Obat antiretroviral dalam perkembangan
NRTI
Obat golongan ini menghambat replikasi (penggandaan) HIV dengan menghalang enzim reverse transcriptase. Enzim ini mengubah bahan genetik (RNA) HIV menjadi DNA. Langkah ini harus terjadi sebelum kode genetik HIV dapat dipadukan dengan kode genetik sel yang terinfeksi HIV. NRTI atau analog nukleosida meniru bahan yang dipakai oleh reverse transcriptase untuk membuat DNA sehingga DNA yang dibuat adalah cacat dan tidak dapat dipadukan dalam DNA sel induk.
NRTI dalam perkembangan
Apricitabine (ATC, AVX754) dari Avexa. Sebuah pertemuan dengan FDA-AS pada awal 2011
membahas hasil dari uji coba klinis Fase II/III. Avexa tetap melanjutkan perkembangannya.
Dexelvucitabine (DFC, dahulu Reverset) sedang dikembangkan oleh Pharmasset. DFC dipakai sebagai
pil sekali sehari. Obat ini bergiat terhadap HIV yang sudah resistan terhadap beberapa ARV lain.
DOT (dioxolane thymidine) tengah diteliti oleh Universitas Georgia, AS, dalam uji coba klinis Fase I. Elvucitabine (ACH-126,443, Fd4C) dari Achillion Pharmaceuticals adalah obat sekali sehari yang
bergiat terhadap HIV yang resistan terhadap beberapa NRTI lain. Obat ini juga efektif terhadap hepatitis B. Elvucitabine sudah menyelesaikan uji coba klinis Fase II selama satu tahun secara berhasil.
Festinavir (E-d4T, OBP-601) dari Brisol-Myers Squibb menunjukkan hasil yang baik pada uji coba
klinis Fase I. Obat ini mungkin dapat dipakai sehari sekali.
GS7340 adalah versi tenofovir yang baru. Obat ini ‘prodrug’ dari tenofovir; waktu diuraikan dalam
tubuh, hasilnya adalah tenofovir. Hasil dari uji coba klinis Fase Ib menunjukkan bahwa obat ini lebih majur dibandingkan tenofovir, dan mungkin menimbulkan lebih sedikit efek samping.
MIV-210 (FLG) dari GlaxoSmithKline dan Medivir menunjukkan kegiatan baik terhadap HIV yang
resistan terhadap NRTI lain. Obat ini dalam uji coba klinis Fase I.
Racivir dari Pharmasset Inc bergiat terhadap HIV dan hepatitis B dalam penelitian laboratorium. Dalam
uji coba klinis Fase I/II, Racivir menunjukkan kegiatan anti-HIV yang bertahan lebih dari dua minggu setelah obat dihentikan. Produsen berharap racivir dapat dipakai sekali sehari.
NNRTI
Obat golongan ini juga menghambat replikasi (penggandaan) HIV dengan menghalang enzim reverse transcriptase. Enzim ini mengubah bahan genetik (RNA) HIV menjadi DNA. Langkah ini harus terjadi sebelum kode genetik HIV dapat dipadukan dengan kode genetik sel yang terinfeksi HIV. NNRTI menghindari pembuatan DNA oleh reverse transcriptase.
NNRTI dalam perkembangan
BILR 355 BS dari Boehringer Ingelheim dikembangkan untuk melawan virus tipe liar serta virus yang
sudah resistan terhadap NNRTI lain. Obat ini dalam uji coba klinis Fase II.
(+)-calanolide A dari Sarawak MediChem Pharmaceuticals dikembangkan dari tanaman hutan hujan.
Tidak ada laporan baru mengenai status obat ini.
GSK 2248761 (dahulu IDX899 dari Idenix Pharma) sebelumnya diuji coba klinis Fase II. Perkembangan
dilakukan oleh ViiV Healthcare. Pada Februari 2011, perkembangan obat ini dihentikan sementara oleh FDA-AS.
Lersivirine (UK453,061) dari ViiV Healthcare sedang ditelitikan dalam uji coba klinis Fase II.
Tampaknya obat ini giat terhadap HIV yang resistan terhadap obat lain, termasuk terhadap efavirenz.
