HUBUNGAN KADAR hs-CRP DAN FUNGSI KOGNITIF
PASCASTROKE ISKEMIK
(Suatu Penelitian Pendahuluan)
THE ASSOCIATION OF hs-CRP LEVEL IN ACUTE PHASE STROKE AND
COGNITIVE FUNCTION AFTER ISCHEMIC STROKE
(A Pilot Study)
Yuliarni Syafrita*
ABSTRACT
Introduction: The incidence of cognitive impairment after ischemic stroke is high. High levels of high sensitive c-reactive protein (hs-CRP) are associated with cognitive impairment. Several population-based studies reported an association between hs-CRP level and cognitive decline, but there was lack evidence of association of acute phase stroke hs-CRP level with cognitive impairment after stroke incidence.
Aims: to investigate the association of hs-CRP level and cognitive decline, specifically based on stroke subtype.
Methods: This was a cross-sectional study for ischemic stroke patients who met the inclusion and exclusion criteria. The level of hs-CRP was measured within 3 days of stroke onset and cognitive function assessed by MoCa-Ina after 3 months of stroke incidence. Data analysis was performed using the SPSS 17.0.
Results: There were 18 subjects with mean level of hs-CRP 6.809 mg/L and MoCA-Ina score 16,4. No significant difference was found between the groups with higher and normal levels of hs-CRP to the value of MoCA-Ina. However, a significant association was found between the groups with high levels of hs-CRP and the group with normal levels of hs-CRP in impairedvisuospatial, language, and orientation domains. There was also significant association between high levels of hs-CRP with total anterior circulation infarction (TACI) stroke subtype.
Discussions: There was a significant association between high levels of hs-CRP in the acute phase stroke with cognitive impairment after stroke especially for visuospatial function, language, and orientation domain. In addition,it was also found a significant association between high levels of hs-CRP with TACI stroke subtype.
Keywords: C-reactive protein, cognitive function, ischemic stroke, MoCA-Ina.
ABSTRAK
Pendahuluan: Kejadian gangguan kognitif pascastroke cukup tinggi. Tingginya kadar CRP sering dihubungkan dengan gangguan kognitif. Beberapa studi yang berbasis studi populasi menemukan hubungan antara kadar CRP dan penurunan fungsi kognitif, namun laporan mengenai hubungan kadar hs-CRP pada stroke fase akut dengan kejadian gangguan kognitif pascastroke belum banyak ditemukan, khususnya keterkaitan dengan subtipe stroke.
Tujuan: Untuk mengetahui hubungan antara kadar hs-CRP fase akut dengan gangguan pada domain kognitif spesifik pada penderita pascastroke iskemik dan hubungan kadar hs-CRP dengan subtipe stroke iskemik.
Metode: Disain penelitian berupa studi potong lintang. Subjek penelitian adalah pasien stroke iskemik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Pada subjek dilakukan pemeriksaan kadar hs-CRP dalam 3 hari onset dan fungsi kognitif diperiksa setelah 3 bulan pascastroke. Dilakukan analisis data dengan menggunakan perangkat SPSS 17.0.
Hasil: Diperoleh 18 kasus dengan nilai rerata kadar hs-CRP 6,809 mg/L dan rerata nilai MoCA-Ina adalah 16,4. Tidak ditemukan perbedaan yang bermakna antara kelompok dengan kadar hs-CRP tinggi dan kelompok dengan kadar normal terhadap nilai MoCA-Ina. Namun, ditemukan hubungan yang bermakna antara kelompok dengan kadar hs-CRP tinggi dan kelompok dengan kadar hs-CRP normal pada gangguan domain visuospasial, bahasa, dan orientasi. Selain itu, ditemukan pula hubungan yang bermakna antara tingginya kadar hs-CRP dengan subtipe stroke total anterior circulation infarction (TACI).
