Sejarah perkembangan konsep penilaian pemakaian obat dalam kedokteran

Sejarah perkembangan konsep penilaian pemakaian obat dalam kedokteran

Konsep dasar

pemikiran Bahan yang dipakai Pemikiran/metode 2000

SM Magis, sakral Bahan alam Kepercayaan 0 Empiris primitif Tumbuhan apa

adanya pengalamanFakta dan 1800 M Empiris analitik Tumbuhan bahan

murni, sediaan galenis

Fakta dan pengertian 1900 M Metodologis

Tahap penelitian dan pengembangan

obat tradisional (Depkes RI 2000, WHO 1990 & 1993)

Bila ada pengalaman empiris:

1. Seleksi, dengan prioritas pada penyakit utama

rakyat, dan yang kemungkinan manfaatnya besar

2. Literature review dan observasi untuk informasi

keamanan dan farmakodinamika

3. Pengujian toksisitas (akut, kronis, spesifik) dan

konfirmasi farmakodinamika

4. Penentuan dose level

5. Standardisasi dan pengembangan sediaan/formulasi 6. Pengujian klinis pada manusia dengan mengacu pada

GCP

Calon OT baru mengikuti tahap pengembangan obat modern

Tahap Pengembangan Obat

Senyawa Baru Uji Praklinik Uji Klinik Efek Farmakologi Keamanan Manfaat Dosis Keamanan Manfaat Dosis Keamanan • Farmakodinamik • Farmakokinetik • toksikologi •Fase 1 (sehat) • Fase 2 (Pasien) • Fase 3 (Pasien) • Fase 4 (Populasi Pasien)

Uji Praklinik

In Vitro =hewan coba

• Efek Farmakologi (+)

• Hubungan dosis - efek

Farmakodinamik Farmakokinetik Toksikologi  Mekanisme kerja

Efek lain

Efek terhadap jaringan/ sistem metabolisme

 Pola absorbsi, pola Eleminasi, disposisi, Ikatan protein

 Multipel dosis

 Metabolit

 Toksisitas

 Spektrum Efek Samping

• Akut • Kronik • Khusus

Uji Klinik

 Penelitian eksperimental terencana dengan

subyek penelitian manusia

 Efek perlakuan diukur dan dianalisa

 Variabel perancu dikontrol dengan baik

 Uji klinik acak terkontrol ( Randomized Control Trial = RCT ) aspek ketersamaran/

pembutaan Randomized Blinded trial

(RBT)

 Pelaksanaan :

 Satu peneliti dengan beberapa kasus atau  Multisenter

Uji Klinik

Fase 1 : Sehat  Konfirmasi temuan

pada uji Praklinik

 Kinetik

 Dinamik dan efek

farmakoterapi

 ESO & Tolerabilitas

Fase 2 : Pasien  Studi pendahuluan

pada pasien

 Uji manfaat pada pasien

terbatas

 Kinetik, penentuan

dosis, lingkup terapi

 ESO dan tolerabilitas

Fase 3 : Pasien (Uji Klinik Acak

Terkontrol)

 Bukti manfaat dan

keamanan  Bukti manfaat  Keamanan  Dosis regimen Fase 4 : Populasi Pasien (post marketing)  Penggunaan luas

pada populasi pasien

Desain Uji Klinik

Studi Kohort Uji Klinik

 Kelompok kontrol dan perlakuan  Diobservasi sampai terjadi efek  Diobservasi sampai terjadi efek  Alokasi subyek maupun metode perlakuan

 Alamiah  Ditentukan peneliti

 Perlakuan  Tanpa Perlakuan  Dengan perlakuan

 Jenis ( >>

digunakan)

Studi observasional  Desain Paralel

 Pasangan Serasi

 Bukan serasi

Uji klinik

Berdasarkan Tujuan akhir

 Uji klinik Pragmatik

 Intention to treat analysis :drop out, loss to follow up, drop in harus tetap dianalisis dan dikelompokkan

dalam alokasi awal

 Untuk menetapkan hasil uji dalam tata laksana pasien sehari-hari

 Uji klinik Explanatory

 On treatment analysis : mempertahankan subyek agar tidak drop out

 Studi farmakodinamik atau studi laboratorium lain  Dilaksanakan dalam keadaan ideal bukan alamiah

