BAB 2
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. DISPEPSIA
Dispepsia ditujukan kepada nyeri berulang, bersifat kronik dan rasa tidak nyaman di daerah perut atas yang dapat berupa mual, muntah, rasa penuh di perut terutama setelah makan, cepat kenyang, sendawa, dan kadang beberapa klinisi menyatakan disertai rasa terbakar/tidak nyaman didaerah retrosternal yang terasa sampai ke leher (heartburn). Istilah dispepsia berasal dari bahasa Yunani yang terdiri dari dua kata yaitu “dys” (jelek) dan “peptein” (pencernaan). Dispepsia merupakan suatu symptom bukan diagnosis. (5,8,15,29)
2.1.1. Etiologi
menyebabkan dispepsia. Hampir 60% pasien yang mengalami dispepsia tidak diketahui penyebabnya, dan dinyatakan sebagai dispepsia fungsional (idiopatik) , dan sering juga disebut dispepsia nonulkus. Dispepsia fungsional dikatakan bila dijumpai setidaknya 3 bulan gejala-gejala dispepsia tapi tidak dijumpai kelainan organik ataupun sistemik yang bisa menjelaskan penyebab dari gejala tersebut. Patofisiologi dari dispepsia fungsional ini masih belum jelas. Beberapa penyakit di luar sistem gastrointestinal dapat pula bermanifestasi dalam bentuk sindrom dispepsia, seperti gangguan kardiak ( iskemia inferior, / infark miokard ), penyakit tiroid dan sebagainya (5,8,15,29)
2.1.2. Manifestasi klinis
Ada tiga pola manifestasi klinis yang sering dijumpai pada dispepsia: (Kriteria dari consensus Rome II)
1. Ulkus like dispepsia, gejala khas berupa rasa terbakar, nyeri di epigastrik yang terlokalisasi dan akan berkurang dengan pemberian antasida
2. Dysmotility like dispepsia, gejala didominasi rasa mual, muntah, rasa penuh terutama setelah makan dan cepat kenyang.
3. Dispepsia non spesifik (campuran) karena tidak ada gejala yang khas.
akut dan kronik berdasarkan atas jangka waktu tiga bulan. Nyeri dan rasa tidak nyaman pada perut atas atau dada mungkin disertai dengan sendawa dan suara usus yang keras. Pada beberapa penderita, makan dapat memperburuk nyeri, pada penderita yang lain, makan bisa mengurangi nyerinya. Gejala lain meliputi nafsu makan yang menurun, mual, sembelit, diare dan flatulensi (perut kembung).
Pada konsensus Rome III, dinyatakan gejala dispepsia fungsional terdiri dari 4 gejala spesifik yang berasal dari gastroduodenal yaitu :
- Rasa penuh setelah makan - Cepat kenyang
- Nyeri uluhati
- Rasa terbakar di uluhati
Setidaknya satu dari gejala ini harus muncul dalam 3 bulan terakhir dan dalam 6 bulan setelah didiagnosis. Gejala lain bisa ada atau tidak seperti
Tabel 2.1 : Criteria Rome III pada dispepsia fungsional
2.2. Helicobacter pylori
ini kadang mengandung bakteriophage. Panjang flagella 2,5 µm dan tebal diameter 30nm (1,2,3)
Gbr. 2.1 Helicobacter pylori
2.2.1. Epidemiologi
Studi epidemiologi terhadap H.pylori yang dilakukan di wilayah Asia Pasifik, mendapatkan bahwa ada variasi yang sangat luas dari prevalensi infeksi H.pylori diantara negara, berbagai suku didalam suatu negara. Secara umum laju prevalensi ini lebih tinggi di negara-negara kurang berkembang. Prevalensi infeksi dari H.pylori ini berhubungan kuat dengan kondisi sosio-ekonomi. Prevalensi pada dewasa pertengahan mencapai 80% di negara-negara berkembang, bila dibanding dengan negara-negara industri yang berkisar 20-50%. Di Iran prevalensi infeksi oleh H.pylori sekitar 71%, (dari anak-anak sampai dewasa), di India sekitar 79%, di Vietnam sekitar 75%. Sedangkan di negara maju seperti Australia lebih rendah hanya sekitar 15%. Diantara negara-negara di Asia tenggara dilaporkan prevalensi ini sekitar 36% di Malasya, 31% di Singapura,dan 57% di Thailand. Secara umum dapat dikatakan, negara-negara dengan prevalensi infeksi H.pylori yang tinggi mempunyai resiko yang tinggi pula untuk perkembangan kanker lambung. Phenomena ini mungkin karena perbedaan dalam faktor genetik dari host atau faktor virulensi dari strain H.pylori di masing-masing wilayah. Di setiap negara dilihat adanya perbedaan laju prevalensi diantara daerah yang berbeda geografinya juga diantara suku-suku yang berbeda.(1,3,23,24)
