HUBUNGAN POLIMORFISME GEN GLUTATHIONE S-TRANSFERASE THETA 1 DAN LUARAN KEMOTERAPI FASE INDUKSI
LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK
Penelitian Karya Ilmiah Akhir
Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak
Oleh : Areta Idarto, dr.
Pembimbing :
Prof. Bambang Permono, dr., SpA(K) Dr. I.D.G. Ugrasena, dr., SpA(K) Mia Ratwita Andarsini, dr.,SpA(K)
Maria C. Shanty, dr., SpA Mahmudah, Ir.,M.Kes
DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA
KATA PENGANTAR
Keganasan terbanyak pada anak-anak adalah leukemia limfoblastik akut (LLA) dengan angka pencapaian remisi yang masih belum memuaskan. Evaluasi hasil kemoterapi dilakukan melalui pemeriksaan morfologi limfoblas yang didapat dari aspirasi sumsum tulang. Pencapaian remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak dengan LLA merupakan suatu pertanda prognosis yang baik. Berbagai macam faktor dapat mempengaruhi luaran kemoterapi dipengaruhi oleh berbagai faktor, salah satunya adalah polimorfisme gen Glutathione s-tranferase theta 1 (GSTT1).
Gen GSTT1 merupakan gen pengkode enzim yang terlibat dalam proses metabolisme obat kemoterapi. Enzim GSTT1 memiliki fungsi detoksifikasi dan eliminasi zat xenobiotik termasuk obat anti kanker. Jika terjadi delesi pada gen pengkode enzim tersebut, maka aktivitas enzim yang menurun dapat menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel neoplastik. Studi sebelumnya telah melaporkan adanya hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan risiko kerentanan untuk menjadi sakit maupun dengan luaran kemoterapi LLA anak, beberapa studi lain masih kontroversial.
Dengan mengetahui status polimorfisme gen GSTT1 di awal fase induksi kemoterapi menjadi suatu pertimbangan dalam pemilihan agen kemoterapi serta penentuan stratifikasi risiko LLA. Tata laksana ideal yang
disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing individu berdasarkan peta genetik diharapkan dapat memperbaiki luaran kemoterapi.
Penelitian ini dilakukan sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis – I Ilmu Kesehatan Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Untuk segala keterbatasan dalam penyusunan dan pelaksanaan karya ilmiah ini, penulis menerima dengan terbuka setiap asupan, kritik dan saran. Akhir kata semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan dan anak Indonesia.
Surabaya, 29 September 2015
UCAPAN TERIMAKASIH
Segala puji syukur ke hadirat Allah pencipta langit dan bumi untuk berkat dan penyertaanNya yang setia sehingga penelitian karya ilmiah akhir sebagai salah satu persyaratan dalam pendidikan dokter spesialis anak ini dapat saya penuhi. Hanya Tuhan Yesus yang mampukan saya dalam segala perkara.
Dalam kesempatan ini ucapan terima kasih yang tulus saya sampaikan kepada guru-guru saya tercinta: Prof. Bambang Permono, dr., Sp.A(K), Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K), Mia Ratwita Andarsini, dr., Sp.A(K), Maria C. Shanty, dr.,Sp.A, Andi Cahyadi, dr., Sp.A, Ir. Mahmudah, M.Kes yang telah bersedia membimbing dan memberikan arahan sejak awal hingga akhir penelitian ini.
Rasa hormat dan terima kasih saya ucapkan kepada: Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MSc, Sp.PD-KEMD selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, H. Dodo Anando, dr., MPH selaku Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya, Prof. Dr. Triyono, dr. Sp.Rad(K) selaku Ketua Tim Koordinasi Pelaksanaan Pendidikan Dokter Spesialis Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas selama masa pendidikan keahlian saya.