Diskusi: Terdapat hubungan yang bermakna antara tingginya kadar hs-CRP pada stroke iskemik fase akut dengan kejadian gangguan kognitif pascastroke untuk domain fungsi visuospasial, bahasa, dan orientasi. Selain itu, ditemukan juga hubungan yang bermakna antara tingginya kadar hs-CRP dengan subtipe stroke TACI.
Kata Kunci: C-reactive protein, fungsi kognitif, MoCA-Ina, stroke iskemik.
* Staf Pengajar Departemen Neurologi FK Universitas Andalas/RS DR. M Djamil, Padang. Korespondensi:
ysyafrita@yahoo.com
PENDAHULUAN
Stroke di dunia saat ini merupakan penyebab kematian ketiga dan penyebab utama kecacatan pada usia produktif. Stroke akan menyebabkan penurunan kualitas hidup, tidak saja hanya karena kecacatan fisik, tetapi juga karena menurunnya atau terganggunya fungsi kognitif setelah mengalami serangan stroke.1 Stroke juga merupakan penyebab kedua tersering gangguan kognitif setelah penyakit Alzheimer.2,3
Berbagai peneliti melaporkan temuannya tentang kejadian gangguan kognitif pascaserangan stroke seperti Haring (2002) mengemukakan bahwa seperempat pasien stroke mengalami demensia setelah 3 bulan pascastroke, bahkan 50-75% pasien pascastroke mengalami salah satu atau beberapa gangguan ranah kognitif.4 Snaphaan (2007) melaporkan kejadian demensia pascastroke sebesar 23-55 %, baik pascastroke pertama kali ataupun pada stroke berulang.5 Khedr (2009) melaporkan temuan demensia pascastroke sebesar 21%, dan berbanding lurus dengan bertambahnya usia serta rendahnya tingkat pendidikan,6 sedangkan Sundar (2010), melaporkan kejadian gangguan kognitif 3 bulan pascastroke sebesar 31,7%.7
Studi mengenai marker sistemik untuk proses inflamasi yang telah diteliti secara luas adalah c-reactive protein (CRP), yaitu suatu protein yang dihasilkan oleh sel hepatosit dalam pengaruh sitokin proinflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis facor-alpha2 (TNFα2). Tingginya kadar kosentrasi CRP serum berhubungan dengan proses aterosklerosis dan CRP adalah prediktor untuk penyakit kardiovaskuler dan serebrovaskuler.8
Sehubungan dengan hal ini, tingginya kadar CRP sering dihubungkan dengan gangguan kognitif, meskipun beberapa studi memberikan hasil yang tidak sama. Beberapa studi berbasis populasi menemukan hubungan antara kadar CRP dan penurunan fungsi kognitif.9 Ditemukan peninggian kadar CRP serum beberapa dekade sebelum munculnya onset penyakit Alzheimer dan demensia vaskular.10 Baru-baru ini, ditemukan juga bahwa tingginya kadar CRP berhubungaan dengan risiko vaskuler demensia.11
Inflamasi merupakan salah satu mekanisme yang mengakselerasi perubahan vascular cognitive impairment (gangguan kognitif ringan) menjadi demensia. Dengan menyadari adanya hubungan antara proses inflamasi dan fungsi kognitif pada pasien yang mempunyai faktor risiko penyakit serebrovaskuler, dapat diberikan intervensi dini dan pencegahan. Biasanya pada pasien ini ditemukan gangguan kognitif, namun belum memenuhi kriteria
dengan fungsi kognitif pada individu dengan penyakit serebrovaskuler tanpa demensia, telah dilaporkan bahwa kadar CRP yang tinggi berhubungan dengan fungsi kognitif yang buruk pada suatu analisis pada pasien pascastroke yang melanjutkan pengobatan rawat jalan.12 Data ini mengesankan bahwa CRP merupakan salah satu faktor risiko penting untuk terjadinya gangguan fungsi kognitif.