MIV-150 dari Medivir menunjukkan hasil yang baik dalam laboratorium terhadap HIV yang resistan
RDEA806 dari Ardea sudah mulai uji coba klinis Fase II. Obat ini giat terhadap HIV yang resistan
terhadap obat lain. Resistansi tidak mudah berkembang. Tidak ada laporan mengenai status obat ini sejak 2008.
Rilpivirine (Edurant, TMC278) dari Tibotec bergiat terhadap beberapa jenis HIV yang resistan terhadap
NNRTI lain. Obat ini dikembangkan sebagai obat yang dipakai sekali sehari. Obat ini disetujui oleh FDA-AS pada 2011. Sebuah bentuk slow-release (keluar pelan) sedang ditelitikan.
Protease inhibitor (PI)
Obat golongan ini menghambat enzim protease. Saat bibit virus baru dirakit, enzim protease memotong serat protein yang panjang sesuai kebutuhan untuk membuat virus matang. Bila kegiatan protease dihambat, virus baru yang matang tidak dapat dibuat.
Protease inhibitor dalam perkembangan
Beberapa produsen mencoba mengembangkan PI baru yang tidak resistan silang terhadap obat yang sudah ada. Tujuan lain adalah agar obat tidak membutuhkan penguatan (boosting) oleh ritonavir.
CTP-518 dari GlaxoSmithKline adalah molekul baru yang mengganti beberapa molekul hidrogen di
atazanavir dengan deuterium, sebuah molekul yang serupa dengan hidrogen. Deuterium dimetabolisasi lebih lamban dibandingkan hidrogen. CTP-518 mungkin mampu menahan tingkatnya dalam darah manusia yang cukup tanpa dibutuhkan penguat. Obat ini dalam uji coba Fase I.
TMC310911 dari Tibotec Therapeutics adalah PI baru dalam uji coba klinis Fase II. Obat ini dikuatkan
oleh ritonavir.
Fusion dan attachment inhibitor
Golongan obat ini adalah baru. Obat dalam golongan ini bermaksud untuk melindungi sel dari infeksi oleh HIV melalui pencegahan pengikatan virus pada sel dan menembus selaput yang melapisi sel. Para peneliti berharap obat ini dapat mencegah infeksi pada sel oleh virus bebas (dalam darah) atau oleh kontak dengan sel yang sudah terinfeksi.
Karena obat golongan ini diuraikan oleh asam dalam lambung, kebanyakan obat ini dipakai secara suntikan atau infus (IV).
Fusion dan attachment inhibitor dalam perkembangan
AK602 adalah menghambat CCR5 yang dikembangkan oleh Universitas Kumamoto di Jepang. Obat ini
dalam uji coba klinis awal terhadap manusia.
BMS-663068 adalah penghambat pengikatan yang mengikat pada reseptor CD4, langkah pertama dalam
pengikatan. Hasil baik pada uji coba klinis Fase IIa dilaporkan pada CROI 2011.
GSK 706769 oleh ViiV Healthcare adalah antagonis CCR5 dalam uji coba Fase I.
HGS0004 dari Human Genome Sciences, sebuah penghambat antibodi monoklonal CCR5, yang sudah
menyelesaikan uji coba klinis Fase II secara sukses.
Ibalizumab (TNX-355) dari TaiMed Biologics menghambat reseptor CD4. Obat ini direkayasa secara
genetik, sebuah antibodi monoklonal. Obat ini ditelitikan sebagai infus ke dalam pembuluh darah (IV) setiap dua atau empat minggu. Obat ini diberikan bersamaan dengan ARV lain. Belum ditemukan efek samping yang bermakna. Obat ini dalam uji coba klinis Fase II.
INCB9471 dari Incyte Corporation menyelesaikan uji coba klinis Fase II pada relawan yang sehat secara
berhasil. Obat ditahan dengan baik. Namun Incyte tidak akan melakukan uji coba lanjutan. Perusahaan tersebut akan melisensi obat ini pada perusahaan lain, dan akan berhenti pekerjaannya dengan HIV.
