KECEPA
KECEPATTAN DISOLUSI AN DISOLUSI INTRINSIK INTRINSIK
I.
I. TTuujujuan an pepercrcobobaaaan n :: Me
Mengngetaetahuhui i pepengngararuh uh paparamrameteeter r jejeninis s KrKrististal al dadari ri babahahan n babaku ku obobat at teterhrhadadapap kecepatan disolusi intrinsiknya sebagai preformulasi untuk sediaannya.
kecepatan disolusi intrinsiknya sebagai preformulasi untuk sediaannya. II
II.. DaDasasar tr teoeori :ri :
Pelepasan zat aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia Pelepasan zat aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia zat
zat aktif dan bentuk sediaan. Ketersediaan zat aktif aktif dan bentuk sediaan. Ketersediaan zat aktif biasanbiasanaya ditetapkaaya ditetapkan n oleh kecepatanoleh kecepatan pelepasan
pelepasan zat zat aktif aktif dari dari bentuk bentuk sediaannya. sediaannya. Pelepasan Pelepasan zat zat aktif aktif dari dari bentuk bentuk sediaansediaan biasanya ditenmtukan oleh kecepatan melarutnya dalam media sekelilingnya.
biasanya ditenmtukan oleh kecepatan melarutnya dalam media sekelilingnya. Disolusi
Disolusi adalah suatu jenis khusus dari suatu reaksi heterogen yang menghasilkanadalah suatu jenis khusus dari suatu reaksi heterogen yang menghasilkan transfer massa karena adanya pelepasan dan pemindahan menyeluruh ke pelarut dari transfer massa karena adanya pelepasan dan pemindahan menyeluruh ke pelarut dari permukaan padat. T
permukaan padat. Teori disolusi yang umeori disolusi yang umum adalah:um adalah: 1.
1. TeTeori ori film film model model difusi difusi lapisan!lapisan! ".
". TeTeori ori pembaharuan#permukaan pembaharuan#permukaan dari dari Danck$erts Danck$erts teori teori penetrasi!penetrasi! %.
%. TeTeori ori &ol'asi &ol'asi terbatas terbatas ( ( )nerfisial.)nerfisial.
Kecepatan disolusi merupakan kecepatan zat aktif larut dari suatu bentuk sediaan Kecepatan disolusi merupakan kecepatan zat aktif larut dari suatu bentuk sediaan utuh( pecahan( partikel yang berasal dari bentuk sediaan itu sendiri. Kecepatan disolusi utuh( pecahan( partikel yang berasal dari bentuk sediaan itu sendiri. Kecepatan disolusi zat aktif dari keadaan polar atau dari sediaannya didefinisikan sebagai jumlah zat aktif zat aktif dari keadaan polar atau dari sediaannya didefinisikan sebagai jumlah zat aktif yang terdisolusi per unit $aktu di ba$ah kondisi antar permukaan padat#cair* suhu dan yang terdisolusi per unit $aktu di ba$ah kondisi antar permukaan padat#cair* suhu dan komp
kompisisi isisi media yang media yang dibakdibakukan. ukan. KecepaKecepatan tan pelarupelarutan tan membermemberikan ikan inforinformasi masi tentantentangg profil proses pelarutan
profil proses pelarutan persatuan $aktu. +ukum yang mendasarinya telah ditemukan olehpersatuan $aktu. +ukum yang mendasarinya telah ditemukan oleh ,oyes
,oyes dan dan -hitney -hitney sejak sejak tahun tahun 1/0 1/0 dan dan diformulasikan diformulasikan secara secara matematik matematik sebagaisebagai berikut :
berikut : dc
dc ( ( dt dt kecepatan kecepatan pelarutan pelarutan perubahan perubahan konsentrasi konsentrasi per per satuan satuan $aktu $aktu !! 2
2ss kelarutan kelarutan konsentrasi jenuh konsentrasi jenuh bahan dalam bbahan dalam bahan pelarut !ahan pelarut ! 2
2tt konsentrasi konsentrasi bahan bahan dalam dalam larutan larutan untuk untuk $aktu $aktu tt K
K konstanta konstanta yang yang membandingkan membandingkan koefisien koefisien difusi* difusi* 'oume 'oume larutanlarutan jenuh dan tebal lapisan difusi.
jenuh dan tebal lapisan difusi.