Kepada Sjamsul Arief, dr., Sp.A(K), MARS selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah menjadi guru, ayah,
pembimbing yang sabar dan bijaksana selama saya menempuh pendidikan, saya haturkan terima kasih. Terima kasih kepada Kepala Program Studi Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K) yang selalu mengobarkan semangat juang para muridnya untuk tidak mudah menyerah dan selalu mengingatkan apa yang menjadi “tugas, kewajiban dan tanggung jawab” kami. Kepada Siti Nurul Hidayati, dr., M.Kes, Sp.A(K) selaku Sekretaris Program Studi dan Mahrus A. Rahman, dr., Sp.A(K) selaku koordinator Litbang Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr.Soetomo Surabaya atas bimbingan arahan dan petunjuk yang diberikan selama masa pendidikan.
Kepada seluruh tim penguji atas segala asupan dalam penyusunan karya ilmiah ini, saya haturkan terima kasih, Prof. Dr. Sjaifullah Noer, dr., Sp.A(K), Retno Asih Setyoningrum, dr., Sp.A(K), I Ketut Alit Utamayasa, dr., Sp.A(K), dan Dwiyanti Puspitasari, dr., Sp.A(K), DTM&H,MCTM(TP).
Ucapan terima kasih kepada seluruh staf pengajar Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, dan kepada seluruh rekan paramedis di Instalasi Rawat Inap, Instalasi Rawat Jalan dan Instalasi Rawat Darurat RSUD Dr.Soetomo Surabaya, atas segala bantuan dan kerja sama yang telah terjalin selama ini. Kepada seluruh pasien yang pernah saya layani di RSUD Dr. Soetomo, Surabaya; RSUD Soe, Timor Tengah Selatan, Nusa Tenggara Timur; RSUD Balung, Jember; RS
Pupuk Kaltim Bontang, Kalimantan Timur, ucapan terima kasih tidak akan pernah cukup karena telah membantu saya untuk belajar dan berproses menjadi dokter yang lebih baik, janji saya untuk selalu mengutamakan kepentingan pasien akan selalu berusaha saya pegang sampai akhir.
Kepada Komisaris Besar Polisi (Purn) Idarto Tjitrobyono, SH, MH, pahlawan hati, cinta pertama dan ayah terbaik saya. Terima kasih Pah, karena selalu percaya bahwa saya mampu menyelesaikan setiap perkara dengan kebaikan hati, ketekunan, usaha dan doa. Kepada Anntika Sadeli Putri, drg., the centre of my universe who made me from scratch, my loving angel, mama adalah cinta Tuhan Yesus kepada saya, yang selalu menyebut nama saya dalam doa-doanya, yang selalu ada untuk saya, yang selalu memiliki jawaban yang menenangkan hati dan jiwa saya atas segala pertanyaan hidup, yang selalu menanamkan kebaikan, ketulusan, kesabaran dan kerendahan hati, who always believes in me and proud of me, terima kasih Mah untuk selalu memberi semangat yang tidak ada putusnya, untuk memberikan tawa di setiap kesedihan dan kekecewaan, dan untuk cinta tanpa syarat. Pencapaian saya dalam masa pendidikan ini, saya persembahkan untuk papa dan mama. Kepada adik saya satu-satunya, Deo Idarto, dr., a cardiologist to be, thank you for the support, the prayers, and the annoying motivational methods you showed me by always over smart me in every step of the way.
Kepada Arga Patrianagara, dr., terima kasih untuk segala bentuk dukungan, semangat, ketulusan, cinta dan kesetiaan dalam mendampingi
saya selama masa pendidikan ini. Thank you for being a constant reminder of a lifetime passion, a soul that never loses faith in God. Tuhan sungguh teramat baik. Untuk sahabat saya, Ni Made Ayu Wulan Sari, dr., terima kasih telah menjadi sumber inspirasi dan pemberi semangat. Kepada Putri Ayuningtyas, ST, M.Kom, beloved alter ego, thank you for the positive vibes. The sky is indeed our limit. Kepada Sevline E. Ompusunggu, dr., Sp.BS we are so going around the world!, terimakasih telah menjadi sumber motivasi yang membanggakan. Kepada Risky Vitria Prasetyo, dr., Sp.A(K), we crossed each other‟s path for a reason, thank you for being a guru, mentor, sister, a friend, and a helping hand. You have inspired me the moment we talked about passion and life, thank you for showing me what being strong really means, “to do the right things, and to do things right”.
