absorbsi perkutan dan transdermal

absorbsi perkutan dan

absorbsi perkutan dan

transdermal

*

*

*

Mengenal jalur transportasi obat

Mengenal jalur transportasi obat

melalui kulit (jalur epidermal)

melalui kulit (jalur epidermal)

*

*

* Proses yang terjadi (pada penggunaanProses yang terjadi (pada penggunaan

sediaan topikal sediaan topikal

))

•• 1. difusi zat aktif dari formula atau1. difusi zat aktif dari formula atau

sediaannya menembus

sediaannya menembus kkulitulit

•• 2. zat 2. zat aktif berpartisi aktif berpartisi kke dalam e dalam kkulitulit

melalui start

melalui startum korum korneum.Sesuaineum.Sesuai dengan persamaan

dengan persamaan StokStokes-Einsteinses-Einsteins pada persamaan.

Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi perkutan

1. Obat yang dicampurkan dalm pembawa tertentu harus bersatu pada permukaan kulit dalam konsentrasi yang cukup

2. Konsentrasi obat yang ada dalam suatu sediaan yg digunakan pada kulit akan berbanding lurus dengan luas area permukaan kulit yang diolesi sediaan tersebut

. !ahan obat harus mempunyai suatu daya tarik "siologi yg lbh besar pada kulit dibandingkan pembawanya

#. Koe"sien partisi obat

$. %bsorbsi obat ditingkatkan dengan bahan pembawa yang mudah menyebar di kulit

&. 'idrasi kulit akan mempengaruhi absorbsi perkutan

(. %danya penggosokan sediaan pada kulit akan meningkatkan )umlah

obat yang diabsorbsi

*. +empat pemakaian ,kondisi kulit akan mempengaruhi absorbsi kulit yang lapisan tanduknya tebal

absorbsi lebih lama

/. 0ama pemakaian akan

mempengaruhi )umlah obat yg diabsorbsi

Pengertian sediaan

transdermal

• Sediaan transdermal yaitu sediaan

obat yang digunakan melalui kulit dengan tu)uan untuk mencapai

sirkulasi sistemik yaitu dengan cara menembus barrier  ,pertahanan

Keuntungan pemberian obat secara

transdermal

Keuntungan sistem penghantaran obat secara transdermal

1 menghindari metabolisme lintas pertama obat

2 mengurangi ter)adinya 3uktuasi kadar obat dalam plasma

 bermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh yang pendek dan indek

#. mencegah rusaknya obat-obat yang tidak tahan terhadap p' saluran

pencernaan dan )uga mencegah

ter)adinya iritasi saluran cerna oleh obat yang bersifat iritatif

$. mudah untuk menghentikan

pemberian obat )ika ter)adi kesalahan dalam pemberian obat sehingga dapat mencegah ter)adinya toksisitas

&. mengurangi frekuensi pemberian dosis obat meningkatkan ketaatan pasien

Kerugian Sediaan ransdermal

1 efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan pemberian secara oral

2 tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif terhadap kulit

 'anya obat dengan kriteria tertentu ,yang dapat menembus kulit sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan secara transdermal

# memerlukan desain formulasi khusus sehingga obat dapat efektif )ika diberikan

Syarat-syarat obat untuk diberikan

secara transdermal

1 obat mempunyai bobot molekul yang kurang dari $ 4a

 2 obat dengan koe"sien partisi terlalu rendah atau tinggi sulit untuk

mencapai sirkulasi sistemik sehingga obat akan mudah transpor

transdermalnya )ika mempunyai nilai log 5 1-

 obat dengan titik lebur yang rendah

Keberhasilan penghantaran obat

secara transdermal tergantung dari

kemampuan pembawa untuk melewati barrier  kulit dan mencapai )aringan

*

strategi untuk mengatasi

barrier

kulit

•

1) Modifkasi ormulasi obat.

•  +ranspor suatu obat dikatakan baik

 )ika 3uks obatnya besar berdasarkan persamaan dari hukum difusi 7ick 8

26/03/12

• keterangan9

• : ; 3uks ,mol detik-1cm-2

• 6d ; konsentrasi obat dalam formula

tersebut ,<olar

• 4 ; koe"sien difusi dari obat ,cm2

detik-

• 5 ; koe"sien partisi obat

a. !erdasarkan teori p' partisi obat

yang berbentuk molekul mempunyai nilai koe"sien partisi yang lebih

tinggi daripada ion sehingga lebih mudah menembus kulit.

