 (13.1%) subyek tak berespon. Satu subyek dengan stadium IIIC berespon baik terhadap kemoterapi. Pada kelompok kontrol dari 23 subyek dengan stadium IIIB, 7 (30.4%) subyek berespon baik dan 16 (70.6%) subyek tak berespon terhadap kemoterapi. Satu subyek dengan stadium IIIA berespon baik.Dari 13 subyek pada kelompok kontrol dengan histopatologi IDC, 4 (30.76%) subyek berespon baik dan 9 (69.24%) subyek berespon baik. Dari 11 subyek dengan histopatologi ILC pada kelompok kontrol, 4 (36.36%) subyek berespon baik dan 7 (63.64%) subyek tak berespon baik terhadap kemoterapi. Sedangkan dari kelompok perlakuan dari 20 subyek dengan histopatologi IDC, 17 (85%) sampel berespon baik dan 3 (15%) sampel tak berespon terhadap kemoterapi. Dari 4 subyek dengan histopatologi ILC seluruhnya berespon baik. Dari
0
Pengaruh Psikoterapi Terhadap Respon Klinis
Respon Baik (RB) Tak Ada Respon (TAR)
0
Respon Klinis Tiap Kelompok
BAB 6
PEMBAHASAN
Kanker payudara stadium III atau yang disebut Locally Advanced Breast Cancer(LABC) insidennya semakin hari semakin meningkat dengan hasil terapi yang belum memuaskan hingga saat ini. Walaupun perkembangan tata laksana kanker payudara sudah sedemikian pesatnya, dimulai dari terapi lokal seperti pembedahan dan radioterapi hingga terapi sistemik dengan menggunakan kombinasi kemoterapi, hormonal terapi, targeting therapy, dan imuno-modulator therapybaik bersifat adjuvan atau dengan kombinasi neo-adjuvan, hasil akhir terapi pada LABC sebagian besar selalu berakhir tidak memuaskan terutama dari segi respon kemoterapi.Banyak variabel intrinsik yang berperan seperti jenis histopatologi, ada/tidaknya reseptor hormonal, baik/buruknya kondisi umum, obesitas, dan status menopause/pre menopause menentukan respon kemoterapi yang diberikan, bahkan pada pemberian kemoterapi itu sendiri telah terbukti merupakan salah satu faktor terjadinya sel kanker menjadi lebih resisten kemoterapi, merangsang angiogenesis, menurunkan aktifitas sel NK dan memacu progresifitas sel kanker. Banyak teori yang digunakan bagaimana suatu kanker dapat menjadi progresif tetapi satu teori yang paling banyak dianut berdasar banyak studi kasus berbasis bukti (evidence based medicine) yang telah ada yakni inflamasi kronis pada lingkungan kecil (micro-environment) sel, yang akan memicu terjadinya degenerasi maligna, angiogenesis, hingga replikasi sel kanker itu sendiri. Inflamasi kronis ini merupakan suatu respon diakibatkan oleh sitokin-sitokin, baik yang diproduksi oleh sel kanker ataupun oleh endotel pembuluh darah dan makrofag yang ada diseluruh tubuh dengan mekanisme HPA-axis.37,43
progresifitas tumor, intervensi psikis terhadap penderita masih terabaikan hingga saat ini.4,38,39
Atas hal tersebut, maka peneliti bekerjasama dengan pihak psikiatri untuk melakukan intervensi psikis penderita LABC yang akan dilakukan kemoterapi neo-adjuvan dengan pemberian psikoterapi dan membuktikan respon kemoterapinya dari respon klinis yang diukur yakni perbandingan diameter terbesar tumor saat sebelum kemoterapi dengan saat 2 minggu paska kemoterapi III berdasarkan kriteria dari RECIST. Dari seluruh sampel yang ada yakni 48 sampel akan terbagi menjadi 2 kelompok masing-masing dengan 24 sampel. Selama proses penelitian sebagian besar sampel datang tepat waktu, hanya sebagian kecil sampel yang datang terlambat 1-2 hari dari jadwal dikarenakan problem psiko-sosial yakni berhalangannya keluarga pengantar. Tidak ada subyek yang dropped out dalam penelitian ini. Dari jumlah sampel total yang berjumlah 48, seluruhnya mengalami gejala cemas dan depresi dengan gradasi yang berbeda-beda, 2 diantaranya mengalami gejala cemas dan depresi berat disertai permasalahan psiko-sosial berat dan keduanya berada di dalam kelompok perlakuan.