Kepada rekan-rekan seperjuangan saya: Ahmad Mahfur, dr., Djuhdi Husnuddin, dr., Wahyu Wibowo, dr., M.Kahfi, dr., Adrianus H. Seputra, dr., Thoufik Hidayat, dr., Yeni Kusumawati, dr., Nurul Yudhi P, dr., dan Laily Mufidah, dr., walaupun kita tidak selalu „akur‟, kalian selalu dapat diandalkan, mari kita selesaikan ini semua teman! Kepada seluruh teman sejawat PPDS I Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSUD Dr.Soetomo Surabaya yang tidak bisa saya sebutkan satu per satu, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.
Terima kasih kepada semua pihak yang telah memberi dukungan hingga karya ilmiah akhir ini dapat saya selesaikan. Semoga apa yang kita
perbuat boleh jadi berkat bagi sesama dan semoga Tuhan selalu menyertai dan memberkati kita semua. Amin.
RINGKASAN
Telah dilakukan penelitian observasional analitik untuk membuktikan hubungan antara polimorfisme gen Glutathione s- transferase (GSTT1) terhadap luaran kemoterapi fase induksi pada leukemia limfoblastik akut (LLA) anak. Pada penelitian ini terdapat 85 pasien dengan LLA baru terdiagnosis di instalasi rawat inap RSUD Dr. Soetomo Surabaya selama periode penelitian Juni hingga Desember 2014. Dari 85 pasien sebanyak 9 pasien menarik diri sehingga terdapat 73 pasien LLA yang termasuk dalam subyek yang dianalisis.
Polimorfisme gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR didapatkan delesi gen GSTT1 pada basa primer melalui metode RFLP. Sebanyak 25 (34,2%) dari 73 pasien pada penelitian ini menunjukkan polimorfisme gen GSTT1. Sebanyak 68% pasien pada kelompok gen GSTT1 null merupakan pasien LLA risiko tinggi, sedangkan pada kelompok gen GSTT1 non null didominasi oleh 60,4% pasien LLA risiko biasa. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 terhadap stratifikasi LLA anak. Untuk kelompok anak dengan LLA risiko biasa, tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi fase induksi remisi dan gagal remisi. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi fase induksi hidup dan meninggal, remisi dan gagal remisi pada anak dengan LLA risiko tinggi. Dalam penelitian ini dapat disimpulkan bahwa polimorfisme gen
GSTT1 berhubungan dengan luaran kemoterapi fase induksi (hidup dan meninggal) pada anak dengan LLA risiko biasa.
Hubungan Polimorfisme Gen Glutathione S- Transferase Theta 1 dan Luaran Kemoterapi Fase Induksi Leukemia Limfoblastik Akut Anak Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini,
I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono Divisi Hematologi-Onkologi
Departemen Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya
Abstrak
Latar belakang: pencapaian remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak dengan leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu pertanda prognosis yang baik. Luaran kemoterapi dapat dipengaruhi oleh metabolisme obat kemoterapi dalam tubuh. Polimorfisme gen pengkode enzim metabolisme kemoterapi telah dilaporkan berhubungan dengan kerentanan menderita LLA dan respons terhadap agen kemoterapi. Perbedaan etnis dalam populasi menentukan polimorfisme gen GSTT1.
Tujuan: untuk mengevaluasi hubungan polimorfisme gen GSTT1 dan luaran kemoterapi fase induksi pada leukemia limfoblastik anak.