C-reactive protein (CRP) terbukti mengalami peningkatan pada orang dengan faktor risiko yang berkaitan dengan stroke dan demensia, antara lain diabetes, obesitas, merokok, dan berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskuler, meningkatnya risiko stroke primer, serta meningkatnya keparahan stroke. High sensitive CRP (hs-CRP) saat ini sudah cukup banyak dipakai dalam praktek klinis sebagai penanda risiko kardiovaskuler sekaligus menjadi pedoman terapi. Penyakit kardiovaskuler dan inflamasi berperan penting terhadap penyakit Alzheimer dan hs-CRP bisa menjadi salah satu penanda pada penyakit Alzheimer.13 Kami mencoba mengetahui kecendrungan hubungan antara kadar hs-CRP fase akut stroke dengan gangguan pada domain kognitif spesifik pada penderita pascastroke iskemik dan kadar hs-CRP dengan subtipe stroke iskemik.
METODE
Penelitian ini merupakan studi potong lintang pada pasien stroke iskemik yang dirawat di bangsal Ilmu Penyakit Saraf Rumah Sakit DR. M. Djamil Padang, dari bulan Januari-April 2012. Kriteria inklusi adalah semua pasien stroke iskemik berusia ≥41 tahun dengan onset dalam 72 jam, tidak sedang menderita penyakit infeksi secara klinis dan laboratorium, serta bersedia mengikuti penelitian. Kriteria eksklusi adalah menderita keganasan, mengalami infark miokard akut, sedang mengkonsumsi simvastatin, atau tidak sedang menderita penyakit lain yang menimbulkan gangguan kognitif, seperti penyakit/sindroma Parkinson.
Teknik pengambilan sampel dilakukan secara konsekutif. Semua pasien stroke iskemik yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi selama periode tersebut dimasukkan dalam penelitian ini. Variabel yang akan diteliti terdiri dari variabel bebas, yaitu kadar hs-CRP serum, variabel tergantung adalah fungsi kognitif, dan variabel perancu adalah subtipe stroke iskemik, hipertensi, diabetes mellitus, dan dislipidemia.
Subjek yang memenuhi kriteria inklusi kemudian dilakukan anamnesis dan identifikasi catatan medis berupa identitas, jenis kelamin, lamanya pendidikan, subtipe stroke, riwayat hipertensi, diabetes mellitus, dan profil lipid. Kemudian dilakukan pengambilan sampel serum darah sebanyak 5 cc untuk diperiksa kadar hs-CRP dan setelah 3 bulan pascastroke dilakukan pemerikaan fungsi kognitif dengan memakai instrumen Montreal cognitive assessment yang telah divalidasi ke dalam bahasa Indonesia (MoCA-Ina). Nilai normal adalah 26-30, angka di bawah 26 menunjukkan adanya gangguan.
Pemeriksaan kadar hs-CRP dilakukan dengan menggunakan high-sensitive (hs) 8C-Reactive Protein COBAS (Latex). Kit ini memiliki tingkat sensitivitas yang tinggi, yang dapat mendeteksi kadar CRP yang sangat rendah (sampai 0,03 mg/L). Subtipe stroke iskemik ditentukan menurut kriteria Oxfordshire Community Stroke Project yang terdiri dari 1) total anterior circulation infarct (TACI), 2) partial anterior circulation infarct (PACI), 3) lacunar anterior circulation infarct (LACI), dan 4) posterior circulation infarct (POCI).14 Dilakukan analisis data dengan menggunakan perangkat SPSS 17.0.
HASIL
Selama periode Januari-Maret 2012, didapatkan 20 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, namun yang bisa diperiksa fungsi kognitifnya dengan MoCA-Ina setelah 3 bulan pascastroke hanya 18 orang, sedangkan 2 orang lainnya tidak bisa diperiksa karena pindah domisili. Pada penelitian ini juga tidak ditemukan satu kasuspun dari kelompok POCI, sehingga hanya ada 3 subtipe yaitu LACI, PACI, dan TACI.