PF-232798 dari ViiV Healthcare adalah penghambat CCR5. Obat ini dalam uji coba klinis Fase II. PRO 140 dari Progenics sudah mulai uji coba klinis Fase II. Obat ini menghambat tembusan dengan
SCH532706 dari Schering dalam uji coba klinis Fase I. Obat ini paling baik dipakai sebagai bagian dari
rejimen yang termasuk ritonavir yang dapat dipakai sekali sehari.
SP01A dari Samaritan Pharmaceuticals adalah penghambat pemasukan (entry inhibitor) HIV dalam uji
coba klinis Fase III.
Cenicriviroc (TBR-652) dari Tobira Therapeutics (dahulu TAK-652 dari Takeda) adalah penghambat
CCR5, dalam uji coba Fase II.
VCH-286 dari ViroChem Pharma adalah antagonis (pelawan) CCR5. Obat ini disetujui untuk uji coba
Fase II.
VIR-576 dari Viro Pharmaceuticals menunjukkan hasil yang baik dalam uji coba klinis Fase I.
Pembuatan obat ini sangat mahal dan saat ini diberi secara infus.
Obat antiretroviral lain
Integrase inhibitor
Setelah kode genetik diubah dari serat tunggal (RNA) menjadi serat ganda (DNA) oleh enzim reverse transcriptase, DNA-nya dipadukan pada kode genetik sel terinfeksi. Kemudian kode genetik HIV dibaca, dengan hasilnya unsur virus baru dibuat oleh sel induk. Langkah ini menjadi titik lagi dalam siklus hidup HIV yang dapat menjadi sasaran obat antiretroviral.
Dolutegravir (S/GSK1349572) dari ViiV Healthcare adalah integrase inhibitor. Uji coba klinis Fase II
menujukkan hasil yang lebih baik dengan dosis dua kali sehari dibandingkan sekali sehari. Obat ini akan mulai uji coba klinis Fase III. Obat ini tidak membutuhkan penguatan.
Elvitegravir (juga dikenal sebagai Gilead 9137 dan JTK-303) sedang dalam uji coba klinis Fase III. Obat
ini dikuatkan ritonavir atau GS 9350, penguat Gilead yang baru. Hampir semua elvitegravir dikeluarkan melalui tinja, sehingga tidak dibutuhkan penyesuaian takaran oleh pasien dengan masalah ginjal.
S/GSK1265744 dari ViiV Healthcare adalah integrase inhibitor dalam uji coba Fase IIa. Maturation inhibitor
Satu golongan obat baru menghambat perkembangan bentuk internal HIV saat virus baru terbuat. Maturation inhibitor (penghambat pematangan) pertama dalam uji coba klinis adalah bevirimat (PA457, sekarang MPC-4326) dari Myriad Pharmaceuticals. Sebuah senyawa lain juga dikembangkan sebagai alternatif. Hasil awal menunjukkan kegiatan antiretroviral yang baik dan obat mudah ditahan. Pada 2010, Myriad mengumumkan perkembangan maturation inhibitornya dihentikan.
Zinc finger inhibitor
Bagian inti dalam HIV disebut sebagai nukleokapsid. Nukleokapsid diikat oleh bentuk yang disebut sebagai “zinc finger (jari zink)”. Zinc finger inhibitor (atau juga disebut sebagai zinc ejectors) adalah obat yang merombak bentuk ini dan mencegah fungsi virus.
Para ilmuwan beranggapan bahwa nukleokapsid tidak mudah bermutasi, sehingga sebuah obat yang bekerja menghambat zinc finger mungkin efektif untuk jangka waktu yang lama. Sayangnya zink finger tidak hanya dipakai oleh HIV, sehingga obat yang berlawanan dengannya mungkin menyebabkan efek samping yang berat.
Salah satu jenis zinc finger inhibitor – azodicarbonamide (ADA) – pernah diuji coba klinis Fase I/II, tetapi tidak ada laporan baru mengenai perkembangannya.
SB-728-T dari Sangamo BioSciences adalah terapi gen zinc finger. Obat ini mulai uji coba klinis Fase I
pada 2009.