Dari persamaan di atas dinyatakan bah$a tetapnya luas permukaan dan konstannya Dari persamaan di atas dinyatakan bah$a tetapnya luas permukaan dan konstannya suh
suhu* u* menymenyebaebabkabkan n keckecepaepatan tan pelpelarutarutan an tertergangantuntung g dardari i gragradiedien n konkonsensentasi tasi antantaraara konsentrasi jenuh dengan konsentrasi pada $aktu.
Pada peristi$a melarut sebuah zat padat disekelilingnya terbentuk lapisan tipis larutan jenuhnya* darinya berlangsung suatu difusi suatu ke dalam bagian sisa dari larutan di sekelilingnya. 3ntuk peristi$a melarut di ba$ah pengamatan kelambatan difusi ini dapat menjadi persamaan dengan menggunakan hukum difusi. Dengan mensubtitusikan hukum difusi pertama 4icks ke dalam persamaan +ernsi 5runner dan 5ogoski* dapat memberikan kemungkinan perbaikan kecepatan pelarutan secara konkret.
Kecepatan pelarutan berbanding lurus dengan luas permukaan bahan padat* koefisien difusi* serta berbanding lurus dengan turunnya konsentrasi pada $aktu t. Kecepatan pelarutan ini juga berbanding terbalik dengan tebal lapisan difusi. Pelepasan zat aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia zat aktif dan bentuk sediaan. Ketersediaan zat aktif ditetapkan oleh kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan* dimana pelepasan zat aktif ditentukan oleh kecepatan melarutnya dalam media sekelilingnya.
6apisan difusi adalah lapisan molekul#molekul air yang tidak bergerak oleh adanya kekuatan adhesi dengan lapisan padatan. 6apisan ini juga dikenal sebagai lapisan yang tidak teraduk atau lapisan stagnasi. Tebal lapisan ini ber'ariasi dan sulit untuk ditentukan* namun umumnya 7*778 cm 87 mikron! atau kurang.
+al#hal dalam persamaan ,oyes -hitney yang mempengaruhi kecepatan melarut: 9 Kenaikan dalam harga menyebabkan naiknya kecepatan melarut
9 Kenaikan dalam harga D menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga Cs menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga Ct menyebabkan naiknya kecepatan melarut 9 Kenaikan dalam harga d menyebabkan naiknya kecepatan melarut +al#hal lainnya yang juga dapat mempengaruhi kecepatan melarut adalah :
; ,aiknya temperatur menyebabkan naiknya Cs dan D
; )onisasi obat menjadi spesies yang lebih polar! karena perubahan p+ akan menaikkan nilai Cs.
UJI DISOLUSI OAT
3ji hancur pada suatu tablet didasarkan pada kenyataan bah$a* tablet itu pecah menjadi partikel#partikel kecil* sehingga daerah permukaan media pelarut menjadi lebih luas* dan akan berhubungan dengan tersedianya obat dalam cairan tubuh. ,amun* sebenarnya uji hancur hanya menyatakan $aktu yang diperlukan tablet untuk hancur di ba$ah kondisi yang ditetapkan. 3ji ini tidak memberikan jaminan bah$a partikel#partikel itu akan melepas bahan obat dalam larutan dengan kecepatan yang seharusnya. <leh
sebab itu* uji disolusi dan ketentuan uji dikembangkan bagi hampir seluruh produk tablet. 6aju absorpsi dari obat#obat bersifat asam yang diabsorpsi dengan mudah dalam saluran pencernaan sering ditetapkan dengan laju larut obat dalam tablet.
gar diperoleh kadar obat yang tinggi di dalam darah* maka kecepatan obat dan tablet melarut menjadi sangat menentukan. Karena itu* laju larut dapat berhubungan langsung dengan efikasi kemanjuran! dan perbedaan bioa'aibilitas dari berbagai formula. Karena itu* dilakukannya e'aluasi mengenai apakah suatu tablet melepas kandungan zat aktifnya atau tidak bila berada di saluran cerna* menjadi minat utama dari para ahli farmasi.