Karakteristik dasar subjek penelitian dapat dilihat pada Tabel 1, rerata umur subjek adalah 59,94 tahun, dengan rentang antara 43 sampai 74 tahun. Terdiri dari 9 orang laki-laki dan 9 orang perempuan. Semua kasus memiliki faktor risiko hipertensi, 83,3% memiliki dislipidemia, dan hanya 27,8% memiliki faktor risiko diabetes mellitus. Subtipe stroke yang ditemukan, yaitu 38,9% subtipe LACI, 33,3% subtipe PACI, dan 27,8% subtipe TACI. Kadar hs-CRP normal (<10mg/L) didapatkan pada 13 kasus (72,2%) dengan nilai rerata 2,228 mg/L, sementara kadar hsRP tinggi (>10mg/L) didapatkan pada 5 kasus (27,8%) dengan nilai rerata 18,717mg/L
Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian (n=20) Karakteristik n % Rata-rata umur (tahun)
- Terendah - Tertinggi 59,94 43 74 Jenis Kelamin - Laki-laki - Perempuan 9 9 50 50 Lama Pendidikan - ≤ 12 tahun - > 12 tahun 14 4 77,8 22,2 Faktor resiko - Hipertensi - Dislipidemia - Diabetes 18 13 5 100 83,3 27,8 Subtipe Stroke - LACI - PACI - TACI Rerata Kadar hs-CRP - Terendah - Tertinggi 7 6 5 6,809 0,211 29,91 38,9 33,3 27,8 Rerata MoCA-Ina - Terendah - Tertinggi 16,4 8 26
Tabel 2. Gambaran Gangguan Fungsi masing-masing Ranah Kognitif (n=18) Fungsi Kognitif Normal Terganggu
n % n %
Atensi 9 50,0 9 50,0
Bahasa 11 61,1 7 38,9
Abstraksi 7 38,9 11 61,1 Orientasi 11 61,1 7 38,9
Secara keseluruhan terlihat bahwa domain kognitif yang paling sering mengalami gangguan adalah fungsi memori, abstraksi, dan atensi, sementara yang paling sedikit terganggu adalah fungsi penamaan (Tabel 2).
Tabel 3. Hubungan Kadar hs-CRP dengan Fungsi Visuospasial, Penamaan, Memori, dan Atensi (n=18)
Kadar Hs-CRP
Fungsi Visuospasial Penamaan Memori Atensi
Normal Terganggu p Normal Terganggu p Normal Terganggu p Normal Tergagggu p
Normal 11 2
0,002 12 1 0,490 6 7 0,114 8 5 0,294 Tinggi 0 5 4 1 0 5 1 4
Dari Tabel 3 terlihat bahwa ada pebedaan yang bermakna gangguan visuospasial pada kelompok dengan kadar hs-CRP tinggi dan kelompok normal (p=0,002). Demikian pula terdapat hubungan yang bermakna antara gangguan fungsi bahasa dan orientasi pada kelompok dengan kadar hs-CRP tinggi dan kelompok normal (p=0,047), seperti pada Tabel 4.
Tabel 4. Hubungan Kadar hs-CRP dengan Fungsi Bahasa, Abstraksi, dan Orientasi (n=18)
Kadar Hs-CRP
Bahasa Abstraksi Fungsi Orientasi
Normal Terganggu p Normal Terganggu p Normal Terganggu p Normal 6 7
0,047 6 7 0,596 10 3 0,047
Tinggi 1 4 1 4 1 4
Tabel 5. Hubungan Kadar hs-CRP dengan subtipe Stroke
Subtipe Stroke Hs-CRP Normal Hs-CRP meningkat p n % n % LACI 7 100 0 0 0,001 PACI 6 100 0 0 TACI 0 0 5 100 Jumlah 13 72,2 5 27,8
Dari tabel di atas terlihat ada hubungan yang bermakna antara kadar hs-CRP yang tinggi dengan subtipe stroke TACI.