Dari penilaian skor rerata CPAQ pada kelompok kontrol, skor cenderung menurun dari saat sebelum kemoterapi hingga saat paska kemoterapi III. Pada kelompok perlakuan terjadi kebalikannya yakni cenderung meningkat. Skor rerata acceptance pada kelompok kontrol juga cenderung menurun sedangkan pada kelompok perlakuan cenderung meningkat. Skor rerata struggle pada kelompok kontrol cenderung meningkat sedangkan pada kelompok perlakuan cenderung menurun. Hal-hal tersebut diatas menjelaskan peran psikoterapi untuk menimbulkan rasa nyaman, bebas dari rasa nyeri sehingga dapat beraktifitas normal dan mengarahkan penderita ke sikap yang positif yaknisikap menerima dan pasrah terhadap kondisi yang ada.19
Respon klinis pada kelompok kontrol dominan pada Stable disease (66.7%) sedangkan pada kelompok perlakuan yang paling dominan adalalah partial response (75%) dengan 3 subyek mengalami complete response dan 3 subyek lainnya stable disease. Dari 3 pasien dengan SD pada kelompok perlakuan, 2 diantaranya yang memiliki gejala cemas dan depresi berat disertai permasalahan psiko-sosial berat dengan skor rerata CPAQ cenderung menurun dari saat sebelum kemoterapi hingga selesai kemoterapi, skor rerataacceptance
di stadium IIIA dan IIIC memerlukan jumlah sampel yang lebih besar agar tahu sebesar apa pengaruh psikoterapi di masing-masing stadium. Pada histopatologi IDC dan ILC, kelompok perlakuan menjadi lebih dominan berespon baik daripada kelompok kontrol. Untuk histopatologi IBC dan DCIS hal itu memerlukan penelitian lebih lanjut dikarenakan jumlah subyek dengan histopatologi tersebut tidak ada sehingga perlunya jumlah sampel yang berimbang dari masing masing sub kategori histopatologi yang telah dibahas sebelumnya. Pada penilaian ER/PR dan Her2-neu dimana jumlah sampel imbang diantara 2 kelompok, semua menjadi lebih baik dari segi respon pada kelompok perlakuan dibanding kontrol. Pada triple negatif karena jumlah sampel terlalu sedikit maka perlu ditingkatkan lagi jumlah sampelnya agar memperoleh hasil perbandingan yang lebih baik di sub kategori triple negatif. Pada kelompok menopause, jumlah yang didapat sedikit dibanding yang belum menopause walaupun homogen. Subyek obesitas pada penelitian ini secara keseluruhan mencapai 80% dengan proporsi respon baik di kelompok perlakuan lebih besar daripada kelompok kontrol, hal ini menjelaskan kemungkinan peranan obesitas pada terjadinya progresifitas tumor walaupun hal tersebut perlu diteliti lebih lanjut. Peranan kemoterapi juga menjelaskan terjadinya inflamasi kronis pada penderita kanker payudara walaupun perlu ditelaah lebih lanjut sebesar apa preparat CAF dibanding CP dalam menimbulkan progresifitas tumor.
meningkatkan kepatuhan pasien. Intervensi psikoterapi memberikan hasil yang bermakna dalam meningkatkan respon kemoterapi, berkebalikan dengan pemberian kemoterapi saja yang memberikan hasil sebagian besar stable disease walaupun pada kelompok perlakuan masih terdapat stable disease yang memberi kemungkinan apakah psikoterapi gagal atau terjadi mutasi di variabel intrinsik masih diperlukan penelitian lebih lanjut. Banyaknya
BAB 7
KESIMPULAN, PERMASALAHAN, DAN SARAN
7.1 Kesimpulan
Psikoterapi berpengaruh terhadap respon kemoterapi secara klinis pada wanita dengan LABC.