Diperkirakan bah$a pelepasan paling langsung obat dari formula tablet diperoleh dengan mengukur bioa'aibilitas in vivo. da berbagai alasan mengapa penggunaan in 'i'o menjadi sangat terbatas* yaitu lamanya $aktu yang diperlukan untuk merencanakan* melakukan* dan mengitepretasi= tingginya keterampilan yang diperlukan bagi pengkajian pada manusia.= ketepatan yang rendah serta besarnya penyimpangan pengukuran= besarnya biaya yang diperlukan= pemakaian manusia sebagai obyek bagi penelitian yang >nonesensial?= dan keharusan menganggap adanya hubungan yang sempurna antara manusia yang sehat dan tidak sehat yang digunakan dalam uji. Dengan demikian* uji disolusi secara in vitro dipakai dan dikembangkan secara luas* dan secara tidak langsung dipakai untuk mengukur bioa'abilitas obat* terutama pada penentuan pendahuluan dari faktor#faktor formulasi dan berbagai metoda pembuatan yang tampaknya akan mempengaruhi bioa'aibilitas. &eperti pada setiap uji in vitro* sangat penting untuk menghubungkan uji disolusi dengan tes bioa'aibilitas in vitro. da dua sasaran dalam mengembangkan uji disolusi in vitro yaitu untuk menunjukkan :
1. Penglepasan obat dari tablet kalau dapat mendekati 177@
". 6aju penglepasan obat seragam pada setiap batch dan harus sama dengan laju penglepasan dari batch yang telah dibuktikan bioa'aibilitas dan efektif secara klinis.
Tes kecepatan melarut telah didesain untuk mengukur berapa kecepatan zat aktif dari satu tablet atau kapsul melarut ke dalam larutan. +al ini perlu diketahui sebagai indikator kualitas dan dapat memberikan informasi sangat berharga tentang konsistensi dari >batch? satu ke >batch? lainnya. Tes disolusi ini didesain untuk membandingkan kecepatan melarutnya suatu obat* yang ada di dalam suatu sediaan pada kondisi dan ketentuan yang sama dan dapat diulangi.
Kecepatan disolusi sediaan sangat berpengaruh terhadap respon klinis dari kelayakan sistem penghantaran obat. Disolusi menjadi sifat sangat penting pada zat aktif yang dikandung oleh sediaan obat tertentu* dimana berpengaruh terhadap kecepatan dan besarnya ketersediaan zat aktif dalam tubuh. Aika disolusi makin cepat* maka absorbsi makin cepat. Bat aktif dari sediaan padat tablet* kapsul* serbuk* seppositoria!* sediaan
system terdispersi suspensi dan emulsi!* atau sediaan#sediaan semisolid salep*krim*pasta! mengalami disolusi dalam media(cairan biologis kemudian diikuti absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik.
Kecepatan disolusi dalam berbagai keadaan dapat menjadi tahap pembatasan kecepatan zat aktif ke dalam cairan tubuh. pabila zat padat ada dalam saluran cerna* mama terdapat dua kemungkinan tahap pembatasan kecepatan zat aktif tersebut* yaitu :
C Bat aktif mula#mula harus larut
C Bat aktif harus dapat mele$ati membrane saluran cerna.
nalisis kecepatan disolusi zat aktif dari sediaannya merupakan analisis yang penting dalam pengujian mutu untuk sediaan#sediaan obat. nalisis disolusi telah masuk persyaratan $ajib 3&P untuk persyaratan tablet dan kapsul* sejak tahun 1/7. 5erbagai
studi telah berhasil dalam korelasi disolusi in'i'o dengan disolusi in'itro. ,amun* disolusi bukan merupakan suatu peramal koefisien terapi* tetapi disolusi lebih merupakan parameter mutu yang dapat memberikan informasi berharga tentang ketersediaan hayati
dari suatu produk.