sangat terbatas. Pada penelitian di profinsi Guangzhou di China, secara umum didapat infeksi HP ini menurun dari 62,5% tahun 1993 menjadi 47% pada tahun 2003. Di Australia prevalensi pada anak usia 1-4 tahun sekitar 4% dan meningkat menjadi 23% pada orang berusia 50-59 tahun.(25,26)
Pada penelitian di New Delhi, India ada peningkatan prevalensi seiring bertambahnya usia. Bukti baru-baru ini mengindikasikan bahwa pada kebanyakan negara di Asia, laju infeksi H.pylori ini menurun pada dekade tahun terakhir. Ini karena adanya perhatian besar yang diberikan, penentuan diagnosa yang tepat dari H.pylori dan peningkatan penggunaan terapi eradikasi. Penurunan prevalensi H.pylori ini dihubungkan dengan tingkat sosial ekonomi yang semakin baik di Asia. Sehingga konsekuensinya, infeksi oleh H.pylori pada masa kanak-kanak yang berkurang, akan mengurangi juga prevalensi pada generasi muda dan selanjutnya menurunkan prevalensi pada seluruh penduduk. (1,3,16,24)
2.2.2. Transmisi
Transmisi dari H.pylori dapat terjadi melalui cara :
1. Rute person to person
sekandung, suami dengan istri merupakan faktor resiko untuk transmisi infeksi ini. Brenner et al.(2006) mendapati prevalensi infeksi lebih tinggi pada wanita yang suaminya positif terinfeksi HP dibandingkan pada wanita yang suaminya tidak rerinfeksi.
Person to person transmisi ini dapat terjadi melalui berbagai cara yaitu, lewat feces, muntah.
2. Rute oral-oral
DNA dari H.pylori dapat dideteksi pada saliva penderita yang positif terinfeksi H.pylori dengan PCR. Juga telah terdeteksi pada plak gigi pasien yang terinfeksi H.pylori.
3. Rute fecal-oral
Bakteri H.pylori telah dideteksi pada kultur feces orang yang terinfeksi dan DNA nya dengan PCR. Parsonet et al (1999) mendokumentasikan kemungkinan peran feses pada penyebaran dari H.pylori ke lingkungannya.
4. Waterborne transmisi
5. Transmisi iatrogenic
Penggunaan endoscopy pada saluran pencernaan atas dapat menjadi sumber infeksi iatrogenik karena proses desinfeksi yang tidak benar.(1,3,30)
2.2.3. Pathogenesis
Urease yang dihasilkan oleh H.pylori dan daya motilitasnya sangat penting pada tahap infeksi ini, dimana urease ini akan menghidrolisa urea menjadi karbon dioksida dan ammonia, dan dengan cara inilah bakteri ini dapat bertahan pada lingkungan lambung yang asam. Aktifitas enzim ini diatur oleh suatu pintu masuk pH-urea channel yang khas yaitu “Ure I” yang akan terbuka pada pH rendah dan menutup saat masuknya urea pada kondisi netral. Sedangkan motility penting pada kolonisasi dimana flagella dari bakteri bisa beradaptasi terhadap suasana lambung.(23,24)
Mayoritas strain dari H.pylori mensekresi exotoxin yang disebut
vacuolating cytotoxin VacA. Toxin ini dengan sendirinya masuk kedalam membrane dari sel epitel lambung dan membentuk sebuah “hexameric anion selectif”. VacA ini juga menyerang membrane mitokondria yang menyebabkan lepasnya cytochrome “c” dan menginduksi apoptosis. Analisa tentang VacA toxin ini masih diperdebatkan, perannya dalam menimbulkan penyakit sangat rumit. Di negara-negara barat varian dari VacA gen tertentu dihubungkan dengan penyakit yang lebih berat.
