BAB I BAB I INTRODUKSI INTRODUKSI
Sudah diterima secara luas bahwa kanker merupakan penyakit yang disebabkan Sudah diterima secara luas bahwa kanker merupakan penyakit yang disebabkan rusaknya mekanisme
rusaknya mekanisme pengaturan dasar perilapengaturan dasar perilaku sel, khususnya ku sel, khususnya mekanisme pertumbuhan mekanisme pertumbuhan dandan diferensiasi sel. Sejak 50 tahun yang lalu diketahui bahwa apabila sel tumbuh dan diferensiasi sel. Sejak 50 tahun yang lalu diketahui bahwa apabila sel tumbuh dan berdiferensiasi,
berdiferensiasi, ada ada unsur unsur genetik genetik yang yang diaktifkan diaktifkan (( switched switched onon) dan yang lain di-inaktifkan) dan yang lain di-inaktifkan (( switched switched off off ). Gen-gen inilah yang termasuk ). Gen-gen inilah yang termasuk sistem rsistem regulasi atau dikenal egulasi atau dikenal sebagai sebagai “mesin“mesin siklus sel” yang merupakan sistem utama bagi berlangsungmya faal sel-sel normal. Dalam siklus sel” yang merupakan sistem utama bagi berlangsungmya faal sel-sel normal. Dalam perkembangannya
perkembangannya sel sel berdiferensiasi berdiferensiasi dan dan membentuk membentuk berbagai berbagai jenis jenis jaringan jaringan dengan dengan fungsifungsi yang berbeda-beda. Walaupun demikian setiap sel memiliki informasi genetik yang sama yang berbeda-beda. Walaupun demikian setiap sel memiliki informasi genetik yang sama yang disandi dalam DNA-nya.
yang disandi dalam DNA-nya.11 Dalam keadaan normal pertumbuhan sel diatur secara ketatDalam keadaan normal pertumbuhan sel diatur secara ketat oleh sistem regulasi tersebut untuk memenuhi kebutuhan organisme. Sebaliknya sel-sel oleh sistem regulasi tersebut untuk memenuhi kebutuhan organisme. Sebaliknya sel-sel kanker tumbuh autonom tidak terkendali, kemudian menginvasi jaringan organ di sekitarnya kanker tumbuh autonom tidak terkendali, kemudian menginvasi jaringan organ di sekitarnya yang berakibat fungsi organ bersangkutan terganggu. Transformasi sel normal menjadi sel yang berakibat fungsi organ bersangkutan terganggu. Transformasi sel normal menjadi sel kanker terjadi sebagai akibat terganggunya sistem regulasi di atas yang berakibat sel-sel kanker terjadi sebagai akibat terganggunya sistem regulasi di atas yang berakibat sel-sel kanker mampu membelah diri menjadi lebih banyak, bahkan hingga berjuta-juta sel dan tidak kanker mampu membelah diri menjadi lebih banyak, bahkan hingga berjuta-juta sel dan tidak menghasilkan pertumbuhan sel-sel progenitor normal. Itulah ciri utama se
menghasilkan pertumbuhan sel-sel progenitor normal. Itulah ciri utama se l kanker.l kanker.22
Unsur penting dalam gangguan sistem regulasi pertumbuhan sel adalah onkogen. Unsur penting dalam gangguan sistem regulasi pertumbuhan sel adalah onkogen. Konsep onkogen pertama kali dikemukakan setelah ditemukannya unsur-unsur genetik virus Konsep onkogen pertama kali dikemukakan setelah ditemukannya unsur-unsur genetik virus (khususnya retrovirus) yang bertanggung jawab atas kemampuan virus bersangkutan untuk (khususnya retrovirus) yang bertanggung jawab atas kemampuan virus bersangkutan untuk mentransformasi sel. Penelitian-penelitian selanjutnya mengungkapkan 4 atribut onkogen mentransformasi sel. Penelitian-penelitian selanjutnya mengungkapkan 4 atribut onkogen yang merupakan dasar adanya hubungan antara onkogen dengan kanker, yaitu : 1) onkogen yang merupakan dasar adanya hubungan antara onkogen dengan kanker, yaitu : 1) onkogen yang sama dapat dijumpai pada banyak jenis vertebrata maupun invertebrata; 2) gen yang sama dapat dijumpai pada banyak jenis vertebrata maupun invertebrata; 2) gen bersangkutan