PEMBAHASAN
Telah dilakukan penilaian kadar hs-CRP pada fase akut terhadap 18 orang penderita stroke iskemik, yang kemudian dihubungkan dengan masing-masing fungsi domain kognitif setelah 3 bulan pascastroke.
Pada penelitian ini didapatkan rerata umur pasien adalah 59,94 tahun, jumlah kasus laki laki sama banyaknya dengan kasus perempuan, masing-masing 9 orang. Semua kasus mempunyai faktor risiko hipertensi, sedangkan faktor risiko diabetes ditemukan pada 27,8% kasus dan dislipidemia pada 83,3% kasus. Sebagian besar kasus (72,8%) memiliki riwayat pendidikan formal ≤12 tahun dan hanya 22,8% dengan riwayat pendidikan formal >12 tahun. Rerata kadar hs-CRP pada penelitian ini didapatkan sebesar 6,809 dengan rentang antara 0,211 hingga 29,91mg/L (nilai normal hs-CRP adalah ≤10 mg/L). Ditemukan 13 kasus dengan nilai hs-CRP normal dan 5 kasus dengan nilai hs-CRP >10 mg/L. Rerata nilai MoCA-Ina adalah 16,4 dengan rentang 8 hingga 26.
Secara umum, tanpa melihat kadar hs-CRP, setelah 3 bulan pascastroke iskemik, ditemukan gangguan pada beberapa fungsi domain kognitif, seperti fungsi memori (66,7%), abstraksi (66,1%), dan atensi (50%), namun setelah dihubungkan dengan kadar hs-CRP pada fase akut, ditemukan perbedaan yang bermakan antara kelompok dengan kadar hs-CRP tinggi (>10 mg/L) dengan kelompok dengan kadar normal (≤10 mg/L), untuk ranah visuospasial (p=0,002), bahasa (p=0,047), dan orientasi (p=0,047). Untuk domain kognitif penamaan, memori, atensi, dan abstraksi, tidak ditemukan perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok. Hasil ini sedikit berbeda dengan hasil yang dilaporkan oleh Noble dkk (2010) yang menilai hubungan kadar hs-CRP dengan fungsi kognitif pada orang tua (>65 tahun) dan mendapatkan hubungan yang bermakna antara kadar hs-CRP yang relatif tinggi dengan fungsi memori dan fungsi visuospasial.15 Gangguan memori bukanlah bentuk gejala awal tersering gangguan kognitif pascastroke, seperti pada Alzeimer, namun yang paling sering ditemukan adalah melambatnya proses berpikir, mengalami kesulitan untuk berkosentrasi, dan sulit mengorganisasikan suatu pekerjaan yang akan dilaksanakan (fungsi eksekutif).3
Jika dihubungkan dengan subtipe stroke, ditemukan hubungan yang bermakna antara tingginya kadar hs-CRP dengan subtipeTACI. Hasil yang sama juga didapatkan oleh Idicula (2009), yang melakukan penelitian terhadap 498 pasien stroke iskemik, dimana kadar hs-CRP tinggi terlihat pada TACI16, namun Muir (1999) mendapatkan tidak ada hubungan antara kadar hs-CRP dengan subtipe stroke iskemik.17
Oleh karena terbatasnya kasus, penelitian ini belum dapat melihat pengaruh berbagai faktor risiko vaskuler terhadap munculnya gangguan kognitif pascastroke iskemik.
