1.
1. MoMononogrgrafafi Obi Obat Dat Diaiazezepapamm 1.1 Pendahuluan
1.1 Pendahuluan
Diazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang digunakan untuk mengatasi gejala Diazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang digunakan untuk mengatasi gejala kecemasan berupa rasa takut, gelisah, cemas yang mungkin timbul dari penyebab yang tidak kecemasan berupa rasa takut, gelisah, cemas yang mungkin timbul dari penyebab yang tidak dike
diketahuitahui. . DiaDiazepazepam m mermerupakupakan an ansioansiolitik yang litik yang palipaling ng banybanyak ak digudigunakannakan. . ObaObat t ini ini telatelahh menggantikan barbiturat dalam pengobatan ansietas karena diazepam lebih efektif dan aman. menggantikan barbiturat dalam pengobatan ansietas karena diazepam lebih efektif dan aman. N
Namamun un sesemamakikin n luluasasnynya a pepemamakakaiaian n obobat at inini i jujuststru ru dadapapat t memeninimbmbululkakan n teterjrjadadinyinyaa penyalahgunaan obat. Diazepam juga bisa menyebabkan ketergantungan psikologik dan fisik penyalahgunaan obat. Diazepam juga bisa menyebabkan ketergantungan psikologik dan fisik jika diberikan dengan dosis tinggi dan dalam jangka panjang, namun penghentian mendadak jika diberikan dengan dosis tinggi dan dalam jangka panjang, namun penghentian mendadak pemakaia
pemakaian obat n obat ini dapat menimbulkan gejala putus ini dapat menimbulkan gejala putus obat.obat.
1.2
1.2 StruStruktur kimktur kimia dan namia dan nama laina lain Struktur Kimia :
Struktur Kimia :
(Anonim, 1997) (Anonim, 1997)
Nama
Nama kimia kimia : : 7- 7- klor klor - - 1,3 1,3 - - dihidro dihidro - - 1 1 - - metil metil - - 5 5 fenil fenil - - 2H 2H - - 1,4 1,4 – – benzodiazebenzodiazepin pin – – 2on2on Rumus
Rumus empiris empiris : : CC1616HH1313CINCIN22O O (Anonim, (Anonim, 1997)1997)
Nama
Nama Lain Lain :: -
- CCeettaallggiin n - - DDaannaallggiin n - - HHeeddiix x - - MMeennttaalliiuumm -
- NNeeuurrooddiiaal l - - NNeeuurroovvaal l - - PPaarraalliiuum m - - PPrroonneeuurroonn -
- SStteessoolliid d - - TTrraannkkiinnoon n - - VVaalliiddeex x - - VVaalliissaannbbee -
- Valium Valium - - LoviumLovium
1.3
1.3Bentuk sediaan yang beredarBentuk sediaan yang beredar
Diazepam tersedia dengan nama generik valium, bentuk sediaan yang bisa ditemukan antara Diazepam tersedia dengan nama generik valium, bentuk sediaan yang bisa ditemukan antara lain :
• Sediaan oral = tablet 2 mg, 5 mg, 10 mg ; larutan oral 5 mg/5 ml dan 5 mg/ml.
• Sediaan oral lepas lambat = kapsul 15 mg. • Sediaan parenteral = suntikan 5 mg/ml.
1.4Sifat-sifat fisiko kimia (organoleptis, TL, kelarutan, pKa, BM)
Organoleptis : Serbuk hablur; putih atau hampir putih; tidak berbau atau hampir tidak berbau; rasa mula-mula tidak mempunyai rasa, kemudian pahit (Anonim, 1997). Berwarna
kuning sampai putih, hampir tidak memiliki bau, serbuk berbentuk kristal (USP 31).
Kelarutan : Agak sukar larut dalam air; tidak larut dalam etanol (95%) P; mudah larut dalam kloroform P (Anonim, 1997). 1 bagian diazepam larut dalam 333 bagian air, 1 bagian diazepam larut dalam 16 bagian alkohol, 1 bagian diazepam larut dalam 2 bagian kloroform, 1 bagian diazepam larut dalam eter (USP 31). Sangat sedikit larut dalam air; larut dalam alkohol
(Ph. Eur. 6.2).
Titik Lebur : 130o– 134oC
Berat Molekul : 284,74
pKa : 3.3 pada suhu 20 oC
2. Reaksi – Reaksi
Dalam larutan air, diazepam mengalami hidrolisis melalui pembukaan cincin antara membentuk 2-metil-amino-5-klorobenzofenon dan glisin.
Struktur antara sebagaimana diusulkan oleh Han dkk. (3) dihasilkan dari pemecahan ikatan 4,5-azometin dari diazepam, di dukung oleh Nakano dkk. (5) menggunakan contoh bahan (II) [2-glisil-(metal)-amino-5-klorobenzofenon]. Reaksi ini bersifat bolak balik dan
tergantung pH. Pada pH dibawah pKa, kinetika degradasi diazepam berlangsung bifasik; pada harga pH lebih tinggi, resiklisasi II terjadi cepat dan kinetika degradasinya berkarakter monofase (3,5).