Metode: suatu penelitian observasional analitik yang melibatkan semua pasien LLA anak yang menjalani protokol kemoterapi fase induksi LLA anak Indonesia 2013 yang dirawat di RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan memenuhi kriteria inklusi. Penelitian dilakukan selama 6 bulan (Juni-Desember 2014). Diagnosis LLA ditegakkan berdasarkan gambaran aspirasi sumsum tulang. Polimorfisme gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR-RFLP didapatkan delesi gen GSTT1 pada basa primer. Data dianalisis dengan uji chi-square dan mantel haenszel.
Hasil: Dari 85 pasien LLA baru, sebanyak 73 pasien dapat dilakukan analisis. Sebanyak 43 (58,9%) pasien berjenis kelamin laki-laki, dengan rerata usia 5,8 tahun. Terdapat 34,3% pasien meninggal dunia, 53,4% pasien mengalami remisi dan 12,3% pasien gagal remisi. Gen GSTT1 null didapatkan sebanyak 34,2% pada penelitian ini. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi pada LLA risiko tinggi. Ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan LLA risiko biasa (P=0,049).
Kesimpulan: Terdapat hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan LLA risiko biasa.
Association between Glutathione S- Transferase Theta 1 Gene Polymorphism and Outcome of Induction Chemotherapy
in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia
Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini, I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono
Division of Pediatric Hematology-Oncology Department of Child Health
Medical School University of Airlangga / Soetomo Hospital Surabaya
Abstract
Background: remission achieved following induction chemotherapy in children
with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is considered a good prognostic factor. Polymorphism of genes encoding metabolic enzymes chemotherapy has been reported to be associated with susceptibility to ALL and response to chemotherapeutic agents, thus the overall outcomes. Ethnic differences in the population determine GSTT1 gene polymorphism.
Objective: To evaluate the association between GSTT1 gene polymorphism and
outcomes of induction chemotherapy in childhood ALL.
Methods: an observational study involving newly-diagnosed ALL inpatients
undergoing induction chemotherapy in Soetomo hospital. The study was conducted for 6 months (June-December 2014). Diagnosis of ALL was confirmed by bone marrow aspiration. Polymorphism of GSTT1 gene was detected using PCR-RFLP. All data were analyzed by Chi-square and Mantel-Haenszel test.
Results: There were 73 out of 85 ALL patients met the inclusion criteria and
included in this study. A total of 43 (58.9%) patients were male, with a mean age of 5.8 years old. Death was encountered in 34.3% patients, 53.4% patients reached remission and 12.3% of patients failed to achieve remission. Genotype of GSTT1 null was found in 34.2% patients. Polymorphism of GSTT1 gene was not associated with the outcome of induction chemotherapy in high-risk ALL patients. Association between GSTT1 gene polymorphism and the outcome of induction chemotherapy was statistically significant in low-risk ALL patients (P = 0.049).
Conclusion: Polymorphism of GSTT1 gene was associated with the outcomes of
induction chemotherapy in low-risk childhood ALL.