KESIMPULAN
Terdapat hubungan yang bermakna antara peninggian kadar hs-CRP pada fase akut stroke iskemik dengan gangguan fungsi kognitif, khususnya ranah visuospasial, bahasa, dan orientasi, dan tidak ditemukan hubungan yang bermakna untuk ranah penamaan, memori, bahasa, dan atensi, yang diukur setelah 3 bulan pascastroke iskemik. Selain itu, ditemukan juga hubungan yang bermakna antara peninggian kadar hs-CRP dengan subtipe stroke TACI. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dengan mempertimbangkan pengaruh berbagai faktor risiko vaskuler dan memakai orang normal sebagai kontrol, sehingga kita bisa melihat seberapa besar pengaruh faktor perancu ini
proses berfikir, trail making test B untuk fungsi eksekutif, dan regimen lain untuk masing-masing domain fungsi kognitif.
DAFTAR PUSTAKA
1. Iemolo F, Duro G, Rizzo C, Castiglia L, Hachinski V, Caruso C. Pathophysiology of vascular dementia. Immun Ageing. 2009;6:13.
2. Roman GC. Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly. J Neurol Sic. 2002;203(4):7–10.
3. O'Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, dkk. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2003;2:89–98.
4. Haring HP. Cognitive impairment after stroke. Curr Opin Neurol. 2002;15:79–84.
5. Snaphaan L, de-Leeuw FE. Poststroke memory function in nondemented patients: a systematic review on frequency and neuroimaging correlates. Stroke. 2007;38:198 – 203.
6. Khedr EM, Hamed SA, El-Shereef HK, Shawky OA, Mohamed KA, Awad EM dkk. Cognitive impairment after cerebrovascular stroke: relationship to vascular risk factors. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2009;5:103–116.
7. Sundar U, Adwani S. Post Stoke Cognitive impairment at 3 months. An Indian Acad Neurol. 2010;13(1):42-46.
8. Hoth KF, Haley AP, Gunstad J, Paul RH, Poppas A, Jefferson AL, dkk. Elevated c-reactive protein is related to cognitive decline in older adults with cardiovascular disease. J Am Geriatr Soc. 2008;56:1898–1903.
9. Tilvis RS, Kahonen-Vare MH, Jolkkonen J, Valvanne J, Pitkala KH, Strandberg TE. Predictors of cognitive decline and mortality of aged people over a 10-year period. J Gerontol A Biol SciMed Sci. 2004;59A:268–274.
10. Schmidt R, Schmidt H, Curb JD, Masaki K, White LR, Launer LJ. Early inflammation and dementia: A 25-year follow-up of the Honolulu-Asia aging study. Ann Neurol. 2002;52:168–174. 11. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Chiappelli M, Montesi F, Tumini E dkk. Blood inflammatory markers and risk of dementia: the conselice study of brain aging. Neurobiol Aging 2006;28:1810–1820.
12. Gunstad J, Bausserman L, Paul RH, Tate DF, Hoth K, Poppas A dkk. C-reactive protein, but not homocysteine, is related to cognitive dysfunction in older adults with cardiovascular disease. J Clin Neurosci. 2006;13:540–546.
13. Di Napoli M, Schwaninger M, Cappelli R, Ceccarelli E, Di Gianfilippo G, Donati C dkk. Evaluation of C-Reactive Protein measurement for assessing risk and prognosis in ischemic stroke: a statement for healthcare professional from the CRP pooling project member. Stroke. 2005;36:1316–1329.
14. Rovira A, Grive E, Alvarez SJ. Distribution territories and causative mechanism of ischemic stroke. Eur Radiol. 2005;15:416-26.
15. Noble JM, Manly JJ, Schupf N, Tang MX, Mayeux R, Luchsinge JA. Association of C-Reactive ProteinWith Cognitive Impairment. Arch Neurol. 2010;67(1):87-92.
16. Idicula TT, Broger J, Halvor N, Andreason WU, Thoasen L. Admission C-reactive protein after acute ischemic is associated with stroke severity and mortality: the Bergen stroke study. BMC Neurology. 2009;9(18):1-9.
17. Muir KW, Weir CJ, Alwan W, Squire IB, Lees KR. C reactive protein and outcome after ischemic stroke. Stroke. 1999;30:981-5.
