MANAGEMENT OF NEUROPATHIC PAIN IN ELDERLY FOCUS ON PREGABALIN
Thomas Eko Purwata, Putu Eka Widyadharma, Ida Ayu Sri Wijayanti
Bagian/SMF Neurologi FK.Universitas Udayana/RSUP Denpasar Bali
Abstrak
Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani, obat-obatan golongan analgesik dan anti inflamasi non steroid kurang mempan untuk mengobati NN. Nyeri neuropatik sering membuat frustasi baik pasien maupun dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur, kecemasan dan depresi, sebagai akibatnya kualitas hidup pasien menurun. Survei epidemiologi menunjukkan bahwa banyak pasien NN belum mendapatkan penatalaksanaan yang memadai. Hal ini antara lain disebabkan karena kurangnya pengetahuan tentang diagnosis yang tepat, pemilihan terapi dan efikasi dari obat-obatan untuk NN.
Insiden nyeri meningkat dengan bertambahnya umur. Nyeri neuropatik sering dijumpai pada lansia (lanjut usia) dan masih merupakan tantangan baik dalam hal diagnosis maupun manajemennya. Penyebab tersering nyeri neuropatik pada lansia antara lain adalah radikulopati akibat stenosis foramen atau spinal, neuropati diabetik dan neuropati pasca herpes.
Manajemen nyeri pada lansia agak berbeda dengan pasien yang lebih muda, baik dalam hal penyebab, penyakit penyerta dan respon terhadap nyeri maupun terapinya. Manajemen nyeri neuropatik pada lansia meliputi terapi farmakologi dan non farmakologi. Terapi farmakologi antara lain dengan pemberian obat-obatan analgesik non opiat, adjuvant, dan opiat. Polifarmasi, interaksi antara obat dengan obat dan obat dengan penyakitnya, perubahan metabolism akibat usia, dan seringnya terjadi efek samping obat perlu dipertimbangkan dengan seksama pada penggunaan obat-obatan pada lansia.
Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN. Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan
guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya. Semua organisasi Internasional
merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologi hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.
PENDAHULUAN
Insiden nyeri meningkat dengan bertambahnya umur.1-2 Nyeri diderita oleh seperempat dari lansia ( lanjut usia ).2 Pada komunitas sebanyak 25-50% lansia menderita nyeri kronik, sedangkan pada nursing home prevalensinya 45-85%.3 Mengingat prevalensi nyeri kronik yang tinggi dan menurunnya kualitas hidup lansia, maka dipandang perlu untuk memberikan prioritas manajemen nyeri pada lansia dengan membuat guideline asesmen dan manajemen nyeri pada lansia.4 Berdasarkan guideline tersebut setiap lansia yang periksa ke dokter harus dilakukan asesmen nyeri.
Diagnosis dan manajemen nyeri neuropatik masih merupakan tantangan bagi ahli saraf.5,6 Pengobatan nyeri neuropatik memerlukan pendekatan yang berbeda dengan nyeri inflamasi, dimana pada nyeri neuropatik obat-obatan golongan analgesik dan Non Steroid Anti
Inflammatory Drug (NSAID) kurang efektif. Penyebab tersering nyeri neuropatik pada lansia
antara lain adalah : radikulopati daerah servikal, dan lumbal, neuropati diabetik, dan neuralgia pasca herpes.7
Nyeri neuropatik pada lansia sering kali tidak terdiagnosis dan pengobatannya dibawah standar. Nyeri pada lansia sering disertai depresi, kecemasan, gangguan tidur, nafsu makan menurun, dan gangguan kognitif sehingga pada akhirnya kualitas hidup penderita menurun.8
Manajemen nyeri pada lansia berbeda dengan pasien muda. Penyebab, komorbiditas, efek samping pengobatan, dan respon terhadap nyeri dan pengobatannya berbeda dengan pasien yang muda. Terapi farmakologi pada lansia sering menimbulkan efek samping terutama analgesik, NSAID, dan opiat. Manajemen nyeri yang efektif pada lansia meliputi pendekatan farmakologi dan non farmakologi. Meskipun memiliki risiko yang tinggi terjadinya efek samping, intervensi farmakologi masih merupakan modalitas utama dalam pengobatan nyeri neuropatik pada lansia. Pendekatan farmakologi meliputi pemberian obat analgesik non opiat, analgesik opiat, dan analgesik adjuvan. Dalam manajemen nyeri pada lansia dokter harus mempertimbangkan perubahan metabolism obat karena umur, efek samping obat, interaksi antara obat dan penyakit, serta interaksi obat dengan obat. Disarankan untuk memberikan dosis titrasi dan pendekatan start low and go slow . Pada lansia sensitivitas terhadap analgesik meningkat sehingga diperlukan dosis yang lebih sedikit dibandingkan orang muda. Perlu dilakukan pemantauan yang hati-hati terhadap lansia yang menggunakan berbagai macam obat, bukan hanya memperhatikan efektivitas obatnya saja tetapi juga kemungkinan terjadinya efek samping obat.8 Manajemen NN masih merupakan tantangan, hanya sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien.4 Pendekatan terapi nyeri neuropatik yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN. Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya.