Viral delay accelerator
Sebuah jenis obat baru yang sedang dikembangkan mendorong mutasi pada HIV sampai tingkat virus tidak lagi berfungsi.
KP1461 dari Koronis Pharmaceuticals dihentikan perkembangan pada 2008, tetapi dimulai lagi setelah
hasil yang positif dari uji coba klinis Fase IIa.
Terapi kekebalan
Apa terapi kekebalan itu?
Kebanyakan obat antiretroviral menyerang HIV untuk menghambat replikasinya. Pendekatan lain adalah “pertahanan”, menguatkan tanggapan kekebalan orang yang terinfeksi. Bagian ini menggambarkan terapi kekebalan yang baru.
Terapi berdasarkan kekebalan termasuk beberapa pendekatan untuk meningkatkan kesehatan dengan menguatkan sistem kekebalan tubuh:
• Perangsang kekebalan meningkatkan fungsi kekebalan keseluruhan.
• Vaksin terapeutik meningkatkan tanggapan kekebalan terhadap HIV.
• Pengobatan antiradang mengurangi tanda peradangan di seluruh badan dengan harapan dampak
negatifnya kepada kesehatan ikut dikurangi.
Perangsang kekebalan
Obat ini diciptakan untuk meningkatkan fungsi kekebalan keseluruhan.
Interferon berada di tubuh dalam beberapa bentuk. Hemispherx Biopharma menguji coba Alferon,
sebentuk interferon, dalam uji coba klinis Fase II dan III. Senyawa ini diharapkan akan menggiatkan beberapa pertahanan sel sendiri terhadap virus.
Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin) dari Novartis adalah sitokin yang terkenal. Uji coba klinis
yang besar tidak menunjukkan manfaat pada kesehatan pada Odha sama sekali.
Interleukin-7 (IL-7) adalah sitokin yang terlibat dalam perkembangan dan penahanan hidup sel-T. Dua
uji coba klinis Fase I melaporkan peningkatan besar dalam jumlah sel-T CD4 dan CD8. IL-7 mungkin bermanfaat buat orang dengan jumlah CD4 yang tidak naik walau pakai ART. Obat ini dibuat oleh Cytheris.
TXA127 (angiotensin 1-7) dari Tarix Pharmaceuticals merangsang sumsum tulang untuk membuat sel
progenitor. Sel ini dapat berkembang menjadi beberapa jenis sel kekebalan, termasuk sel CD4. Obat ini dalam uji coba klinis Fase I.
Vaksin terapeutik
Vaksin terapeutik meningkatkan tanggapan sel-T khusus terhadap HIV pada pasien dengan viral loadnya ditekankan oleh ART. Hal ini seharusnya memungkinkan pengendalian HIV yang lebih baik bila ART dihentikan. Sebuah pendekatan yang lain adalah untuk mengobati Odha sebelum infeksi HIV-nya
menyebabkan penurunan yang bermakna pada jumlah CD4. Hal ini seharusnya menunda kebutuhan akan ART.
Ada banyak calon obat pada tahap awal penelitian. Beberapa ambil sel kekebalan dan mengubahnya secara genetis. Sel yang diubah ini kemudian digandakan dan diberi kembali kepada pasien agar menerus berkembang dan melawan HIV.
AGS-004 dari Argos mengambil contoh virus dari pasien dan memisahkan RNA-nya. RNA ini
dimasukkan pada sel dendritik yang dimasukkan kembali ke pasien, untuk memicu tanggapan kekebalan terhadap virus. Proses ini dalam uji coba klinis Fase IIa.
DermaVir dari Genetic Immunity mengubah contoh sel dendritik pasien. Obat ini dipakai sebagai cairan
di bawah tempelan pada kulit. Uji coba klinis Fase II menunjukkan hasil yang positif.
FIT-06 dari FIT Biotech adalah vaksin terapeutik. Obat ini diberi sebagai suntikan pada otot. Obat ini
sudah menyelesaikan uji coba klinis Fase II.
HRG214 dari Virionyx adalah kelompok antibodi terhadap HIV yang direkayasakan secara genetik.