• 7raksi obat yang berbentuk molekul

untuk obat yang bersifat asam atau basa lemah tergantung p' medium ,diatasi dengan penambahan

26/03/12 *Obat asam lemah akan

berada dalam bentuk tidak

terion lebih banyak )ika p' = pKa dan untuk obat basa

lemah dalam bentuk tidak

terion lebih banyak )ika p' > pKa.

b. 5endekatan lain yang dapat dilakukan untuk meningkatkan

transpor obat menembus kulit yaitu dengan menambahkan pasangan ion ,counter ion_{ untuk obat yang}

bermuatan seperti garam '6l dari lidokain atau sulfat dari terbutalin.

*

!) Penambahan enhancer kimia"i

• Enhancer  kimia adalah senyawa

yang dapat meningkatkan penetrasi perkutan obat dengan berpartisi

pada stratum corneum dan

mengubah susunan lipid-protein di kulit. 5erubahan ini menyebabkan perubahan sifat stratum corneum dan ter)adi penurunan pertahanan pada stratum corneum.

26/03/12 *6ontoh senyawa-senyawa

yang dapat berfungsi sebagai enhancer kimia yaitu

sulfoksida azone pirolidon asam lemak alkohol glikol surfaktan urea dan terpen.

* Syarat-syarat senya"a dapat digunakan

sebagai enhancer  _{kimia yaitu#}

• 1 bersifat non-toksik dan tidak

menimbulkan iritasi pada kulit

• 2 pada penggunaan di kulit sifat

barrier  kulit cepat pulih kembali

seperti semula ,penggunaan sediaan transdermal tidak meninggalkan

bekas atau menyebabkan kulit men)adi rusak

•  memberikan rasa nyaman saat

# dapat campur dengan obat atau berbagai bahan tambahan yang

digunakan dalam pembuatan sediaan transdermal

$ aksinya sebaiknya cepat dan

durasi efeknya dapat diprediksi dan reprodusibel

& bersifat inert  tidak memberikan aksi farmakologi di dalam tubuh

• Enhancer kimia dapat meningkatkan

permeabilitas stratum corneum

melalui beberapa mekanisme yaitu9

• 1 meningkatkan fuiditas lipid di

kulit

•  2 melalui hidrasi )alur polar •  melalui aksi keratolitik

26/03/12

* # meningkatkan kelarutan

obat

* $ meningkatkan partisi

* $) %nhancer fisik

• Sekarang telah dikembangkan

se)umlah teknik dengan

menggunakan enhancer  "sik untuk meningkatkan transpor transdermal antara lain yaitu iontophoresis

ultrasound microneedles dan electroporation.

• 4apat untuk menghantarkan molekul

yang besar seperti peptida dan polipeptida

*

&ontoh pemakaian sistem

transdermal

•

1) Skopolamin

yg digunakan secara transdermal dikulit bagian belakang telinga ,untuk mengatasi motion sickness?mual muntah

• Skopolamin mempunyai range

terapetik yg sempit sehingga

menguntungkan )ika diberikan secara transdermal karena dapat

memberikan obat dalam keadaan steady state ,mantap sehingga

26/03/12

• 5emberian skopolamin dapat

sampai  hari ,(2 )am

• 6ontoh produknya9 +ransderm-Scop

6iba ,merupakan perekat bundar dan datar yg dirancang untuk

melepaskan skopolamin secara

kontinue melalui membran dengan pori-pori mikro pengatur la)u.

26/03/12

• membran polipropilen dengan

pori-pori mikro yg mengatur la)u

penglepasan skopolamin dari sistem ke permukaan kulit

• # formulasi perekat minyakmineral

poliisobutilen dan skopolamin

• Sebelum dipakai suatu lapis kulit

pelindung dari poliester bersilikon yg menutup lapisan keempat dibuka dulu.