7.2 Permasalahan dalam penelitian
1. Penelitian ini tidak murni dengan metode sampling secara RCT karena dikhawatirkan akan memerlukan waktu yang lebih lama dan mengganggu proses pelayanan yang telah ada yakni kemoterapi neo-adjuvan yang sesuai jadwal.
2. Sebagian kecil sampel datang tidak tepat waktu, rerata terlambat 1-2 hari karena problem psiko-sosial dalam keluarga yakni kondisi keuangan buruk dan kasus kekerasan dalam rumah tangga.
3. Jadwal Kemoterapi berikutnya tidak pernah tercatat dalam buku register yang ada di POSA. Hal ini berakibat ketepatan waktu datang subyek sulit dievaluasi dan memungkinkan jadwal kemoterapi bisa berubah.
4. Walaupun bisa dihubungi, sebagian subyek sulit dihubungi karena nomor kontak yang sering berubah-ubah.
7.3 Saran
1. Setiap pasien kanker payudara terutama LABC dan kanker payudara yang bermetastasis harusnya pihak psikiatri dilibatkan sedini mungkin yakni sejak ditegakkan diagnosis untuk penanganan yang holistik.
2. Perlu dilakukan penelitian serupa dengan melengkapi pemeriksaan marker biokimia seperti kortisol, TNF-α, atau marker untuk menilai imunitas. Semuanya dilakukan pada saat pre kemoterapi I dan 2 minggu paska kemoterapi III.
4. Perlunya penulisan jadwal kemoterapi tiap pasien yang terintegrasi pada suatu buku register kanker.
DAFTAR PUSTAKA
1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer Statistics 2014, American Cancer Society,Inc, CA Cancer J Clin 2014;64:9-29.
2. Abeloff MD, Wolff AC, Weber BL,et al. Cancer of the Breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, et al, Clinical Oncology: 4th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier, 2008:1875-1943.
3. American Cancer Society. Cancer Facts and Figure 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014.
4. Anonymous. Breast Cancer; briefing Series on the Role of Psychology in Health Care, American Psychological Association, 750 First Street, NE, Washington DC, March 2014.
5. Anonymous .BI-RADS- Mammography Findings, Breast Cancer Screening and Diagnosis, NCCN Guidelines Version 1.2011, 2011, p:1-4
6. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et all. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), Elsevier, European Journal of Cancer 45, 2009, p: 228-247.
7. Azim A, Ajarim D, Malik OA, et al. Guidelines for Management of Breast Cancer, WHO Regioanl Office for the Eastern Mediterranean, 31th edition, 2006, p:13-15. 8. Sumarac L. Neoadjuvant Chemotherapy of breast cancer: indications within routine
treatment, Oncology Dispensary, Gornji Mlanovac Yugoslavia, Archive of Oncology 2000,8(Suppl 1):15.
9. Walker J, Hansen CH, Martin P,et al. Prevalence of Depression in adults with cancer: a systematic review. Annals of Oncology Advance Access,2012, 00:1-6.
10.Moreno-Smith M, Lutgendorf SK, Sood AK. Impact of stress on cancer metastasis, Department of Gynecology Oncology, Houstin Texas USA, Future Oncology. 2010 Dec ;6(12): 1863-81.
11.Lutgendorf SK, Sood AK, Anderson B, etal. Social support, psychological distress, and natural killer cell activity in ovarian cancer, Iowa city USA, J Clin Oncol.2005 Oct 1;23(28):7105-13.
12.Frank, Jerome. “What is Psychotherapy?” , An Introduction to the Psychotherapies. Oxford University press,1989.pp.1-2.