Uji klinik

 Uji Klinik Negatif : untuk menunjukan bahwa

antara kedua regimen tidak terdapat perbedaan

Desain Uji Klinik Paralel

Subyek Penelitian Kelompok Perlakuan R Kelompok Kontrol Efek Efek

Kontrol Variabel Luar • Maching

Desain Uji Klinik Menyilang

SUBYEK R Kelompok Perlakuan Kelompok Kontrol Kelompok Kontrol Kelompok Perlakuan Efek ? Efek ? Efek ? Efek ? B A B” A”

Desain Uji Klinik

 Uji klinik Menyilang

 Efek carry over : efek obat pertama belum hilang

pada saat dimulai pengobatan ke dua

 Efek order : terjadi perubahan derajad berat

penyakit, keadaan lingkungan selama penelitian berlangsung

 Periode wash out : waktu untuk menghilangkan

efek obat awal, sebelum pengobatan ke dua dimulai.

 Kekurangan : waktu penelitian lebih lama,

Langkah-Langkah

Pelaksanaan Uji Klinik

1. Merumuskan Masalah dan Hipotesis

2. Menetukan Desain Uji Klinik yang Sesuai 3. Menetapkan Subyek Penelitian

4. Mengukur Variabel Data Dasar 5. Melakukan Randomisasi

6. Melaksanakan Perlakuan 7. Mengukur Variabel Efek 8. Menganalisa Data

Merumuskan Masalah dan Hipotesis

 Rumusan Masalah

 Dikemukakan dalam kalimat tanya

 Substansi yang dimaksud hendaknya khas, tidak bermakna ganda  Jika terdapat banyak pertanyaan penelitian  dipertanyakan secara

terpisah  Hipotesis

 Kalimat deklaratif yang jelas dan sederhana  Mempunyai landasan teori yang kuat

 Menyatakan hubungan antara satu variabel tergantung dengan satu

atau lebih variabel terikat

 Memungkinkan diuji secara empiris

 Rumusan harus khas dan menggambarkan variabel-variabel yang

diukur

Menetukan Desain Uji Klinik yang

Sesuai

 Desain yang dipilih desain yang paling

sederhana yang dapat menjawab pertanyaan penelitian  mudah interpretasinya

Menetapkan Subyek Penelitian

Populasi

 Pengertian sehari-hari : penduduk di suatu

tempat

 Penelitian : setiap subyek (dapat berupa

manusia, binatang percobaan, data laboratorium, dan lain-lain) yang

Populasi

 Populasi Target (ranah/domain) : populasi yang

menjadi sasaran akhir penerapan hasil penelitian

dan bersifat umum

 Pada penelitian klinis biasanya dibatasi oleh karakteristik

demografis ( misal : kelompok usia, jenis kelamin) dan karakteristik klinis ( anak sehat, bayi BBLR, Bumil

Anemia)

 Pada penelitian perbandingan efektivitas antibiotik baru

A dengan antibiotik standart B pada bayi menderita sepsis, maka populasinya ialah bayi yang menderita sepsis

Populasi

 Populasi terjangkau (accessible population,

source population) : bagian dari populasi target yang dapat dijangkau oleh peneliti

 Bagian populasi target yang dibatasi oleh

tempat dan waktu

 Misal : Pasien morbili yang berobat di RS Islam Sultan Agung Semarang pada tahun 2004

Sampel

 Bagian (subset) dari populasi yang dipilih

dengan cara tertentu hingga dianggap mewakili populasinya.

Sering kali kata populasi dipakai secara salah, misal : populasi pasien yang saya teliti ini terdiri dari anak berusia di bawah 5 tahun yang berobat di poliklinik psikiatri anak RSCM, dalam hal ini sebenarnya yang dimaksud adalah sampel

Sampel yang Dikehendaki

 Intended sample, eligible sample merupakan

bagian populasi target yang akan diteliti secara langsung

 Kelompok ini meliputi subyek yang memenuhi

kriteria pemilihan yakni kriteria inklusi dan eksklusi

 Kriteria inklusi merupakan karakteristik umum subyek pada populasi target dan populasi

terjangkau, peneliti harus hati-hati agar kriteria tersebut relevan dengan masalah penelitian

Sampel yang Dikehendaki

 Kriteria eksklusi sebagian subyek yang memenuhi kriteria inklusi harus dikeluarkan dari studi karena pelbagai sebab, antara lain