Infeksi oleh H.pylori ini akan menyebabkan inflamasi di lambung yang berlangsung terus menerus . Respon inflamasi ini pada awalnya terdiri dari rekruitmen neutrofil, selanjutnya limfosit T dan B, sel plasma, dan makrofag teraktifasi, dan diikuti kerusakan dari sel-sel epitel lambung. Sejak H.pylori menginvasi mukosa lambung, respon imun host
berikatan dengan molekul MHC kelas II pada permukaan sel epitel ini dan menginduksi apoptosis. Perubahan yang lebih jauh pada sel-sel epitel ini tergantung pada protein yang dikode pada cytotoxin associated antigen A (CagA) kedalam sel epitel lambung. CagA protein ini merupakan suatu immunoprotein yang di kode oleh cag gen yang dimiliki oleh hampir 50-70% dari strain H.pylori, dan merupakan suatu marker munculnya PAI genomic. Strain yang membawa Cag-PAI disebut sebagai CagA+ strain, dan sering teridentifikasi pada pasien karena kemampuannya untuk menginduksi suatu titer antibodi yang cukup bermakna untuk melawan CagA marker protein. Epitel lambung dari orang yang sudah terinfeksi dengan H.pylori akan menyebabkan naiknya kadar dari IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 dan TNF α. Diantaranya, IL-8 mempunyai peran yang nyata sebagai suatu neutrofil activating chemokine yang diekspresikan oleh sel epitel lambung. Respon ini tergantung dari aktifitas dari nuclear factor-κβ (NF-κβ) dan respon awal faktor transkripsi dari activity protein 1 ( AP-1). (3,23,24)
yang berbeda muncul, sel- T ini berperan dalam melindungi mukosa dan membantu membedakan bakteri patogen dan komensal. Sel-sel
Immature T helper (Th) mengekspresikan CD4 dapat berdiferensiasi kedalam 2 subtipe fungsional, yaitu Th1: mensekresikan IL-2 dan
interferon γ, Th2: mensekresi IL-4, IL-5, IL-10. Th2 sel menstimulasi
respon sel B terhadap ekstraseluler patogen, sedangkan Th1 sebagian besar terinduksi sebagai respon terhadap intraselular pathogen.(3,23,24)
Kerusakan pada sel-sel epitel lambung juga disebabkan reaktif oksigen dan spesies nitrogen yang dihasilkan oleh neutrofil yang teraktifasi. Inflamasi kronis juga meningkatkan sel-sel epitel turn-over dan
apoptosis yang mungkin karena efek gabungan dari kontak langsung Fas yang dimediasi antara epitel dan Th1 dan interferon-γ.
2.2.4 Infeksi HP dan disfungsi endotel
5-metil-tetrahydrofolic asam sehingga terjadi keadaan yang disebut
hyperhomocysteinanemia, yang merupakan keadaan yang toksik bagi sel endotel.(17,18,21)
Gbr. 2.3. Mekanisme host terhadap pathogenesis dari infeksi HP ( from : N Engl Journal
Menurut O’Connor,S (2001) produk mikroorganisme yang berupa endotoksin bersifat virulen pada host, endotoksin ini jika masuk kedalam sirkulasi darah akan menimbulkan suatu “echo” suatu keadaan teraktifasinya sel-sel yang berhubungan dengan ateroma dan terjadi pelepasan sitokin seperti IL-1 dan TNF-α. Sitokin ini juga akan merangsang keluarnya protein fase akut seperti fibrinogen. H.pylori merupakan bakteri yang mempunyai endotoksin berupa lipopolisakarida (LPS) yang mengandung fucosilated oligosaccharide antigen, dan diduga LPS ini berhubungan dengan patogenesitas dari strain H.pylori karena merupakan antigen yang dapat dikenali oleh sistem imun spesifik dan non spesifik dan melibatkan sistem toll-like reseptor (TLR-4). Antigen dari bakteri ini (lewis antigen) memperlihatkan variasi antigen yang nyata yang diperkirakan berperan dalam immun evasion (19,20,24).