bersangkutan diaktivasi diaktivasi pada pada berbagai berbagai jenis jenis kanker kanker manusia; manusia; 3) 3) dampak dampak aktivasi aktivasi onkogenonkogen pada
pada sel sel adalah adalah dominan; dominan; ini ini berarti berarti bahwa bahwa onkogen onkogen teraktivasi teraktivasi tersebut tersebut dapat dapat merangsangmerangsang pertumbuhan
pertumbuhan sel sel walaupun walaupun di di dalam dalam sel sel bersangkutan bersangkutan terdapat terdapat gen gen sama sama yang yang normal normal atauatau inaktif; 4) setiap onkogen menyandi protein yang masing-masing berperan dalam transduksi inaktif; 4) setiap onkogen menyandi protein yang masing-masing berperan dalam transduksi sinyal yaitu meneruskan pesan pertumbuhan dari luar sel secara berurutan dan teratur ke sinyal yaitu meneruskan pesan pertumbuhan dari luar sel secara berurutan dan teratur ke nukleus yang kemudian menerjemahkannya dalam proses proliferasi dan diferensiasi sel. nukleus yang kemudian menerjemahkannya dalam proses proliferasi dan diferensiasi sel.33
Kelainan yang timbul dalam pertumbuhan sel kanker adalah kelainan yang diturunkan Kelainan yang timbul dalam pertumbuhan sel kanker adalah kelainan yang diturunkan pada
pada tingkat tingkat seluler seluler yang yang berarti berarti kelainan kelainan sel sel induk induk akan akan diwariskan diwariskan kepada kepada sel-selsel-sel turunannya secara genetik. Hal itu menimbulkan dugaan yang sekarang sudah diterima secara turunannya secara genetik. Hal itu menimbulkan dugaan yang sekarang sudah diterima secara luas, bahwa kelainan genetik bertanggung jawab atas transformasi ganas. Sebagian besar luas, bahwa kelainan genetik bertanggung jawab atas transformasi ganas. Sebagian besar transformasi terjadi pada sel somatik, tetapi adakalanya mutasi gen terjadi pada
transformasi terjadi pada sel somatik, tetapi adakalanya mutasi gen terjadi pada germline germline cells.
cells. Bila mutasi terdapat padaBila mutasi terdapat pada germline cells germline cells maka mutasi yang sama akan dijumpai padamaka mutasi yang sama akan dijumpai pada setiap sel dalam tubuh. Seseorang yang mewarisi salah satu
setiap sel dalam tubuh. Seseorang yang mewarisi salah satu germline germline mutationsmutations dari orangdari orang tuanya mengakibatkan individu tersebut mempunyai predisposisi untuk menderita kanker. tuanya mengakibatkan individu tersebut mempunyai predisposisi untuk menderita kanker. Karena itu dianggap perlu untuk mengidentifikasi gen-gen penting yang berperan dalam Karena itu dianggap perlu untuk mengidentifikasi gen-gen penting yang berperan dalam pertumbuhan
pertumbuhan kanker kanker dan dan menganalisis menganalisis mekanisme mekanisme pertumbuhan pertumbuhan sel sel di di tingkat tingkat molekuler.molekuler. Pemahaman mekanisme molekuler pertumbuhan dan penyebaran kanker serta identifkasi Pemahaman mekanisme molekuler pertumbuhan dan penyebaran kanker serta identifkasi berbagai
berbagai gen gen yang yang terlibat terlibat di di dalamnya, dalamnya, di di masa masa mendatang mendatang dapat dapat digunakan digunakan untuk untuk menentukan diagnosis, sebagai penanda preneoplasia, menentukan predisposisi untuk menentukan diagnosis, sebagai penanda preneoplasia, menentukan predisposisi untuk menderita kanker, menentukan prognosis serta terapi spesifik untuk menyingkirkan sel menderita kanker, menentukan prognosis serta terapi spesifik untuk menyingkirkan sel ganas.