Pengembangan dan penggunaan uji disolusi in'itro untuk menge'aluasi dan menggambarkan disolusi dan absorbsi in'itro bertujuan :
a! 3ntuk mengetahui kepentingan bah$a sifat#sifat fisikokimia yang ada dalam model disolusi dapat berarti atau berpengaruh dalam proses in'i'o apabila dikembangkan suatu model yang berhasil meniru situasi in'i'o
b! 3ntuk menyaring zat aktif penting dikaitkan dengan formulasinya dengan sifat disolusi dan absorbsinya sesuai.
c! &istem uji disolusi in'itro dapat digunakan sebagai prosedur pengendalian mutu untuk produk akhir.
d! Menjamin kesetaraan hayati bioeki'alen! dari batch yang berbeda dari bentuk sediaan solid apabila korelasi antara sifat disolusi dan ketersdiaan hayati telah ditetapkan.
e! Metode yang baik sekali dan handal untuk memantau proses formulasi dan manufaktur.
f! Penetapan kecepatan disolusi intrinsik berguna untuk mengetahui sifat disolusi zat aktif yang baru.
g! gar sistem disolusi in'itro bernilai maka system harus meniru secara dekat sistem in'i'o sampai tingkat in'itro#in'i'o yang konsisten tercapai. <leh karena itu keuntungan dalam biaya* tenaga kerja* kemudahan dapat diberikan dengan penggunaan sistem.
Disolusi dapat terjadi langsung pada permukaan tablet* dari granul#granul bilamana tablet telah pecah atau dari partikel#partikel halus bilamana granul#granul telah pecah. Pada tablet yang tidak berdesintegrasi* kecepatan disolusinya ditentukan
oleh proses disolusi dan difusi. ,amun demikian* bagi tablet yang berdesintegrasi* profil disolusinya dapat menjadi sangat berbeda tergantung dari apakah desintegrasi
atau disolusinya yang menjadi penentu kecepatan. III. A!at "an ba#an :
1. lat :
a. Timbangan analitik b. lat gelas yang lazim
c. Dissolution tester d. &top$atch
e. &pektrofometer f. Aangka sorong
g. Mesin pencetak tablet ". 5ahan :
a. Pelarut etanol /8@* chloroform! b. 5ahan obat : acetosal
c. Medium disolusi dapar acetat p+ E*8! d. Faselin
I$. Cara %erja : 1. 3ji disolusi :
Melakukan rekristalisai asetosal dengan pelarut etanol /8@ dan chloroform
Mencetak hasil rekristalisasi menjadi tablet dan tablet 5
Mengukur diameter tablet dan menimbang bobot tablet yang diperoleh
Mengolesi tablet dengan 'aselin pada seluruh permukaan kecuali satu bagian permukaan tablet
Melakukan pengujian disolusi. Memasukkan tablet hasil rekristalisasi asetosal kedalam dissolusi tester dengan medium disolusi dapar asetat p+ E*8 sebanyak 877 ml. &ling dilakukan tiap 18 menit sebanyak 17 ml* dan tiap kali sampling larutan dapar diganti dengan 'olume yang sama agar medium disolusi tetap 877 ml
&el ditentukan kadarnya dengan spektrofotometer pada λ "8 nm dengan blangko dapar acetat". Pembuatan kur'a baku asetosal :
Menimbang dengan seksama 1E7 mg asetosal
Melarutkan asetosal dengan alkohol /8@ beberapa tetes dalam labu takar 87 ml* menambahkan dapar acetat ad tanda batas
Dengan pipet 'olume mengambil 1 ml= 1*8 ml= " ml= "*8 ml= % ml= %*8 ml larutan stock diatas. Masing#masing dimasukkan dalam labu takar 87 ml dan ditambahkan larutan dapar ad tanda batas