Semua organisasi Internasional merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.9-12
Definisi Nyeri Neuropatik
Definisi baru dari NN adalah nyeri yang berasal dari lesi atau penyakit yang mengenai sistem saraf somatosensoris.13 Prevalensi NN berkisar antara 7-10% pada populasi umum di negara maju.14 Penyakit yang termasuk NN antara lain : radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik, cancer related neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related painful
polyneuropathy, cedera medula spinalis, central post stroke pain, neuralgia trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri phantom dan lain-lainnya.15
PERUBAHAN PERSEPSI NYERI YANG BERHUBUNGAN DENGAN USIA
Pada penelitian eksperimental terjadi perubahan yang signifikan fungsi deteksi nyeri dan ambang nyeri pada lansia. Terjadi pula perubahan pada serat saraf A delta yang berfungsi untuk menghantarkan transmisi epikritik, nyeri yang terlokalisir dan berlangsung cepat, sedangkan serat saraf C yang berfungsi untuk transmisi protopatik, nyeri yang sulit dilokalisir dan berlangsung lambat relatif tidak begitu terganggu. Respon otak terhadap stimuli nyeri juga melambat.16 Perubahan-perubahan ini dapat menerangkan terjadinya kesulitan pada orang tua untuk mendiskripsikan dan melokalisir nyeri. Berkurangnya kemampuan untuk memodulasi nyeri dan inhibisi desenden menyebabkan tingginya prevalensi dan beratnya nyeri pada lansia.17
PERUBAHAN FARMAKOKINETIK PADA LANSIA
Terjadi penurunan sekresi lambung kira-kira 25% pada orang yang berumur lebih dari 50 tahun sehingga pH lambung menjadi lebih tinggi. Motilitas gastrointestinal, aliran darah
splanich, area absorpsi dan transport aktif protein menurun. Perubahan farmakokinetik pada
lansia dapat dilihat pada Tabel 1.17
PERUBAHAN FARMAKODINAMIK PADA LANSIA
Perubahan farmakodinamik yang berhubungan dengan usia sering menyebabkan meningkatnya sensitivitas pasien lansia terhadap obat-obatan, sehingga mengakibatkan banyak terjadi efek samping obat. Yang lebih spesifik adalah peningkatan sensitivitas reseptor kolinergik, dimana pemakaian obat-obat anti kolinergik seperti trisiklik anti depresan mudah menimbulkan efek samping. Penurunan fungsi homeostasis pada lansia dapat menerangkan terjadinya perlambatan pemulihan ke arah kondisi basal setelah gangguan fungsi organ seperti
terjadinya gagal ginjal akut dan perdarahan saluran cerna akibat pemakaian NSAID atau sedasi karena opiat.17
Tabel 1. Perubahan Farmakokinetik yang berhubungan dengan umur 17
____________________________________________________________________________________________________________
Menurut the American Geriatrics Society (AGS) semua lansia yang mengalami gangguan fungsi atau penurunan kualitas hidup akibat nyeri kronik adalah kandidat untuk terapi farmakologi.4 Pengetahuan tentang farmakologi dari masing-masing obat sangat penting untuk manajemen nyeri yang aman dan efektif (Tabel 2 ).17
PREGABALIN
Pregabalin (PGB) adalah substansi yang secara struktural analog gamma aminobutyric
acid (GABA) yang bersifat lipofilik namun secara fungsional tidak berhubungan dengan neuro-transmitter GABA.18 Berdasarkan bukti klinis PGB bermanfaat untuk mengobati epilepsi, gangguan psikiatri, fibromyalgia dan NN.