DAFTAR ISI
Halaman
DAFTAR ISI ………. x
DAFTAR TABEL ………. xiii
DAFTAR GAMBAR ………. xv
DAFTAR SINGKATAN ………. xvi
DAFTAR LAMPIRAN ………. xvii
BAB 1. PENDAHULUAN ………. 1 1.1 Latar Belakang ………. 1 1.2 Rumusan Masalah ………... 3 1.3 Tujuan Penelitan ………. 3 1.3.1 Tujuan Umum ………. 3 1.3.2 Tujuan Khusus ………. 4 1.4 Manfaat Penelitian ………. 4 1.4.1 Manfaat Teoritis ………. 4 1.4.2 Manfaat Praktis ………. 4
BAB 2. TINJAUAN KEPUSTAKAAN ………. 5
2.1 Leukemia Limfoblastik Akut ………. 5
2.1.1 Definisi leukemia llimfoblastik akut …………. 5
2.1.2 Epidemiologi leukemia limfoblastik akut …. 5 2.1.3 Etiologi leukemia limfoblastik akut …………. 6
2.1.4 Klasifikasi leukemia limfoblastik akut …. 6 2.1.5 Gambaran klinis leukemia limfoblastik akut… 8 2.1.6 Pemeriksaan penunjang ………. 9
2.1.7 Diagnosis leukemia limfoblastik akut …. 11 2.1.8 Terapi leukemia limfoblastik akut …………. 12
2.1.9 Luaran dan faktor prognosis leukemia limfoblastik akut ………. 15
2.2 Mekanisme Resistensi terhadap Kemoterapi……… 18
2.3 Metabolisme Obat Kemoterapi……… 23
2.3.1 Glutathione ………. 26
2.3.2 Glutathione S-Transferase ………. 30
2.3.3 Klasifikasi gen Glutathione S-Transferase …. 32 2.3.3.1 Gen glutathione s-transferase alpha……….. 33 2.3.3.2 Gen glutathione s-transferase mu… 33 2.3.3.3 Gen glutathione s-transferase pi …. 34 2.3.3.4 Gen glutathione s-transferase theta 34
2.4 Polimorfisme Genetik ……… 37
2.4.1 Polimorfisme gen Glutathione S-Transferase 40 2.4.1.1 Polimorfisme gen glutathione s-transferase alpha……. 40
2.4.1.2 Polimorfisme gen glutathione s-transferase mu………… 40
2.4.1.3 Polimorfisme gen glutathione s-transferase pi …………. 41
2.4.2 Polimorfisme gen glutathione s-transferase theta ……….. 42
2.4.3 Polimorfisme gen glutathione s-transferase theta-1 pada leukemia limfoblastik akut anak… 46 2.4.4 Polimorfisme gen glutathione s-transferase theta-1 dan respons kemoterapi leukemia limfoblastik akut anak ……… 51
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL ... 62
3.1 Kerangka Konseptual ……… 62
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual ……… 63
3.3 Hipotesis Penelitian ……… 64
BAB 4. METODE PENELITIAN ……… 65
4.1 Desain Penelitian ……… 65
4.2 Tempat Penelitian ……… 65
4.3 Waktu Penelititan ……… 65
4.4 Populasi dan Subjek Penelitian ……… 65
4.4.1 Populasi penelitian ……… 65
4.4.2 Subjek penelitian ……… 66
4.5 Estimasi Besar Sampel ……… 66
4.5.1 Kriteria inklusi ……… 67
4.5.2 Kriteria eksklusi ……… 67
4.5.3 Kriteria putus uji ……… 67
4.6 Identifikasi Variabel ……… 67
4.6.1 Variabel bebas ……… 67
4.6.2 Variabel terikat ……… 67
4.6.3 Variabel kendali ……… 68
4.7 Definisi Operasional Variabel ……… 68
4.8 Teknik Pengumpulan Data ……… 71
4.9 Penyajian Data dan Analisis Statistik ……… 72
4.10 Alur Penelitian ……… 73
4.12 Etik Penelitian ………. 74
BAB 5. HASIL PENELITIAN ………. 75
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ………. 76
5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ………. 78
5.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ………. 81
5.3.1 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan stratifikasi risiko LLA anak ………. 82
5.3.2 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan Luaran remisi, gagal remisi dan meninggal setelah fase induksi kemoterapi ………. 83
BAB 6. PEMBAHASAN ………. 88
6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ………. 88
6.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ………. 90