Membaca absorbansi masing#masing larutan pada G "8 nm dengan blangko dapar acetat
Membuat persamaan kur'a baku acetosal antara konsentrasi H! Fs absorbansi y!%. Membuat larutan dapar acetat p+ E*8 7*78 M sebanyak 1777 ml :
Menimbang "*// g ,a cetat* menambahkan 1* ml asam acetat glacial dan menambahkan aIuadest ad tanda batas.$. Data percobaan : a. )dentitas tablet :
Tablet : rekristalisasi asetosal dengan etanol /8@ a. ,ama bahan obat : acetosal
b. Pelarut : etanol /8@ c. Diameter tablet : 7*80 cm d. 5obot tablet : 7*%7 g
Tablet 5 : rekristalisasi asetosal dengan chloroform a. ,ama bahan obat : acetosal
b. Pelarut : chloroform c. Diameter tablet : 7*1 cm d. 5obot tablet : 7*%1% g b. Kondisi uji disolusi :
Tablet : rekristalisasi asetosal dengan etanol /8@
a. Medium disolusi : dapar asetat p+ E*8 7*78 M
b. Kecepatan : 87 rpm
c. -aktu mulai analisa : 7#18 menit pertama d. Pembacaan pada panjang gelombang : "8 nm Tablet 5 : rekristalisasi asetosal dengan chloroform
a. Medium disolusi : dapar asetat p+ E*8 7*78 M
b. Kecepatan : 87 rpm
c. -aktu mulai analisa : 7#18 menit pertama d. Pembacaan pada panjang gelombang : "8 nm 5erat 1E7 mg(877 ml 100 50 ×140
=
280mg F1 . ,1 F" . ," y a J bH • "7 mg@ . 1 ml 87 ml . ," H1 0,164−
0,022 0,027 8*"8/ mg@ ," 8* mg@• "7 mg@ . 1*8 ml 87 ml . ," H" 0,247
−
0,022 0,027 *%%% mg@ ," *E mg@ • "7 mg@ . " ml 87 ml . ," H% 0,314−
0,022 0,027 17*18 mg@ ," 11*" mg@ • "7 mg@ . "*8 ml 87 ml . ," HE 0,423−
0,022 0,027 1E*8" mg@ ," 1E mg@ • "7 mg@ . % ml 87 ml . ," H8 0,459−0,022 0,027 10*81/ mg@ ," 1* mg@ • "7 mg@ . %*8 ml 87 ml . ," H 0,536−
0,022 0,027 1/*7%0 mg@ ," 1/* mg@ c. Data samplingFolume tiap kali sampling 17 ml
,< -aktu menit! bsorbansi 7! 4aktor pengenceran Tablet Tablet 5 1 18 7*11 7*70" # " %7 7*10 7*11" # % E8 7*"E 7*18E # E 7 7*"/ 7*"7" #
d. Data kur'a baku
Konsentrasi mg@ bsorbansi 7!
8* 7*1E
*E 7*"E0
1E 7*E"/
1* 7*E8/
1/* 7*8%
Data regresi linier hubungan konsentrasi Fs absorbansi : a 7*7""
b 7*" r 7*//8
persamaan kur'a baku : y a J bH konsentrasi mg@! Tablet: Tablet 5 : • Menit ke 18 : 7*11 7*7"" J 7*7"0H Menit ke 18 : 1*8" mg@ %*88mg@ • Menit ke %7 : 7*10 7*7"" J 7*7"0H Menit ke %7 : %*%%% mg@ 0,167
−
0,022 0,027 8*%07 mg@• Menit ke E8 : 7*"E 7*7"" J 7*7"0H Menit ke E8 : E* mg@
0,248
−
0,022 0,027 *%07 mg@ • Menit ke 7 : 7*"/ 7*7"" J 7*7"0H Menit ke 7 : .0 mg@ 0,298−
0,022 0,027 17*""" mg@ F). nalisa data :1. Konsentrasi acetosal yang terdisolusi tiap kali sampling :
,< -aktu menit ! bsorbansi Konsentrasi 5 5 1 18 7*11 7*70" %*88 1*8" " %7 7*10 7*11" 8*%07 %*%%%
% E8 7*"E 7*18E *%07 E*/
". Aumlah asetosal yang terdisolusi K! :
K mg! jumlah asetosal yang terdisolusi dalam media disolusi tiap kali sampling. Tablet K Perhitungan +asil 18 menit 3,556mg 100ml ×500ml 10*0 mg %7 menit 5,370mg 100ml ×500ml "*8 mg E8 menit 8,370mg 100ml ×500ml E1*8 mg 7 menit 10,223mg 100ml ×500ml 81*118 mg 32 tablet • 32187 17,78
(
15−
0)
2 1%%*%8 mg(menit • 32%718 26,85+
17,78(
30−
15)
2 %%E*0"8 mg(menit • 32E8%7 41,85+
26,85(
45−
30)
2 818*"8 mg(menit • 327E8 51,12+
41,85(
60−
45)