2) nitrogliserin, untuk obat )antung.  contoh produknya9+ransderm-@itro

,6iba @itro-4ur ,Key @itro-4isk , Searle produk-produk tersebut

digunakan untuk penggunaan selama 2# )am

@itrogliserin berfungsi sebagai antiangina yg mempunyai dosis rendah waktu paruh plasmanya

26/03/12 *!ila digunakan dibawah

lidah maka akan dengan cepat dimetabolisme oleh hati sehingga

•  +ransderm-@itro terdiri dari # lapisan9 • 1 lapisan penun)ang berwarna coklat

,plastik beraluminium yg impermeabel terhadap air nitrogliserin bersifat mudah menguap

• 2 BeserAoir obat yg mengandung

nitrogliserin yg diserap pada laktosa silikondioksida koloid dan cairan obat silikon

26/03/12 •  membran kopolimer etilen?Ainil asetat yg permeabel terhadap nitrogliserin • # lapisan perekatsilikon hipoalergenik sebelum dipakai dilepas dulu

• @itrogliserin )uga dapat diberikan

secara transdermal dalam bentuk sediaan salep ,@itro ointment yg mengandung 2C nitrogliserin dan laktosa sebagai suatu pengabsorbsi lanolin dengan basis Aaselin putih sehingga penglepasan obat dapat diatur

26/03/12

• Setiap inci salep yg

dikeuarkan dari tube

mengandung sekitar 1$ mg nitrogliserin

• 5enggunaan dioleskan di

dada menggunakan aplikator agar salep tidak melekat di

26/03/12

• 4osis 1-2 inci ,$ mm dipakai

setiap * )am sekali atau #-$ inci ,1-12$ mm.

• 4aerah kulit yg diolesi salep

kemudian ditutupi dengan

bungkus plastik dan pita perekat

*

Sistem Pelepasan

'bat

Sistem transdermal memiliki beberapa keuntungan (mencegah FPM, menghindari degradasi GIT, meningkatkan kepatuhan pasien)

Penetrasi beberapa obat dengan transdermal rendah

Peningkatan Penetrasi Obat baik dengan cara fisika, kimia, interaksi obat pemba!a, pembentukan "esicle

#lektroporasi sebagai peningkat Penetrasi secara fisika

*

%lektroporasi

#lektroporasi merupakan teknik untuk meningkatkan

penetrasi obat secara fisika dengan menggunakan tegangan listrik $ang tinggi (%&& ' %&&& ) dalam !aktu $ang singkat (%& s sampai * % s) sehingga terbentuk suatu pori (* %& nm) dan bersifat re"ersibel+ kibat tegangan tinggi $ang

diberikan tersebut dapat ter-adi dua mekanisme , $aitu

• _{Perusakan struktur membran pada stratum korneum,}

sehingga terbentuk pori+

• _{Memberikan ga$a untuk mendorong molekul obat masuk}

*

Mekanisme ransport

Molekul

a+ #lektroforesis

#lektroforesis merupakan perpindahan molekul.molekul $ang

bermuatan pada suatu medan listrik+ Oleh karena itu, mekanisme ini ter-adi pada obat $ang memiliki muatan besar seperti calcein+ b+ /ifusi

Transport molekul mele!ati kulit dengan elektroporasi -uga dapat meningkatkan difusi pasif+ 0alaupun permeabilitas kulit lebih

besar dicapai saat pemberian pulsa, akan tetapi permeabilitas kulit masih ter-adi setelah pulsa diberikan (dalam studi in "i"o menun-ukan sampai 1 -am)+ Mekanisme peningkatan difusi pasif ter-adi terutama pada molekul $ang tidak bermuatan atau

Mekanisme transport $ang ter-adi dapat melalui interseluler ataupun transeluler+ Ter-adin$a mekanisme tersebut tergantung dari pulsa

tegangan $ang diberikan+ Mekanisme transport interseluler ter-adi

ketika tegangan listrik $ang diberikan rendah tetapi durasin$a pan-ang, sedangkan transeluler ter-adi bila tegangan listrik $ang diberikan tinggi dengan durasi $ang pendek+

* plikasi %lektroporasi Pada Sediaan ransdermal

a+ /apat digunakan pada berbagai karakteristik bahan obat

plikasi elektroporasi pada sediaan transdermal dapat digunakan untuk berbagai -enis obat