6.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ………. 91
6.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Stratifikasi Risiko LLA Anak ………. 92
6.5 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran Kemoterapi Fase Induksi ………. 95
BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN ………. 105
7.1 Kesimpulan ………. 105
7.2 Saran ………. 105
DAFTAR PUSTAKA ……….. 106
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1 Klasifikasi Leukemia LImfoblastik Akut ………. 7 Tabel 2.2 Gejala dan Tanda Klinis Leukemia Limfoblastik Akut 8 Tabel 2.3 Gambaran Klinis Pasien dengan Leukemia
Limfoblastik Akut ………. 9 Tabel 2.4 Gambaran Laboratorium Leukemia Limfoblastik Akut 10 Tabel 2.5 Luaran Pengobatan Fase Induksi Berdasarkan
Gambaran Aspirasi Sumsum Tulang………. 15 Tabel 2.6 Faktor Prognosis Leukemia Limfoblastik Akut ……. 17 Tabel 2.7 Enzim Glutathione S-Transferase Sitosolik ……. 34 Table 2.8 Lokasi Kromosomal, Spesifisitas, Substrat dan
Polimorfisme Genetik Glutathione S-Transferase
Sitosol ……….. 41
Tabel 2.9 Polimorfisme Enzim Glutathione S-Transferase pada Manusia Frekuensi Alel, Efek Fungsional
dan Relevansi Klinis ……….. 45 Tabel 2.10 Studi Polimorfisme Gen Glutathione S-Transferase
Theta-1 dan Risiko Leukemia Akut ……….. 49 Tabel 2.11 Karakteristik Studi Meta-analisis Status
Glutathione S-Transferase Theta 1 ……….. 50 Tabel 2.12 Meta-analisis Studi Case-control Status
Glutathione S-Transferase Theta 1 dan Risiko
Leukemia Akut ……….. 51 Tabel 2.13 Hubungan antara Gen Glutathione S-Transferase
Mu 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 1 dengan Kekambuhan pada Pasien Leukemia
Limfoblastik Akut Anak ……….. 52 Tabel 2.14 Delesi Gen Glutathione S-Transferase pada Leukemia Limfoblastik Akut Kambuh Awal ……….. 53 Tabel 2.15 Delesi Gen Gen Glutathione S-Transferase Mu 1
dan Glutathione S-Transferase Theta 1 pada
LLA Anak ……….. 54
Table 2.16 Studi case-control Hubungan Polimorfisme
Glutathione S-Transferase dengan Susceptibility dan Risk of Relapse pada Leukemia Limfoblastik Akut
Anak ……….. 57
Tabel 2.17 Delesi Gen Glutathione S-Transferase Theta 1 dan Respons terhadap Kemoterapi ……….. 61
Tabel 5.2 Hubungan Jenis Kelamin, Usia dan Jumlah Leukosit dengan Luaran Kemoterapi Fase Induksi pada
LLA Anak... 79 Tabel 5.3 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap
Stratifikasi Risiko LLA Anak ………. 82 Tabel 5.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran
Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok Risiko Biasa ……….. 84 Tabel 5.5 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran
Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok Risiko Tinggi ……….. 84 Tabel 5.6 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran Kemoterapi Hidup dan Meninggal pada LLA Anak….. 85 Tabel 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran Kemoterapi Hidup dan Meninggal pada LLA Risiko
Biasa dan Tinggi ……….. 86 Tabel 5.8 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran Kemoterapi Remisi dan Gagal Remisi pada LLA Risiko Biasa dan Tinggi ……….. 86
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1 Hapusan Darah Tepi Pasien Leukemia Limfoblastik