2 /0*" mg(menit Tablet 5 K Perhitungan +asil 18 menit 1,852mg 100ml ×500ml /*" mg %7 menit 3,334mg 100ml ×500ml 1*0 mg E8 menit 4,889mg 100ml ×500ml "E*EE8 mg 7 menit 6,667mg 100ml ×500ml %%*%%8 mg32 total 17*78 mg(menit 32 tablet 5 • 32187 9,26
(
15−
0)
2 /*E8 mg(menit • 32%718 16,7+
9,26(
30−
15)
2 1/E*0 mg(menit • 32E8%7 16,7+
24,45(
45−
30)
2 %7*% mg(menit • 327E8 24,45+
33,34(
60−
45)
2 E%%*E"8 mg(menit 32 total 177*"1 mg(menit +itung DL
Tablet DL7 1680,605mg/
menit 0,380×60 177 @ 0*%0 @
Tablet DL7 1006,21mg/menit 0,313×60 177 @ 8*%8 @ Menghitung kecepatan disolusi :Tablet :
dc dt 15=
17,78 15(
3,14×0,42852)
=¿
"*78 mg(menit . cm"
dc dt 30=
26,85 30(
3,14×0,42852)
=¿
1*88" mg(menit . cm"
dc dt 45=
41,85 45(
3,14×0,42852)
=¿
1*1% mg(menit . cm"
dc dt 60=
51,115 60(
3,14×0,42852)
=¿
1*E00 mg(menit . cm"Tablet 5 :
dcdt 15=
9,26 15(
3,14×0,4052)
=¿
1*1// mg(menit . cm"
dc dt 30=
16,7 30(
3,14×0,4052)
=¿
1*70/ mg(menit . cm"
dc dt 45=
24,445 45(
3,14×0,4052)
=¿
1*788 mg(menit . cm"
dc dt 60=
33,335 60(
3,14×0,4052)
=¿
1*70/ mg(menit . cm"
Nata#rata kecepatan disolusi tablet = */ : E 1*0E8 mg(menit . cm"
Nata#rata kecepatan disolusi tablet 5 = E*E1" : E 1*17% mg(menit . cm"$II. Pe&ba#asan :
Dari percobaan diatas dilakukan pada uji disolusi tablet dengan pelarut yang berbeda diketahui bah$a tablet dengan pelarut etanol /8@ lebih besar jumlah obat yang terdisolusi tiap kali sampling dibandingkan dengan tablet yang pelarutnya chloroform dikarenakan chloroform dan etanol /8@ berbeda polar etanol /8@! dan non polar chloroform!.
Dari data 32 pada percobaan dapat dilihat bah$a* tablet itu lebih kecil dibandingkan tablet 5* karena perbedaan pelarut rekristalisasi antara polar dan non polar* dari jumlah obat yang terdisolusi didapatkan hasil DL7 dari tablet dan 5 yaitu 0*%0@ dan 8*%8@* dari data ini bisa diaplikasikan karena tablet dengan pelarut DL7 lebih kecil karena 32 dari tablet tersebut lebih besar dibanding tablet 5 dan juga bobot pada tablet lebih besar disbanding tablet 5 sehingga DL7 tablet lebih besar. Dari kecepatan disolusi kedua tablet tersebut diketahui bah$a kecepatan disolusi tablet lebih besar dibanding tablet 5* kerana jumlah obat yang terdisolusi tiap kali sampling tablet lebih besar ketimbang
tablet 5 sehingga kecepatan disolusi tablet lebih besar dikarenakan obat pada tablet dengan pelarut etanol /8@ pada uji disolusi merupakan senya$a polar sehingga pelarut polar disolusinya cepat.
Dalam uji disolusi tersebut suhu air harus diperhatikan agar tetap %0o2 karena suhu yang digunakan tersebut disesuaikan dengan suhu tubuh manusia dan tujuan dari penambahan pelarut agar tetap konstan yaitu karena pelarut dianalogikan sebagai cairan tubuh.
$III. Kesi&pu!an :
Dari hasil data yang didapatkan bah$a tablet dengan pelarut etanol /8@ kecepatan disolusinya dirata#ratakan adalah 1*0E8 mg(menit . cm" dan pada tablet 5 dengan pelarut chloroform dirata#ratakan adalah 1*17% mg(menit . cm" dari data diatas disimpulkan bah$a kecepatan disolusi tablet lebih besar dibandingkan dengan tablet 5.
I'. Da(tar pusta%a :