*2erat molekul $ang kecil (fentan$l, t$molol), sedang (calcein),

makromolekul (3454, calcitonin, heparin, FT6.de7tran sampai 1& k/a)+

*3ipofil (timolol) dan hidrofil (metoprolol),

*Molekul $ang bermuatan (heparin) dan $ang neutral (manitol),

c+ /apat dikombinasi dengan enhancer  _lain

#lektroporasi dapat dikombinasi dengan teknik fisika lain (iontoforesis,

ultrasound) atau dengan teknik kimia $aitu menggunakan sen$a!a peningkat penetrasi+ 8etika dikombinasi dengan enhancer kimia, fungsi enhancer ini selain merusak lipid bila$er secara kimia -uga mempertahankan serta

menstabilkan kerusakan $ang disebabkan oleh elektroporasi+ 8ombinasi kedua cara ini dapat menciptakan pembesaran -alur berair dan

6ontinue9++

b+ /apat diperoleh pelepasan obat $ang cepat

Teknik elektroporasi tidak han$a dapat digunakan untuk berbagai

sifat bahan obat, tetapi terbukti -uga dapat melepaskan obat dengan cepat+ Pada gambar diba!ah dapat dilihat profil pelepasan dari

calcein+ #lektroporasi diapliksikan setelah menit ke.: dengan

pemberian pulsa satu kali permenit, setelah pemberian : kali pulsa (menit ke.;) kecepatan pelepasan calcein meningkat secara

signifikan+

 A B

C  < =>& _{2 < %:; }

* Parameter yang mempengaruhi

penghantaran dengan elektroforesis

a+ Parameter listrik

Terdapat dua tipe protocol pulsa $ang biasan$a digunakan pada elektroporasi, keduan$a terutama dibedakan berdasarkan durasi?

• _{-umlah pulsa @ %&& dengan durasi $ang pendek (%.= ms) dan}

tegangan tinggi,

• _{Aumlah pulsa sedikit * =& dengan durasi pan-ang (>&.%&&& ms)}

dan tegangan sedang+ b+ /esain elektroda

c+ 8arakteristik bahan obat

*

%fek %lektroporasi

pada Kulit

• _{Sensasi serta rasa n$eri dilaporkan dapat ter-adi selama pengobatan+}

2iasan$a peningkatan pulsa, lama pengobatan, serta tinggin$a

tegangan $ang diberikan memicu sensasi gatal, geli, seperti ditusuk. tusuk, kontraksi otot, n$eri $ang seketika, dan setelahn$a dapat

timbul er$thema $ang bersifat sementara+

• _{8etika tegangan tinggi diberikan, maka ter-adi tahanan kulit, dimana}

tahanan kulit ini ter-adi paling besar di dalam stratum korneum

dibandingkan -aringan lain di ba!ahn$a, akibatn$a energi listrik $ang diberikan lebih terkonsentrasi pada lapisan stratum korneum+

* Peningkat Penetrasi Asam Lemak 

dalam Sistem Penghantaran bat !ransdermal

*'anya sedikit sekali obat yang dapat dibuat untuk

penghantaran transdermal  toksisitas kulit yang ter)adi karena obat atau bahan eksipien dan kendala utama adalah adanya barrier  _{kulit "stratum korneum) yang membatasi}

permeasi dari se)umlah molekul

*4ikembangkanlah beberapa pendekatan untuk mengatasi sifat barrier  kulit dan menghantarkan sebagian besar obat untuk melewati kulit  pendekatan kimia#fsika

*5eningkat penetrasi antara lain sulfoksida ,seperti 4<SO azon pirolidon alkohol asam lemak  surfaktan terpen urea

*Kulit manusia adalah barrier  yang sangat e"sien yang dirancang untuk men)aga Dbagian dalam tetap berada di dalam dan bagian luar berada sisi luar  sulitnya

penghantaran transdermal dari agen terapetik

*Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan berbagai obat melalui rute ini yaitu dengan menggunakan peningkat penetrasi

*Peningkat penetrasi adalah bahan kimia yang

berinteraksi dengan konstituen kulit untuk meningkatkan 3uks obat

*5eningkat penetrasi yang ideal seharusnya bersifat

reAersibel dalam menurunkan ketahanan barrier  stratum korneum tanpa merusak sel kulit