2.1 Reaksi – Reaksi Degradasi
Degradasi dari sejumlah turunan benzodiazepine, termasuk diazepam, dalam formulasi injeksi, system pelarut C dalam table 1, telah dipelajari oleh Carstensen dkk. (7) karena benzofenon merupakan produk dekomposisi yang utama, sejumlah kecil turunan karboisitril
II I
dan turunan akridon juga teramati pada suhu tinggi; laju pembentukan senyawa-senyawa ini pada suhu kamar adalah 1/10 sampai 1/100 kalinya benzofenon. Diazepam memiliki substituent gugs metil pada posisi-1 dan karenanya menjadi lebih stabil disbanding berbagai 1,4- benzodiazepin yang lain (7).
Tablet diazepam relative stabil; dengan kandungan lembab tablet di atas 5%, dekomposisi baru diketahui setelah disimpan pada suhu 80C selama 53 hari (10). Penyimpanan suppositoria diazepam bebas air selama 12 minggu pada suhu 35C menghasilkan dekomposisi sebesar 1,30% (10). Hilangnya diazepam dari larutan melalui penyerapan komponen bahan penolong dan wadah yang digunakan pada pemberian parenteral telah dilaporkan oleh sejumlah peneliti (11-14).
2.2 Profil Laju – pH
Profil laju pH hidrolisis diazepam pada suhu 80˚C diberikan pada gambar dibawah ini.
Gambar 1. Dizepam. Profil Laju- pH pada hidrolisis suhu 80˚C = 1
Kedua langkah reaksi diperlihatkan. Untuk langkah reaksi pertama (ditandai k1), ketidak- berlangsungan reaksi yang teramati pada harga ph di atas pKa dikarenakan terjadinya resiklisasi senyawa II sangat mudah menjadi bentuk basa (3,5). Data laju – ph cocok dengan persamaan k= k H2Of HSdengan k H2O= 1,5 x 10-3 det-1. Data laju – ph untuk langkah reaksi kedua
persamaan k = k H [H+]f HS + k H’ [H+]fs + k OH [OH-]fs, dengan harga k H = 7,5 x 10-5 M-1 detik -1,
k H’ = 1,8 x 10-3 M-1 detik -1, dan k OH= 1,3 X 10-3 M-1 detik -1. Tetapan laju orde pertama yang
teramati ( untuk hidrolisis diazepam pada suhu 80˚C) dilaporkan lebih kecil dari 1,7 x 10-7
detik -1 pada kisaran pH 4,0 sampai 7,9 sesuai dengan waktu paro di atas 47 hari. Mayer dkk. melaporkan stabilitas maksimum diazepam dalam larutan air kira – kira pada pH 5.
2.3 Energi Aktivasi
Energi aktivasi dikesan untuk hidrolisis diazepam dalam larutan air dan berbagai sistem campuran pelarut diberikan dalam Tabel 1. Plot Arrhenius ( untuk hidrolisis diazepam dalam larutan air di bawah kondisi asam dan basa ) diperhatikan dalam gambar 2.Data laju untuk pH asam untuk langkah reaksi yang lebih cepat diberi tanda k 1 pada gambar 1.
Gambar 2. Plot Arrhenius hidrolisis diazepam pada pH 0,93 . Tanda panah berdiri menunjukkan titik suhu kamar
Diekstrapolasikan ke suhu kamar, tetapan laju hidrolisis diazepam adalah k = 1,41 x 10 -5 detik -1 pada pH= 0,93 dan k = 2,95 x 10-8 detik -1 pada pH 10,18 sesuai dengan t1/2
masing-masing 0,57 dan 272 hari. Plot arrhenius hidrolisis diazepam dalam sistem campuran pelarut C (Tabel 1) yang mirip dengan komposisi formulasi parenteral diazepam yang dipasarkan diberikan dalam Gambar 3. Diekstrapolasikan ke suhu kamar, tetapan lajunya k = 5,55 x 10-11
detik -1.