 Terdapat penyakit atau keadaan lain yang mengganggu

pengukuran maupun interpretasi

 Studi kasus kontrol : mencari hubungan faktor resiko dengan penyakit jantung bawaan. Pasien dengan

kelainan kromosom tertentu yang mempunyai prevalens penyakit jantung bawaan lebih tinggi tidak boleh

disertakan

 Terdapat keadaan yang mengganggu kemampulaksanaan  Pasien yang tidak mempunyai tempat tinggal tetap

 Hambatan etis

Subyek yang Diteliti

 Subyek yang benar ikut serta dan diteliti, jadi

pada kelompok ini merupakan bagian dari

sampel yang dikehendaki dikurangi dengan drop out, menolak diteliti dan lain-lain

 Penelitian selalu dilakukan pada sampel bukan

pada populasi

 Keuntungan penelitian dilakukan pada sampel

 Murah - Akurat

 Mudah - Mewakili populasi

Menetapkan Subyek Penelitian

 Menetapkan populasi terjangkau  Menetapkan kriteria pemilihan

 Kriteria inklusi  Kriteria eksklusi

 menetapkan besar sampel

 Mewakili populasi terjangkau

Mengukur Variabel Data Dasar

 Identitas, data demografis, klinis (umur,

jenis kelamin, diagnosis yang relevan), laboratorium yang sesuai dengan

pertanyaan penelitian

 Tujuan : melihat kesetaraan pelbagai

variabel diantara kelompok setelah dilakuakn randomisasi

Melakukan Randomisasi

 Berbeda dengan pemelihan subyek secara random

 Alokasi acak (random allocation) : menentukan

subyek mana yang akan menjadi kontrol dan perlakuan

 Tujuannya : mengurangi bias seleksi dan perancu

yakni dengan terbaginya variabel-variabel yang tidak diteliti secara seimbang pada kelompok yang ada

 Jenis

 Randomisasi sederhana  Randomisasi blok

Randomisasi sederhana

 Keuntungan tiap subyek tidak dapat

diduga akan memperoleh perlakuan apa

 Menggunakan koin, tabel angka random  Jika ditemukan kelompok-kelompok yang

tidak seimbang khususnya variabel

prognostik yang penting

Failure of

randomisazion process

 analisis multivariate

Randomisasi Blok

 Untuk menghindari ketidak seimbangan  Setiap kelompok mempunyai jumlah

Randomisasi dalam Strata

 Jika terdapat faktor prognostik penting

yang akan mempengaruhi hasil penelitian, perlu dilakukan klasifikasi prognosis

 Tujuannya memperoleh sub kelompok

yang homogen

Intervensi

 Ketersamaan (Masking, Blinding)

 Menghindari bias dari peneliti, subyek

atau evaluator

 Ketersamaan harus diupayakan pada

berbagai bagian uji klinik seperti saat randomisasi, alokasi subyek,

pelaksanaan uji klinik, pengukuran dan evaluasi hasil

Ketersamaan

 Salah satu teknik dengan plasebo :

mengurangi bias peneliti maupun subyek (>>)

 Dapat digunakan jika belum ada pengobatan

untuk penyakit yang diteliti

 Plasebo diperlukan terutama jika hasil

pengobatan bersifat subyektif, jika efek yang dinilai bersifat obyektif ( kadar kimia dalam

darah) plasebo tidak terlalu penting

 Plasebo lebih aman digunakan untuk penyakit

Jenis Ketersamaan

 Uji klinik terbuka

 peneliti, subyek mengetahui pengobatan

 Uji tersamar tunggal

 peneliti atau subyek mengetahui pengobatan

 Uji tersamar ganda

 peneliti dan subyek tidak mengetahui

pengobatan  Triple Mask

 subyek, peneliti dan evaluator tidak

Keuntungan Uji Klinik

 Randomisasi : bias dapat dikontrol, variabel luar

akan terbagi secar seimbang di setiap kelompok

 Kriteria inklusi, perlakuan dan outcome telah

ditentukan terlebih dahulu

 Secara statistik menguntungkan

 Kelompok subyek merupakan kelompok

sebanding sehingga intervensi luar yeng

mengenai kedua kelompok subyek tidak banyak berpengaruh

Kerugian Uji Klinik

 Desain dan pelaksanaan uji klinik kompleks

dan mahal

 Seleksi tertentu, tidak representatif

terhadap populasi terjangkau atau populasi target

 Masalah etik