MEKANISME KERJA PREGABALIN
Pregabalin adalah anti-konvulsan yang memiliki afinitas tinggi terhadap α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel dan bertindak sebagai ligandα2-δ subunit. Terdapat 4 subtipe protein α2-δ, PGB hanya terikat dengan afinitas yang kuat pada subtipe 1 dan 2. Mekanisme kerja utamanya adalah menurunkan influx kalsium dan mengurangi pelepasan neurotransmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri.18,19
FARMAKOKINETIK
Penelitian menunjukkan bahwa PGB memiliki farmakokinetik linear yang dapat diramalkan dengan variasi antar subjek yang rendah.18 Pregabalin diabsorbsi secara cepat setelah pemberian oral pada
keadaan puasa. Konsentrasi maksimal dalam plasma dicapai kurang lebih 1 jam setelah pemberian dosis tunggal atau ganda dan keadaan steady state dicapai dalam waktu 24-48 jam setelah pemberian dosis ulangan. 18
Bioavailabilitas PGB secara oral tinggi > 90% dan tidak tergantung dosis. Rerata waktu paruh PGB adalah 6,3 jam dan tidak tergantung dosis dan pemberian obat ulangan sehingga menjamin tingkat kepercayaan dosis-respon dalam praktek klinik. Efek klinik PGB tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dosis obat tidak dipengaruhioleh makanan.18,20
EFIKASI PREGABALIN
Pregabalin terbukti efektif untuk mengurangi skala nyeri, memperbaiki gangguan tidur dan memperbaiki kualitas hidup penderita NN. Studi klinik PGB telah dilakukan secara luas pada berbagai macam penyakit antara lain: radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik, cancer related
neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related painful polyneuropathy, cedera medula spinalis,
central post stroke pain, neuralgia trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri
phantom dan lain-lainnya.10 Dari 25 placebo-controlled randomized trials didapatkan 18 studi PGB
dengan dosis 150-600 mg/hari terbukti efektif dalam menurunkan skala nyeri dan terdapat response gradient dosis ( dosis 600 mg/hari responnya lebih tinggi daripada 300 mg/hari). Dua trial pada
HIV-related painful polyneuropathydengan respon plasebo yang tinggi hasilnya negatif. Gabungan number needed to treat (NNT) adalah 7.7 (95% CI 6,5-9,4) seperti terlihat pada gambar 1.12
Gambar 1 Forest Plot Data dari Pregabalin.12
NNT = number needed to treat. CPSP=centralpost-stroke pain. SCI=spinalcord injury pain. PPN=
painful polyneuropathy. FDA = US Food and Drug Administration. PHN=postherpeticneuralgia .PNI=peripheral nerve injury. PhRMA= Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.
Efikasi PGB dalam mengurangi nyeri pada pasien Painful Diabetic Neuropathy (PDN) dan PHN telah establish.11,21.Penurunan skala nyeri sudah dapat terlihat setelah 1 minggu terapi. Perbaikan fungsional dan kualitas hidup sebagai respon terhadap PGB berhubungan dengan semakin berkurangnya keluhan nyeri. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa PGB memberikan efek pengobatan yang lebih baik
dibandingkan dengan amitriptilin pada pasien dengan PHN.22 Kombinasi antara PGB dan Imipramin mempunyai efikasi yang lebih baik daripada obat tunggal.23
Pada HIV-related painful polyneuropathy tidak ada perbedaan yang bermakna antara PGB
dan plasebo dalam menurunkan skala nyeri.24 KEAMANAN PREGABALIN
Pada umumnya PGB dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, efek samping yang paling sering dilaporkan adalah dizziness, ngantuk, edema perifer, mulut kering, dan penambahan berat badan, efek samping meningkat dengan peningkatan dosis.21,25 Disarankan untuk memulai dosis awal kecil, 2-3 kali
50 mg sehari kemudian dititrasi sesuai dengan efikasi dan respon pasien.10,20 Dosis maksimum yang dianjurkan pada pasien dengan klirens kreatinin >60 ml/menit adalah 300 mg/hari pada pasien neuropati diabetik, sedangkan untuk neuralgia pasca herpes maksimal 600 mg/hari.26.Number needed to harm
