1
BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan kanker kepala dan leher yang paling sering dijumpai di dunia maupun di Indonesia (Thompson, 2007; Adham et al., 2012). Insidensi KNF di dunia adalah 1,2/100.000 individu pertahun, dengan sebaran yang beragam berdasar geografis. Insidensi KNF pada pria 2 hingga 3 kali lebih tinggi dibanding perempuan. Berdasar klasifikasi regional dari data Globocan tahun 2008 dan 2012, wilayah Asia Tenggara memiliki insidensi KNF tertinggi di dunia. Insidensi KNF di Indonesia tahun 2012, yaitu sebesar 5,6/100.000 individu pertahun, termasuk dalam tiga besar di Asia Tenggara (Sun et al., 2011; WHO-IARC, 2012). Seperti kanker pada umumnya, kejadian KNF disebabkan oleh multifaktor. Beberapa faktor yang ditengarai dapat meningkatkan atau menurunkan risiko kejadian KNF disebut sebagai faktor risiko. Kajian faktor risiko dapat digunakan untuk memprediksi kejadian KNF.
Polimorfisme gen berkait metabolisme karsinogen merupakan salah satu faktor risiko KNF. Karsinogen merupakan zat yang memicu dan atau meningkatkan perkembangan sel kanker melalui berbagai jalur. Jalur metabolisme karsinogen dalam tubuh manusia sebagian besar diperantarai oleh enzim dari famili sitokrom P450 yang dikode oleh gen cytochrome P450 (CYP) (Rendic & Guengerich, 2012). Gen CYP memiliki beberapa variasi berupa single nucleotide polimorphisms (SNP) yang secara statistik berkaitan dengan risiko KNF, antara
2
lain rs2031920/rs3813867 pada gen CYP famili 2 subfamili E polipeptida 1 (CYP2E1) (Hildesheim & Wang, 2012). Variasi genotipe kedua SNP saling mewakili karena selalu diwariskan secara bersamaan sehingga peneliti dapat memeriksa salah satu SNP dari kedua SNP tersebut. Keberadaan genotipe homozigot mutan rs2031920 dilaporkan dapat mengubah regulasi transkripsi gen CYP2E1, sehingga diduga menyebabkan perubahan aktivasi karsinogen yang berperan dalam karsinogenesis (Hayashi et al., 1991). Pada studi kasus kontrol di Taiwan, Thailand dan Cina, homozigot mutan rs2031920 dilaporkan meningkatkan risiko KNF (Hildesheim et al., 1997; Kongruttanachok et al., 2001; Guo et al., 2010). Oleh karena polimorfisme gen CYP2E1 berkaitan erat dengan metabolisme bahan karsinogen, maka variabel lain yang kemungkinan berinteraksi perlu diamati, pada penelitian ini adalah paparan rokok.
Indonesia memiliki prevalensi perokok dewasa yang tinggi, yaitu 36,3% (Kemenkes RI, 2013). Rokok secara independen merupakan faktor yang meningkatkan risiko berbagai kanker, termasuk KNF (Shen et al., 2012; Xue et al., 2013). Rokok mengandung prokarsinogen berupa nitrosamin khas tembakau yang diaktivasi oleh famili enzim CYP membentuk bahan karsinogen yang reaktif terhadap DNA, sehingga dapat menyebabkan kerusakan DNA. Kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki dan persisten dalam sel, berpeluang besar meningkatkan risiko kanker (US Department of Health and Human Services, 2010; Xue et al., 2014). Namun demikian, meskipun paparan rokok meningkatkan risiko KNF dan polimorfisme CYP2E1 juga meningkatkan risiko KNF, hubungan kedua faktor tersebut pada kejadian KNF tidak konsisten.
Pada penelitian ini, kedua variabel tersebut di atas, yaitu polimorfisme CYP2E1 dan aktivitas merokok, akan dianalisa. Single nucleotide polymorphism (SNP) pada gen CYP2E1 yang diamati pada penelitian ini adalah rs3813867 (proxy dari rs2031920). Selain SNP tersebut, dipilih rs3813865 dan rs2070672 dari penelitian sebelumnya di Malaysia oleh Yew (2012), karena SNP tersebut secara statistik menunjukkan signifikansi dalam meningkatkan risiko KNF.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasar latar belakang masalah yang diungkapkan pada bagian 1.1., maka permasalahan dalam tesis ini adalah sebagai berikut,
1. Apakah polimorfisme pada rs3813865, rs2070672 atau rs3813867 berhubungan dengan risiko KNF?
2. Apakah risiko KNF pada populasi yang memiliki polimorfisme rs3813865, rs2070672 atau rs3813867 dipengaruhi oleh kebiasaan merokok?
3. Apakah risiko KNF semakin tinggi pada populasi yang memiliki alel risiko lebih banyak?
I.3. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah sebagai berikut,
1. Menganalisa hubungan polimorfisme pada rs3813865, rs2070672 atau rs3813867 dengan risiko KNF,
2. Menganalisa hubungan kebiasaan merokok, polimorfisme gen CYP2E1 (rs3813865, rs2070672 atau rs3813867) dan risiko KNF,
4
3. Menganalisa risiko KNF pada populasi yang memiliki satu atau lebih alel risiko rs3813865, rs2070672 dan rs3813867.
I.4. Keaslian Penelitian
Penelitian sebelumnya diambil dari jurnal yang ditemukan dalam sumber data PubMed (http://www.pubmed.ncbi.nlm.nig.gov). Empat judul penelitian yang menghubungan polimorfisme CYP2E1 dan KNF telah dilakukan di berbagai populasi. Keempat penelitian tersebut dapat dilihat pada Tabel 1.
Perbedaan keempat penelitian dalam tabel 1 dengan penelitian ini adalah subyek penelitian yang digunakan, SNP yang diperiksa dan metode deteksi SNP. Subyek pada penelitian ini adalah individu dari suku Jawa. Polimorfisme yang diperiksa dalam penelitian ini adalah rs3813865, rs2070672 dan rs3813867/Pst1. Metode yang digunakan untuk deteksi SNP pada penelitian ini adalah tetra primer Amplification Refractory Mutation System-Polymerase Chain Reaction (T ARMS-PCR).
I.5. Manfaat Penelitian Manfaat penelitian yang diharapkan, yaitu :
1. polimorfisme gen CYP2E1 dapat digunakan untuk memprediksi KNF,
2. protokol T ARMS-PCR dapat dijadikan sebagai metode alternatif untuk mendeteksi SNP dengan lebih efisien.
5 No Judul SNP yang diamati Populasi (Σ kasus/kontrol) Metode deteksi SNP Referensi 1 Cytochrome P450 2E1 polymorphisms
and risk of nasopharyngeal carcinoma : result from a case-control study
conducted in Taiwan
Rsa1 dan DraI Taiwan (50/50) PCR-RFLP Hildesheim et al., 1995
2 CYP2E1 Genetic Polymorphisms and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma in Taiwan
Rsa1 dan DraI Taiwan (364/320) PCR-RFLP Hildesheim et al., 1997
3 Cytochrome P450 2E1 polymorphism and nasopharyngeal carcinoma
development in Thailand: a correlative study
Rsa1 Thailand dan Cina (217/297)
PCR-RFLP Kongruttanachok et al., 2001
4 A Case–control and a family-based association study revealing an association between CYP2E1 polymorphisms and nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese
11 SNP (termasuk rs3813865) Kanton, Cina (755/755) TaqMan SNP Genotyping Assay Jia et al., 2009