*Seharusnya tidak toksik tidak mengiritasi dan tidak alergenik

*8dealnya beker)a secara cepat dan aktiAitas serta durasi efeknya dapat diprediksi dan digandakan

*Seharusnya tidak mempunyai efek farmakologi dalam tubuh baik secara lokal maupun sistemik

*Ketika dihilangkan dari kulit sifar barrier  harus kembali secara cepat dan sepenuhnya

*5eningkat penetrasi harus sesuai untuk formulasi sediaan topikal dan transdermal oleh karena itu harus kompatibel dengan obat maupun eksipien

*5eningkat penetrasi harus beker)a secara terarah sehingga memungkinkan agen terapetik masuk ke dalam tubuh

* &ontoh Peningkat Penetrasi dalam Produk !ransdermal

*<engacaukan struktur lipid stratum korneum *!erinteraksi dengan protein interseluler

*<eningkatkan partisi dari obat co – enhancer  atau solvent  ke

dalam stratum korneum

* Mekanisme 'tama Peningkat Penetrasi

%ksi 5eningkat 5enetrasi dalam

4omain 0ipid 8nterseluler

(elas $ahan  $ahan *ang Me+akili Mekanisme dari Peningkat Penetrasi (ulit Aon 1 F dodesilheksa F hidro F 2' F azepin F 2 F one dan turunan

tertentu

<engacaukan lipid kulit

Asam lemak  %sam oleat asam laurat asam linolat asam miristat <eningkatkan 3uiditas dari lipid interseluler !erpen, !erpenoid, dan

Essential oil 

%skaridol 1 * F sineol 1 F mentol d F limonen menton nerodidol karAon karAakrol linalool pulegon G F pinen G F terpinol

5ipermint oil terpentin oil chenopodium oil ylang ylang minyak dari magnolia argesisi basil oil ca)uputi cardamom melissa myrtle niauli oil orange oil

 +erpen beraksi dengan salah satu dari

mekanisme 9 mengacaukan struktur lipid yang rapat dari stratum korneum meningkatkan difusiAitas obat dalam stratum korneum atau meningkatkan partisi obat ke dalam stratum korneum

Sementara terpenoid meningkatkan konduktiAitas elektrik dari )aringan dengan demikian membuka  )alur polar dalam stratum korneum

Pelarut rganik Alkohol - etil alkohol Poli  ol - polietilen glikol

Suloksida - dimetilformamid dimetilasetamid dimetilsilfoksida desilmetilsulfoksid

Pirolidon - @ F metil F 2 F pirolidon F 2 F pirolidon

Co – permeate dengan obat melalui kanal lipid ekstraksi parsial dari lipid

<enggantikan ikatan air dalam ruang

interseluler meningkatkan penetrasi dari obat lipo"lik

<eningkatkan 3uiditas lipid dan mengacaukan susunan lipid

!erinteraksi baik dengan keratin dan komponen lipid dari stratum korneum

Suraktan "nonionik, kationik, anionik)

Polisorbat ,+ween

Polioksietilen alkilenol ,!ri) /odesiltrimetil amonium bromida Sodium Lauril Sulat

!erpenetrasi ke dalam kulit solubilisasi miselar dari lipid stratum korneum ekstraksi lipid dari stratum korneum berikatan dengan keratin interseluler dalam korneosit menghilangkan beberapa lipid interseluler

0osolipid 7osfatidilkolin dari kacang kedelai atau kuning telur !erdifusi ke dalam stratum korneum

mengacaukan lipid interseluler meningkatkan partisi obat ke dalam kulit

*%sam 0emak terdiri dari rantai hidrokarbon alifatik dan

terminal gugus asam karboksilat serta terminal metil pada u)ung yang satunya

*%sam 0emak berbeda dalam pan)ang rantai alifatiknya yang

bisa berupa )enuh atau tidak )enuh baik dalam )umlah posisi dan kon"gurasi ikatan ganda

*!erbagai macam asam lemak rantai pan)ang mempunyai

potensial sebagai peningkat penetrasi kulit

*%sam lemak mempunyai kemampuan untuk menyebabkan

iritasi kulit  tergantung dari konsentrasi dan )enis asam

lemak yg digunakan

*6ontoh asam lemak seperti asam oleat asam linoleat asam

palmitat asam stearat asam laurat dll