Produk ini disebut sebagai “passive immuno-therapeutic pharmaceutical.” HRG214 dalam uji coba klinis Fase I/II.
Pendekatan antiradang
Peradangan dikaitkan dengan banyak dampak kesehatan yang buruk. Beberapa cara sedang ditelitikan untuk mengurangi peradangan.
Fosfat klorokuin adalah obat malaria. Obat ini langsung melawan HIV dan mengurangi peradangan. Aspirin dan pentoksifilin sedang ditelitikan dalam kombinasi dengan ART untuk mengurangi risiko
penyakit kardiovaskular.
Mesalamin adalah pil antiradang yang bertujuan pada sel dalam usus. Obat ini disetujui untuk mengobati
beberapa keadaan peradangan. Para peneliti di University of California-San Francisco sedang meneliti apakah mesalamin dapat mengurangi sindrom bocor usus pada Odha pengguna ART.
Terapi gen
Beberapa pendekatan sedang diteliti untuk membuat sel CD4 resistan terhadap infeksi HIV. Beberapa di antaranya melibatkan mengambil sel kekebalan dari pasien terinfeksi HIV, mengubah dan
menggandakannya, dan kemudian kembalinya ke pasien yang bersangkutan agar terus bertumbuh dan menentang infeksi HIV.
HGTV43 dari Enzo Biochem adalah terapi “antisense”. Obat ini dalam uji coba klinis Fase I. Belum ada
berita baru tentang statusnya.
Lexgenleucel-T (VRX496) dari VIRxSYS juga memakai pendekatan antisense. Obat ini sudah
menyelesaikan uji coba klinis Fase II.
SB-728-T dari Sangamo BioSciences memakai teknologi zinc finger. Proses ini mengubah sel CD4
sehingga tidak menunjkukkan reseptor CCR5. Uji coba klinis Fase I menunjukkan hasil yang baik.
M87o dari EUFETS AG adalah terapi gen yang membantu sel CD4 menentang infeksi oleh HIV. Obat ini
dalam uji coba klinis Fase I.
Apakah itu uji coba klinis?
Uji coba klinis hanya mulai setelah penelitian awal dalam laboratorium, serta uji coba pada hewan, telah menunjukkan bahwa obat yang akan diuji adalah cukup aman untuk dipakai oleh manusia. Uji coba klinis terhadap manusia umumnya dilakukan dalam tiga langkah atau fase:
Uji coba klinis Fase I
Uji coba klinis Fase I menguji obat atau produk pada hanya sedikit orang (umumnya relawan yang sehat yang HIV-negatif atau yang HIV-positif yang tidak memakai obat lain) untuk mengetahui apakah produk adalah aman untuk dipakai, dan untuk menentukan takaran maksimum yang aman.
Uji coba klinis Fase I/II
Uji coba klinis Fase I/II menguji obat dengan sampai beberapa ratus orang HIV-positif untuk menemukan takaran yang paling efektif.
Uji coba klinis Fase II
Uji coba klinis Fase II menilai apakah obat adalah giat terhadap penyakit dalam jangka pendek dengan mengamati perubahan pada viral load dan jumlah CD4. Bila obat tidak giat, tidak dilakukan uji coba lanjutan. Uji coba klinis Fase II umumnya berlanjut untuk sedikitnya enam bulan.
Uji coba klinis Fase III
Uji coba klinis Fase III menguji obat pada kelompok orang yang lebih besar, sering pada berbagai klinik atau rumah sakit. Umumnya obat diberikan dengan takaran yang ditemukan cukup aman untuk
membandingkan obat baru dengan obat yang sudah dipakai, atau kadang kala dengan pil gula dengan bentuknya sama dengan obat baru, yang disebut sebagai plasebo.
Uji coba klinis Fase III umumnya berlanjut sedikitnya 12 bulan.
Diperbarui 26 November 2011 berdasarkan FS The AIDS InfoNet 410 (4 April 2011), 430 (21 Mei 2011), 440 (4 April 2011), 460 (4 April 2011), 470 (4 Maret 2011), 480 (31 Oktober 2011), serta buku kecil NAM Clinical Trials (edisi ke-5, 2008).