ganas.44 Aplikasi biologi molekuler untuk mempelajari kanker saat ini banyak digunakanAplikasi biologi molekuler untuk mempelajari kanker saat ini banyak digunakan untuk mendeteksi berbagai onkogen dan
untuk mendeteksi berbagai onkogen dan tumor suppressor genestumor suppressor genes dan mengkaji mekanismedan mengkaji mekanisme aktivitas dan peranan gen-gen tersebut dalam mengatur proliferasi sel.
bekerja
bekerja di di bidang bidang onkologi, onkologi, pemahaman pemahaman tentang tentang patogenesis patogenesis kanker kanker di di tingkat tingkat molekuler molekuler merupakan prasyarat (
merupakan prasyarat ( prerequisite prerequisite) untuk pengembangan metode diagnosis baru dan terapi) untuk pengembangan metode diagnosis baru dan terapi yang lebih efektif.
yang lebih efektif.66
PENYEBAB KANKER PENYEBAB KANKER
Kanker merupakan refleksi faktor lingkungan dan genetik. Bahwa faktor lingkungan Kanker merupakan refleksi faktor lingkungan dan genetik. Bahwa faktor lingkungan berperanan
berperanan penting penting pada pada karsinogenesis karsinogenesis dibuktikan dibuktikan dengan dengan berbagai berbagai percobaan percobaan binatang.binatang. Hasil penelitian mengungkapkan bahwa frekuensi kanker meningkat pada binatang yang Hasil penelitian mengungkapkan bahwa frekuensi kanker meningkat pada binatang yang terpapar karsinogen tertentu. Termasuk ke dalam faktor lingkungan adalah berbagai jenis terpapar karsinogen tertentu. Termasuk ke dalam faktor lingkungan adalah berbagai jenis virus, bahan kimia dan radiasi pengion dan ultraviolet. Sebagian besar dari faktor lingkungan virus, bahan kimia dan radiasi pengion dan ultraviolet. Sebagian besar dari faktor lingkungan tersebut memiliki sifat biologis yang sama yaitu dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. tersebut memiliki sifat biologis yang sama yaitu dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kesamaan sifat ini menimbulkan dugaan bahwa DNA sel merupakan sasaran utama semua Kesamaan sifat ini menimbulkan dugaan bahwa DNA sel merupakan sasaran utama semua bahan
bahan karsinogenik dan karsinogenik dan bahwa kanker bahwa kanker disebabkan perubahadisebabkan perubahan DNA n DNA sel. Bukti-bukti sel. Bukti-bukti lain yanglain yang mendukung konsep ini adalah: a) adanya jenis kanker tertentu yang insidensnya secara mendukung konsep ini adalah: a) adanya jenis kanker tertentu yang insidensnya secara langsung bergantung pada faktor-faktor herediter; b) terdapatnya insidens kanker yang tinggi langsung bergantung pada faktor-faktor herediter; b) terdapatnya insidens kanker yang tinggi pada
pada individu-individu individu-individu yang yang menunjukkan menunjukkan defek defek herediter herediter kemampuan kemampuan memperbaiki memperbaiki lesilesi DNA; c) adanya kelainan kromosom yang jelas pada sel-sel kanker tertentu; d) adanya DNA; c) adanya kelainan kromosom yang jelas pada sel-sel kanker tertentu; d) adanya sejumlah onkogen yang dapat mentransformasikan sel normal menjadi sel ganas; e) sejumlah onkogen yang dapat mentransformasikan sel normal menjadi sel ganas; e) identifikasi gen supresor (
identifikasi gen supresor (tumor suppressor genestumor suppressor genes) yang apabila hilang atau mengalami) yang apabila hilang atau mengalami inaktivasi mengakibatkan sel kehilangan kendali dan mengalami transformasi ganas.