(NNH) PGB adalah 13.9 (11,6-17.4).12
Pregabalin mempunyai kemampuan untuk menembus sawar darah otak secara cepat, sehingga mampu mempengaruhi aktivitas susunan saraf pusat. Metabolisme PGB dalam tubuh manusia hanya sedikit ( < 2% ) dan diekskresi dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal. Pregabalin tidak berikatan dengan protein plasma, tidak mengalami metabolism di hati, tidak menginduksi atau menghambat enzim-enzim hati seperti sitokrom P450 sehingga PGB tidak menimbulkan INTERAKSI farmakokinetik antar-obat. Ekskresi PGB melalui ginjal sehingga perlu penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal, pada pasien dengan klirens kreatinin< 60 ml/menit.13,15 Pada pasien dengan klirens kreatinin 30-60 ml/menit , dosis harian dikurangi 50%. Penurunan dosis harian sampai 50% dianjurkan setiap penurunan klirens kreatinin 50%. Tambahan dosis PGB dianjurkan pada pasien yang menjalani hemodialis kronis. Dosis harian harus segera ditambahkan setelah setiap 4 jam sesi hemodialysis untuk menjaga konsentrasi plasma PGB stabil dalam rentang yang diinginkan.15
MANAJEMEN NYERI NEUROPATIK PADA LANSIA
Manajemen NN pada lansia yang direkomendasikan adalah pendekatan secara multidisiplin untuk mencari opsi yang optimal, dengan mempertimbangkan tipe nyerinya, apakah nyeri neuropatik, nosiseptif atau campuran, akut atau kronik, kanker atau non kanker, Manajemen nyeri yang efektif meliputi terapi farmakologi dan non farmakologi.
TERAPI FARMAKOLOGI
Terapi farmakologi merupakan lini pertama pada manajemen nyeri pada lansia. Menurut AGS semua pasien lansia yang mengalami gangguan fungsional atau kualitas hidupnya menurun sebagai akibat dari nyeri persisten yang dideritanya merupakan kandidat untuk terapi farmakologi. Untuk terapi farmakologi , obat-obatan yang paling banyak dipakai adalah golongan analgesik non opioid, opioid dan adjuvan. Pada makalah ini hanya dibahas terapi untuk NN yaitu analgesik adjuvan dengan fokus pada Pregabalin.
Ringkasan dari rekomendasi AGS (2009) 27 untuk terapi nyeri neuropatik adalah sebagai berikut : 1. Semua pasien NN adalah kandidat untuk terapi analgesik adjuvan (strong quality of
evidence, strong recommendation).
2. Pasien fibromialgia adalah kandidat untuk trial analgesik adjuvan (moderate quality of
evidence, strong recommendation).
3. Pasien dengan nyeri refrakter tipe nyeri yang lain mungkin adalah kandidat analgesic adjuvant tertentu (misalnya : nyeri punggung, nyeri temporomandibular, nyeri kepala difus (low quality of evidence, weak recommendation).
4. Antidepresan trisiklik (amitriptilin, imipramin, doksepin) pemakaiannya harus sangat hati-hati karena tingginya risiko adverse effect seperti efek kolinergik dan gangguan kognitif (moderate quality of evidence, strong recommendation).
5. Obat bisa diberikan tunggal atau sering dikombinasi dengan obat lain dan terapi non farmakologi untuk meningkatkan efektivitasnya (moderate quality of evidence, strong
recommendation).
6. Disarankan terapi dengan dosis serendah mungkin dan dinaikkan secara perlahan-lahan sesuai dengan respon penderita dan ada atau tidaknya efek samping (moderate quality of
evidence, strong recommendation).
Terapi non Farmakologi
Berhubung dengan seringnya terjadi efek samping obat pada lansia maka terapi farmakologi pada lansia sering dikombinasi dengan terapi non-farmakologi sehingga dapat dihasilkan penurunan skala nyeri yang memadai dengan dosis obat yang lebih kecil. Terapi non-farmakologi antara lain : program latihan, cognitive behavior therapy dan edukasi.
Ringkasan
Nyeri neuropatik pada lansia sering unrecognized dan undertreated. Terapi farmakologi pada lansia sering menimbulkan efek samping sehingga harus diberikan dengan hati-hati dengan prinsip start low go slow.