Tabel 1. Energi aktivasi dikesan untuk degradasi diazepam
Sistem Pelarut
Komposisi Pelarut pH Ea (kkal/mol) Pustaka
A Larutan air didapar 0,93 18,4a
22,7 b 3 B Polietilen glikol 400C Etanol Air 10,18 6,95 6,17 17,2 19,8 18,4 4 C Propilen glikol 40% Etanol Benzil alkohol Air secukupnya (q.s) - d 22,7 7
D Polietilen glikol 200 40% Etanol 10% Benzil alkohol 1,5% Asam benzoat 0,2% Natrium benzoat 9,8% Air secukupnya (q.s) - d 23,3e 8 Keterangan : a : untuk persamaan (2) b : untuk persamaan (4)
c : persen komposisi tidak diberikan d : tidak diberikan
e : dihitung dari data yang diberikan dalam pustaka
Gambar 3. Plot arrhenius untuk degradasi diazepam dalam sistem pelarut yang terdiri atas propilen glikol 40% , etanol 10%, benzil alkohol 1,5%, dan air secukupnya. Tanda panah
menunjukkan titik suhu kamar. 2.4 Waktu Paruh
Waktu paruh diazepam 20 – 100 jam. ( untuk metabolit aktif, yaitu antara 36 – 200 jam ).
2.5 Metode Stabilisasi Diazepam
Telah disebutkan sebelumnya bahwa diazepam dapat mengalami degradasi melalui reaksi hidrolisis. Jika terhidrolisis, diazepam akan menghasilkan benzofenon sebagai produk utama. Sehingga untuk mengatasi atau menghindari degradasi dari diazepam oleh hidrolisis dapat dilakukan dengan cara, antara lain :
1) jika diazepam dalam bentuk sediaan padat, kelembaban dari sediaan dibatasi dan diminimalkan sehingga kemungkinan adanya reaksi hidrolisis yang dipicu oleh air dapat diminimalisir; seperti menghindari metode granulasi basah, penyalutan tablet, menghindari pemakaian eksipien yang bersifat menyerap air.
2) jika diazepam dalam bentuk larutan, pH larutan dijaga pada pH dimana diazepam stabil yakni sekitar pH 5. Penjagaan pH tersebut dapat dilakukan dengan pemakaian larutan dapar yang sesuai sehingga dapat mempertahankan pH optimal sediaan.
3. Inkompatibilitas Farmasetik Diazepam
Metabolisme oksidatif diazepam menyebabkan pembentukan metabolit aktif N-desmethyldiazepam, 3-hydroxydiazepam (temazepam) dan oxazepam, yang dipengaruhi oleh sitokrom P450 CYP2C19 dan CYP3A isoenzymes. Seperti yang ditunjukkan oleh study in vitro, reaksi hidroksilasi dilakukan terutama oleh CYP3A isoform sedangkan N-demethylation dipengaruhi oleh CYP3A dan CYP2C19. Akibatnya, substrat yang dapat memodulasi CYP3A dan atau CYP2C19, dapat erpotensi mengubah farmakokinetika diazepam. Obat-obatan seperti ritonavir, simetidine, ketoconazole, itraconazole, klaritomisin, verampamil, eritromiin, diltiazem, fluvoxamine, fluoxetine, dan omeprazole yang merupakan inhibitor CYP3A atau CYP2C19 dapat mengakibatkan peningkatan dan memperpanjang sedasi. (Hoffmann-La Roche, 2008). Selain itu inkompatibilita diazepam juga disebabkan oleh basa kuat, asam mineral dan juga agen oksidasi. (Hoffmann-La Roche, 2008)
Obat yang digunakan untuk meredakan gelisah, cemas, dan ketegangan dinamakn trankuilansia. Obat ini diberikan pada gangguan yang menimbulkan kecemasan dan untuk menghilangkan gelisah dan cemas jangka pendek. Golongan trankuilansia : turunan
benzodiazepin(ex : diazepam), klormezanon, hidroksizin, meprobamat, tibamat. . sebegitu jauh trankuilansia yang paling sering diresepkan adalah valium (diazepam). Interaksi obat yang terjadi pada diazepam yang berkhasiat sebagai obat trankuilansia sehingga menyebabkan inkompatibilitas farmasetik yaitu (Richard. 1989) :
a. Trankuilansia(diazepam) – depresan lain
Trankuilansia adalah depresan susunan saraf pusat. Obat akan menekan atau mengganggu fungsi seperti koordinasi dan kewaspadaan. Penekanan yang berlebihan dan gangguan fungsi dapat terjadi bila suatu trankuilansia diberikan bersamaan dengan depresan susunan saraf pusat lainnya. (Richard. 1989)
Akibatnya : mengantuk, pusing, hilang koordinasi otot dan kewaspadaan mental. Dalam kasus berat terjadi gangguan peredaran darah dan fungsi pernapasan yang menyebabkan koma dan kematian. Dokter harus memantau pasien secara teliti dan mengatur takaran obat untuk mencegah terjadinya efek depresan yang berlebihan (Richard. 1989).