inaktivasi mengakibatkan sel kehilangan kendali dan mengalami transformasi ganas.77
Penelaahan perkembangan kanker memerlukan sistem eksperimental, pada percobaan Penelaahan perkembangan kanker memerlukan sistem eksperimental, pada percobaan mana kanker tertentu dapat diinduksi dan di analisis secara sistematik Berbagai jenis bahan mana kanker tertentu dapat diinduksi dan di analisis secara sistematik Berbagai jenis bahan fisiko-kimia merupakan karsinogen yang ampuh dan beberapa di antaranya juga karsinogenik fisiko-kimia merupakan karsinogen yang ampuh dan beberapa di antaranya juga karsinogenik bagi
bagi manusia. manusia. Bentuk Bentuk aktif aktif dari dari bahan bahan fisiko-kimia fisiko-kimia karsinogenik karsinogenik merupakan merupakan mutagen mutagen yangyang kuat, berarti ia dapat menginduksi mutasi genetik, tetapi sebagian besar karsinogen baru kuat, berarti ia dapat menginduksi mutasi genetik, tetapi sebagian besar karsinogen baru mengakibatkan kanker setelah waktu lama. Periode laten yang lama mendukung dugaan mengakibatkan kanker setelah waktu lama. Periode laten yang lama mendukung dugaan bahwa
bahwa perlu perlu adanya adanya beberapa beberapa perubahan perubahan atau atau beberapa beberapa mutasi mutasi sebelum sebelum sel sel normal normal berubahberubah menjadi fenotip ganas. Mutagen menyebabkan lesi DNA pada berbagai tempat (lokasi) dan menjadi fenotip ganas. Mutagen menyebabkan lesi DNA pada berbagai tempat (lokasi) dan berkat
berkat perkembangan perkembangan ilmu ilmu pengetahuan pengetahuan dan dan teknologi teknologi saat saat ini ini dapat dapat diidentifikasi diidentifikasi berbagaiberbagai lokasi pada DNA yang merupakan sasaran lesi onkogenik dan yang mempunyai fungsi lokasi pada DNA yang merupakan sasaran lesi onkogenik dan yang mempunyai fungsi biologis
biologis penting penting bagi bagi pertumbuhan pertumbuhan sel.sel.55 Penelitian tentang hubungan antara kanker dan virusPenelitian tentang hubungan antara kanker dan virus juga
juga telah telah membuktikan membuktikan bahwa bahwa berbagai berbagai jenis vjenis virus merupakan irus merupakan mutagen mutagen yang yang poten, poten, bahkanbahkan lebih poten dari bahan kimia. Ada 2 jalur melalui mana virus dapat menyebabkan lebih poten dari bahan kimia. Ada 2 jalur melalui mana virus dapat menyebabkan transformasi, yaitu pertama dengan cara menghambat fungsi berbagai
transformasi, yaitu pertama dengan cara menghambat fungsi berbagai tumor suppressor genetumor suppressor gene seperti Rb dan p53 dan menghambat salah satu keluarga Bcl2 yang pro-apoptotik yaitu bax, seperti Rb dan p53 dan menghambat salah satu keluarga Bcl2 yang pro-apoptotik yaitu bax, sedangkan jalur kedua dengan cara menghasilkan produk onkogen virus yang menginduksi sedangkan jalur kedua dengan cara menghasilkan produk onkogen virus yang menginduksi translokasi kromosom atau mutasi gen lain dan
Virus Virus DNA DNA
Sel
Sel Sel Sel kanker kanker
normal normal
G1
G1 arrest Arrest arrest Arrest ApoptosisApoptosis Apoptosis
Apoptosis
Gambar 1: Dua jalur transformasi oleh virus DNA. Gambar 1: Dua jalur transformasi oleh virus DNA.88
Dalam gambar 1 diperlihakan transformasi sel oleh virus DNA melalui inaktivasi Dalam gambar 1 diperlihakan transformasi sel oleh virus DNA melalui inaktivasi produk tumor suppressor gene pRb dan p53
produk tumor suppressor gene pRb dan p53 serta bax (jalur bawah). Fungsi protein-protein iniserta bax (jalur bawah). Fungsi protein-protein ini juga
juga sering sering terganggu terganggu pada pada karsinogenesis karsinogenesis yang yang tidak tidak berkaitan berkaitan dengan dengan virus. virus. Jalur Jalur transformasi yang lain (jalur atas) menunjukkan mekanisme transformasi oleh virus melalui transformasi yang lain (jalur atas) menunjukkan mekanisme transformasi oleh virus melalui produk
produk virus virus yang yang menginduksi menginduksi translokasi translokasi kromosom kromosom dan dan ekspresi ekspresi onkoprotein onkoprotein ((oncogeniconcogenic fusion
fusion proteinprotein). Salah satu produk virus (). Salah satu produk virus (viral oncogeneviral oncogene) yang sudah lama dikenal adalah) yang sudah lama dikenal adalah E1A adenovirus yang menginduksi translokasi t(11;22).