Pendekatan yang disarankan adalah multidisiplin dengan mengacu pada guideline yang direkomendasikan oleh organisasi internasional.
Hampir semua guideline merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk nyeri neuropatik kecuali untuk neuralgia trigeminal adalah karbamasepin dan okskarbasepin.
\ DAFTAR PUSTAKA
1. Crook J, Rideout E, Browne G. The prevalence of pain complaints among a general population. Pain. 1984;18: 299–314.
2. Nolan L, O’Malley K. Prescribing for the elderly: Prescribing patterns differences due to age. Journal of the American Geriatric Society. 1988;36: 245–254.
3. Ling SM, & Bathon JM. Osteoarthritis in older adults. Journal of the American Geriatric Society. 1998; 46:216–25.
4. AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. The Management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50:S 205-24.
5. Brattberg G, Parker MG, Thorslund M. The prevalence of pain among the oldest old in Sweden. Pain . 1996;67:29-34.
6. Da Costa J. Pain Management and Geriatric. Dalam : Boswell MV, Cole B, penyunting. Weiner’s Pain Management. A Practical Guide for Clinician. New York: CRC Press, 2006; h.319-23.
7. Sternbach RA. Survey of pain in the United States: The Nuprin Pain Report. Clinical Journal of Pain. 1986;2:49–53.
8. Cavalieri TA. Management of Pain in Older Adults. JAOA. 2005;105(3):S12-17. 9. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M et al, EFNS Guidelines on The
Pharmacological Treatment of Neuropathic Pain, European J of Neurol 2010:17:1113-1123.
10. Attal N, Finnerup NB, Pharmacologic Management of Neuropathic Pain, Pain Clinical Updates 2010, 28(9).
11. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS . The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. PAIN 2010;150: 573–581
12. Finnerup NB, Attal N., Haroutounian S, McNicol E, Baron R., Dworkin RH,et al.Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol.2015; 162–7
13. Treede RD,Jensen TS, Campbell JN, Gruccu G, Dostrovsky JO et al. Neuropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630-5
14. van Hecke O, Austin SK, Khan RA Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population : a systematic review of epidemiological studies. Pain 2014:155;654-62
15. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain : a practical guide for the clinician. CMAJ 2006;175:265-75
16. Gibson SJ, Gorman MM, Helme RO. The assessment of pain in the elderly using cerebral event related potentials. Dalam : Bond MR, Charltons JE, Wolf CJ, penyunting. Proceeding of the 5th World Conggres on Pain. Amsterdam : Elsevier, 1991; h.527-35.
17. Lussier D, Pickering G. Pharmacological Consideration in Older Patients. Dalam : Beaulien P, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH, penyunting. Pharmacology of Pain. Seattle :IASP Press , 2010; h.547-62.
18. Ben-Menachen E. Pregabalin Pharmacology and Its Relevance to Clinical Practice. Epilepsia 2004;45;(Suppl.6):13-18
19. Chen SR, Xu Z, Pan HL. Stereospecific Effect of Pregabalin on Ectopic Afferent Discharged and Neuropathic Pain Induced by Sciatic Nerve Ligation in Rats. Anesthesiology 2001;95:1473-9
20. Cada DJ, Levien T, Baker DE. Pregabalin, Hospital Pharmacy.2006;41(2):157-72 21. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin
treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008;31:1448–54
22. Achar A, Chakraborty P, Bisai S. Comparative Study of Clinical Efficacy of Amytriptiline and Pregabalin in Postherpetic Neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat, 2011; 20(2): 89-94.
23. Jakob VH, Flemming WB, Finnerup N, Brøsen K, Jensen TS, Sindrup SH. Imipramine and pregabalin combination for painful polyneuropathy: a randomized controlled trial. Pain 2015;156 : 958–966
24. Simpson DM , Rice ASC, Emir B, Landen J, Semel D, Chew ML, Sporn J. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial and open-label extension study to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in the treatment of neuropathic pain associated with human immunodeficiency virus neuropathy Pain 2014;155:1943– 1954
25. Kim JS,Bashford G, Murphy TK, Martin A, Dror V, Cheung R.Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain . Pain 2011;152: 1018–1023 26. Chong MS. Pregabalin in Painful Diabetic Peripheral Neuropathy. Drug.
2004;64(24):2821
27. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2009;57((8)):1331–1346. [PubMed]