2.2.5. Diagnosis Helicobacter pylori
a. Metode non invasif
Tes serologi merupakan tehnik non invasif pertama yang dipakai
untuk mendeteksi anti H. pylori IgG pada serum penderita. Infeksi H.pylori pada mukosa lambung akan menyebabkan respon imun baik lokal maupun sistemik. Pada awalnya IgM antibodi titer yang meningkat sementara, kemudian diikuti meningkatnya IgA dan IgG yang akan bertahan sepanjang infeksi berlangsung. Antibodi ini dapat di deteksi dengan ELISA atau secara latex aglutinasi . Test serologi ini murah, cepat, mudah untuk dikerjakan. Test serologi ini tidak dapat digunakan untuk memantau hasil terapi eradikasi, karena titer antibodi H.pylori akan menurun setelah 12 bulan. Penggunaan NSAIDs juga dilaporkan akan mengurangi akurasi dari ELISA. Ada 2 faktor dari bakteri ini yang telah diidentifikasi sebagai pathogenic marker yang dihubungkan dengan ulkus peptik yaitu : Cag A dan VacA.(29,31,32) Sensitifity dari tes serologi cukup tinggi sekitar 90-100, namun spesifisitinya bervariasi antara 76-96%, khususnya bila prevalensi dari H.pylori rendah.(33)
Urea Breath Test (UBT) merupakan metode yang paling sensitif
diekskresikan sebagai CO2 pada ekspirasi pernafasan. False positif jarang terjadi, mungkin terjai karena tehnik menelan yang salah dari pasien, gagal menelan isotop dengan cepat sehingga urea dihidrolisis oleh bakteri di oroparingeal. Obat-obatan yang diketahui dapat menginhibisi infeksi dari H.pylori merupakan penyebab hasil yang false-negatif atau equifocal termasuk didalamnya antibiotik, bismuth, proton pump inhibitor (PPi), dan dosis tinggi dari H2 reseptor antagonis, dan pasien disarankan untuk tidak mengkonsumsi obat-obatan tersebut selama 4 minggu sebelum dilakukan urea breath test.(5,29,32)
Gbr 2.4 : The urea breath test (Sleisinger and Fordtran’s :Gastrointestinal and liver Disease, ninth edition)
Helicobacter pylori stool antigen (HpSA) merupakan suatu
simple, dan biayanya murah. HpSA kurang sensitif bila dibandingkan dengan UBT, namun test ini sangat ideal dikerjakan bila UBT tidak dapat dilakukan. Beberapa penelitian melaporkan sensitifity dan spesifisity dari HpSA ini mirip dengan UBT (>90%), test ini banyak dilakukan pada studi epidemiologikal untuk mendeteksi infeksi H.pylori pada anak-anak.(5,31,32) Sensitifitas tes HpSA ini dipengaruhi PPIs, Bismuth, dan antibiotik, obat-obatan ini dapat menurunkan bacterial load. Sehingga penggunaan obat-obatan tersebut harus diperhatikan saat akan dilakukan tes HpSA ini. Untuk mengurangi hasil yang negative palsu sebaiknya penggunaan obat PPi sebaiknya dihentikan 1 – 2 minggu sebelum tes, dan antibiotik dan bismuth 4 minggu sebelum tes. (16,33,34)
Sebaiknya menunggu paling tidak 4 minggu atau lebih setelah pengobatan eradikasi selesai untuk melihat apakah pengobatan berhasil dan pasien sudah benar-benar sembuh.(16)
b. Metode Invasif
Bakteri H.pylori dapat dideteksi dari hasil biopsi endoskopi dengan cara:
Table 2.2 Diagnostic tests for Helicobacter pylori. (16)
Pemeriksaan histologi dianggap sebagai baku emas untuk identifikasi adanya infeksi dengan sensitifity dan spesifisity yang mendekati 95% bahkan hampir 98%. Direkomendasikan untuk mendapatkan dua spesimen biopsy dari bagian antrum, dua dari bagian fundus, dan satu bagian dari incisura lambung untuk meningkatkan sensitifitasnya (33,34)
Urease tes adalah tes kualitatif untuk mendeteksi infeksi H.pylori,
dikerjakan. Saat ini banyak kit komersial yang tersedia dimana sensitifitas dan spesifitasnya hampir sama jika dikerjakan dengan tepat sesuai instruksi dari pabrik. Selain itu, sensitifitas dari tes ini juga tidak dipengaruhi oleh ukuran dari spesimen jika ukuran yang didapat tidak memadai.(29) Spesifisitas dari tes ini antara 95-100% dan positif palsu jarang terjadi, sedangkan sensitifitasnya dilaporkan sekitar 90-95% tapi akurasinya bisa terganggu oleh adanya darah dalam lambung, dan dalam penggunaan obat-obatan seperti antibiotik, bismuth, dam PPIs. (33)
Kultur terhadap bakteri H.pylori dari spesimen biopsi mempunyai
Polymerase Chain Reaction (PCR) merupakan metode sensitif