Akut ………. 7 Gambar 2.2 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Biasa ……. 14 Gambar 2.3 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Tinggi……. 14 Gambar 2.4 Mekanisme Resistensi Obat Kemoterapi Sitotoksik… 21 Gambar 2.5 Fase Metabolisme Obat dalam Tubuh Manusia …….. 24 Gambar 2.6 Metabolisme Obat Kemoterapi ……….. 26 Gambar 2.7 Struktur Glutathione ……….. 28 Gambar 2.8 Skema Jalur Produksi dan Penggunaan Glutathione 29 Gambar 2.9 Konjugasi Glutathione dan Komponen Xenobiotik….. 30 Gambar 2.10 Struktur Kristal Glutathione S-Transferase
Theta Manusia ……….. 35 Gambar 2.11 Regio Gen Glutathione S-Transferase Theta Manusia 36 Gambar 2.12 Determinan Poligenik Respons Obat ……….. 38 Gambar 2.13 Polimorfisme Delesi Gen Glutathione S-Transferase Theta 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 2B…… 43 Gambar 2.14 Laporan Publikasi Polimorfisme Gen berdasarkan Jalur Kandidat ……….. 47 Gambar 2.15 Mekanisme Glutathione S-Transferase sebagai Faktor Risiko Kanker dan Mekanisme Obat Kemoterapi……. 48 Gambar 2.16 Survival Pasien Leukemia Limfoblastik Akut Anak…... 55 Gambar 2.17 Hipotesis Glutathione S-Transferase pada Resistensi Dexamethasone ……….. 58 Gambar 3.1 Kerangka Konseptual ……….. 62 Gambar 4.1 Alur Penelitian ……….. 73 Gambar 5.1 Jumlah Subyek yang Dianalisis untuk Polimorfisme
Gen GSTT1 terhadap Luaran Kemoterapi LLA Anak 76 Gambar 5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ……….. 78 Gambar 5.3 Luaran kemoterapi berdasarkan Stratifikasi LLA Anak 80 Gambar 5.4 Luaran Kemoterapi Hidup dan Meninggal
berdasarkan Stratifikasi Risiko LLA ………. 80 Gambar 5.5 Penyebab Kematian Subyek pada Fase Induksi
Kemoterapi ………. 81 Gambar 5.6 Hasil PCR Gen GSTT1 ………. 82 Gambar 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran Kemoterapi Remisi, Gagal Remisi dan Meninggal…. 83
DAFTAR SINGKATAN
ABC ATP Binding Cassette ASK Apoptosis Kinase
BCNU 1,3-bis(2-chloroetyl)-1-nitrourea CSF Cerebrospinal Fluid
DEX dexamethasone
DDT D-dopachrome tautomerase DNA Deoxyribonuclease Acid EFS Event Free Survial
FAB French – American - British GSH Glutathione
GSTA Glutathione S-transferase alpha GSTM Glutathione S-transferase mu GSTP Glutathione S-transferase pi GSTT Glutathione S-transferase theta IDAI Ikatan Dokter Anak Indonesia
IM intramuscular
LLA Leukemia limfoblastik akut LMA Leukemia myeloblastik akut MDR Multi Drug Resistance
MTHFR Metilentetrahydropholate Reduktase MTX Methotrexate
NF-B Nuclear factor kappa B
NQO1 NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase 1 PCR Polymerase Chain Reaction
RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism PEG Polietilen Glikol
RSUD Rumah Sakit Umum Daerah SC Subcutaneous
SNP Single Nucleotide Polymorphism SSP Susunan Saraf Pusat
TYMS Timidilat sintetase
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1. Prosedur Aspirasi Sumsum Tulang Dan Isolasi
DNA……… 119 Lampiran 2. Protokol Qiaamp Dna Blood Midi Kit
(Spin Protocol) ………. 123 Lampiran 3. Jadwal Kegiatan Penelitian ………. 128 Lampiran 4. Informasi Subjek Penelitian Untuk Persetujuan 129 Lampiran 5. Surat Pernyataan Persetujuan Mengikuti
Penelitian (Informed Consent) ………. 133 Lampiran 6. Formulir Registrasi Penelitian………. 134 Lampiran 7. Keterangan Kelaikan Etik RSUD Dr.Soetomo Surabaya ………. 136 Lampiran 8. Rincian Biaya Penelitian ………. 137 Lampiran 9. Data PCR Polimorfisme Gen GSTT1 LLA Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya …………. 138 Lampiran 10. Tabel Analisis Statistik ………. 140