b. Trankuilansia Benzodiazepin – Obat asma (golongan teofilin)
Efek obat asma dapat berkurang. Obat asma digunakan untuk membuka jalan udara di paru- paru dan untuk mempermudah pernapasan penderita asama. Akibatnya : asma mungkin tidak
sembuh sempurna. (Richard. 1989)
Nama paten obat asama turunan teofilin (nam generic dalam kurung) : Accubron (teofilin) Respbid (teofilin)
Bronkodyl (teofilin) Slo-Phyllin (teofilin) Choledyl (okstrifin) Somophyllin (aminofilin) Dilor (difilin) Somophyllin-T (teofilin) Elixicon (teofilin) Sustraire (teofilin)
Elixophyllin (teofilin) Theobid (teofilin) LaBID (teofilin) Theodur (teofilin) Lufyllin (difilin) Theolair (teofilin) Quibron-T (teofilin) Theophyl (teofilin)
Theovent (teofilin)
Sediaan campuran yang mengandung teofilin:
Amesec, Asbron G, Brondecon, Marax, Mudrane, Quibron, Tedral SA. (Richard. 1989).
c. Trankuilansia benzodiazepin – Pil KB (Richard. 1989)
A. Efek pil KB dapat berkurang . Akibatnya : risiko hamil meningkat kecuali jika digunakan
cara kontrasepsi lain. Perdarahan sekonyong-konyong adalah gejala kemungkinan terjadi interaksi.
B. Efek beberapa trankuilansia dapat meningkat (Librium, Limbitrol, SK-Lygen, Valium); efek trankuilansia benzodiazepine lainnya dapat berkurang.
Nama paten pil KB:
Brevicon Nordette Demulen Norinyl Enovid Norlestrin Loestrin Ortho-Novum Lo-Ovral Ovcon Micronor Ovral Modicon Ovrette Nor-Q.D Ovulen
d. Trankuilansia benzodiazepin – Simetidin (Tagamet)
Efek trankuilansia dapat meningkat. Akibatnya : timbul efek samping yang merugikan karena terlalu banyak trankuilansia. Gejala yang dilaporkan: sedasi berlebihan, mengantuk, pusing, hilang koordinasi otot dan kewaspadaan mental; pada kasus berat terjadi gangguan peredaran darah dan fungsi pernafasan yang menyebabkan koma dan kematian. Catatan : Trankuilansia Ativan (lorazepam) dan Serax (oksazepam) tidak berinteraksi. Simetidin digunakan pada pengobatan tukak lambung dan usus. (Richard. 1989)
A. Efek estrogen dapat meningkat. Estrogen digunakan untuk mengatasi kekurangan estrogen selama mati haid dan sesudah histerektomi, untuk mencegah pembengkakan payudara yang nyeri sesudah melahirkan karena ibu tidak menyusui bayinya, dan untuk mengobati amenore. Akibatnya : kondisi yang sedang diobati mungkin tidak terobati dengan baik.
B. Efek beberapa trankuilansia dapat meningkat (Librium, Limbitrol, SK-Lygen, Valium);
efek trankuilansia benzodiazepine lainnya dapat berkurang.(Richard. 1989) Nama paten estrogen:
Amen Menrium Aygestin Milprem DES Norlutate Estinyl Norlutin Estrace Ogen Estratab PMB Estrovis Premarin Evex Provera Feminine Tace Menest
f. Trankuilansia benzodiazepin – Levodopa (Dopar, Laradopa, Sinemet)
Efek levodopa dapat berkurang. Levodopa diberikan untuk mengobati penyakit Parkinson. Akibatnya : kondisi yang diobati mungkin tidak terkendali dengan baik. Catatan : Interaksi yang tercatat hanyalah dengan trankuilansia diazepam (Valium), tetapi senyawa benzodiazepine lainnya mungkin menunjukkan interaksi yang sama. (Richard. 1989)
g. Trankuilansia benzodiazepin – Rifampin (Rifadin, Rimactane)
Efek trankuilansia dapat berkurang. Akibatnya : kegelisahan dan kecemasan mungkin tidak hilang sebagaimana diharapkan. Catatan : Trankuilansia Ativan (lorazepam) dan Serax (oksazepam) tidak berinteraksi. Rifampin diberikan pada penderita tuberkulosis dan dapat pula diberikan pada pasien yang diduga pengidap meningitis. (Richard. 1989)
DAFTAR PUSTAKA
Harkness, Richard. 1989. Interaksi Obat . Bandung: ITB Press.
Hoffmann-La Roche. 2008. Product Monograph Valium (Diazepam). Meadowpine Boulevard: Mississauga, Ontario
TUGAS II MATA KULIAH STABILITAS OBAT “DIAZEPAM” OLEH : ZAKIAH SALAM P. 092210101013 ANDHIKA HERY I 092210101025 DIAN THORIQUL F. 092210101038 RISKITA ASARI A. 092210101041 FERANI CENDRIANTI 092210101043 CHAROLINA AYU W. 092210101053 ENDAH SYAHRIAH A. 092210101054 MAYASARI KURNIA N.D. 092210101055 NANDARI DWI P. 092210101078 FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER 2012