untuk mendeteksi H.pylori dari biopsi mukosa lambung, namun ini tidak dikerjakan rutin untuk diagnosa klinik. Biasanya PCR dilakukan pada riset yang bertujuan untuk mengidentifikasi bakteri bila kultur yang biasa susah dilakukan, juga saat mendeteksi feses atau air minum pada suatu daerah untuk menentukan jenis organisme pada suatu studi epidemiologi, juga untuk testing kepekaan antibiotik di jaringan.(33,36)
2.3. DISLIPIDEMIA
Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah peningkatan kadar kolesterol total, LDL-c terutama jenis LDL kecil padat (small dense LDL), dan trigliserida serta penurunan kadar HDL-c. Dislipidemia merupakan salah satu faktor resiko utama untuk terjadinya penyakit kardiovaskular ataupun aterosklerosis. Penyakit kardiovaskular merupakan masalah global penyebab mortalitas dan morbiditas yang penting di negara-negara maju bahkan di Indonesia. Kelainan dasarnya adalah terjadinya disfungsi endotel berlanjut menjadi aterosklerosis dengan pembentukan plak pada arteri. (37)
H.pylori memproduksi proinflamasi faktor dalam jumlah berlebihan, seperti interleukin-6 (IL-6) ,tumor necrosis faktor alpha (TNF-a) dan akut fase reaktan (misalnya fibrinogen dan C reaktif protein), cross-mimikri antara H.pylori dan protein host, menyebabkan terjadinya kerusakan vaskular yang dimediasi proses imun dan disfungsi endotel dan modifikasi serum profil lipid, infeksi H.pylori juga meyebabkan oksidasi dari LDL-c, kelainan pada hemostasis, invasi bakteri langsung pada plak aterosklerosis.(22) IL-6 diketahui dapat meningkatkan glukoneogenesis di hati dan sintesis dari trigliserida, TNF-a dapat menghambat lipoprotein lipase dan merangsang aktifitas lipogenesis di hati menyebabkan mobilisasi lipid dari jaringan dan peningkatan serum trigliserida dan menurunkan konsentrasi HDL-cl, bagaimana hal ini terjadi masih belum jelas, kemungkinan karena mediasi sitokin tertentu yang dapat memodulasi aktivitas enzim dan reseptor ekspresi dan menginduksi stres oksidatif, yang mempengaruhi metabolism kolesterol tapi hypotesis ini membutuhkan penjelasan lebih lanjut. (22)
Pada keadaan fisiologis, lapisan endotel merupakan barier antara faktor-faktor yang ada pada sirkulasi dan sel-sel lapisan intima dan lapisan media arteri. Lapisan endotel bersifat antikoagulan dan fibrinolitik karena menghasilkan plasminogen aktivator yang bekerja menghambat efek faktor koagulasi seperti fibrinogen dan Plasminogen Activator Inhibitor
smooth muscle cell (SMC). Adanya peningkatan asam lemak bebas dan lipoprotein dapat menyebabkan kerusakan pada lapisan endotel ini. (38). Kerusakan endotel menyebabkan menghilangnya fungsi sawar sebagai pengatur masuknya berbagai zat, dan mengakibatkan perubahan dalam katabolisme dan mobilisasi lemak dalam dinding arteri. Dalam hal ini makrofag berperan dalam absorbsi dan merombak lipoprotein plasma. Pengikatan makromolekul lemak dan protein dalam sel menyebabkan permeabilitas sel berkurang sehingga terjadi penumpukan kompleks lemak secara progresif. Penimbunan lemak ini merupakan salah satu mekanisme terbentuknya sel busa (foam cell) sebagai mekanisme terbentuknya aterosklerosis. (39)
2.3.1 Metabolisme Lipid
Gambar 2.5: Struktur dari lipoprotein. Lipoprotein berbentuk spheris dengan inti yang hidrofobik dan permukaan yang amphiphilik.
sumber energi. Kilomikron dibentuk di usus dari diet lemak yang kita makan, VLDL dibentuk di hati kaya akan trigliserida yang dimetabolisme setelah masuk ke sirkulasi. Melalui kerja dari lipoprotein lipase (LPL) partikel ini akan merontokkan trigliserida dan kolesterol ester dan diubah menjadi lipoprotein yang lebih padat dengan persentase kolesterol yang tinggi. Interaksi dengan LPL, menyebabkan kilomikron dan VLDL kehilangan trigliserida, lebih padat, protein relative kaya akan kolesterol dan kadar kilomikron remnant dan LDL akan meningkat. Partikel ini kemudian dimetabolisme di dalam sel, kilomikron di hati dan sumsum tulang, dan LDL oleh sel-sel hati. LDL bertugas sebagai sumber kolesterol utama di jaringan.38
2.4 Kerangka Konsep
Infeksi kronis Helicobacter pylori
Gangguan di saluran cerna dapat berupa
gastritis kronis, ulkus peptikum, ulkus Gangguan diluar saluran cerna
Respon imun terhadap inflamasi kronis akan memproduksi proinflamasi faktor yang
berlebihan seperti (IL-6, TNF-α, APR)
Disfungsi endotel dan
perubahan/modifikasi serum profil lipid