E1A adenovirus yang menginduksi translokasi t(11;22).88
Walaupun demikian, infeksi virus tidak selalu berakhir dengan transformasi. Banyak Walaupun demikian, infeksi virus tidak selalu berakhir dengan transformasi. Banyak virus dapat berada dalam tubuh dalam keadaan laten untuk waktu yang lama dalam bentuk virus dapat berada dalam tubuh dalam keadaan laten untuk waktu yang lama dalam bentuk kriptik dan mengawali tumorigenesis, tetapi untuk berlanjut menjadi kanker diperlukan kriptik dan mengawali tumorigenesis, tetapi untuk berlanjut menjadi kanker diperlukan berbagai
berbagai ko-faktor. ko-faktor. Penelitian Penelitian lebih lebih lanjut lanjut mengenai mengenai hal hal ini ini dapat dapat mengidentifikasi mengidentifikasi berbagaiberbagai gen virus (
gen virus (viral oncogenesviral oncogenes) ) yang bertanggung jawab yang bertanggung jawab atas terjatas terjadinya transformasi adinya transformasi dan hasildan hasil penelitian tersebut merupakan dasar un
penelitian tersebut merupakan dasar untuk pemahaman kita tentang otuk pemahaman kita tentang onkogen-onkogen pentingnkogen-onkogen penting pada kanker yang diinduksi maupun tidak diinduksi oleh virus.
pada kanker yang diinduksi maupun tidak diinduksi oleh virus.99
Seperti telah diuraikan di atas, baik virus maupun bahan fisiko-kimia dapat Seperti telah diuraikan di atas, baik virus maupun bahan fisiko-kimia dapat menginduksi tumorigenesis melalui mekanisme genetik. Bahan fisiko-kimia melakukannya menginduksi tumorigenesis melalui mekanisme genetik. Bahan fisiko-kimia melakukannya dengan memodifikasi gen normal menjadi onkogen sedangkan virus disamping dapat dengan memodifikasi gen normal menjadi onkogen sedangkan virus disamping dapat menyebabkan mutasi DNA juga mengandung
menyebabkan mutasi DNA juga mengandung preformed oncogenes preformed oncogenes..66 BIOLOGI SEL KANKER
BIOLOGI SEL KANKER
Sebagian besar sel normal yang terdapat dalam tubuh sudah mengalami diferensiasi Sebagian besar sel normal yang terdapat dalam tubuh sudah mengalami diferensiasi yang berarti sel-sel tersebut telah mengalami berbagai perubahan demikian rupa sehingga yang berarti sel-sel tersebut telah mengalami berbagai perubahan demikian rupa sehingga menunjukkan morfologi dan fungsi spesifik. Selama proses diferensiasi, sel normal umumnya menunjukkan morfologi dan fungsi spesifik. Selama proses diferensiasi, sel normal umumnya tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi, tetapi di lain fihak banyak sel-sel jaringan tidak memiliki kemampuan untuk berproliferasi, tetapi di lain fihak banyak sel-sel jaringan tubuh mengalami proses
tubuh mengalami proses renewal renewal untuk mengganti sel-sel yang hilang karena rusak atauuntuk mengganti sel-sel yang hilang karena rusak atau menua, dengan sel-sel prekursor baru (
menua, dengan sel-sel prekursor baru ( stem-cells) stem-cells), yang kemudian diikuti oleh proliferasi sel-, yang kemudian diikuti oleh proliferasi sel-sel keturunannya. Diduga bahwa sebagian besar sel-sel kanker berasal dari sel-sel-sel-sel progenitor sel keturunannya. Diduga bahwa sebagian besar sel kanker berasal dari sel-sel progenitor
Produk Produk Translokasi Translokasi kromosom kromosom Onkoptotein / Onkoptotein / fusion protein fusion protein Rb Rb P53P53 baxbax
ini.
ini.1010 Kehilangan kemampuan berdiferensiasi menyebabkanKehilangan kemampuan berdiferensiasi menyebabkan maturation arrest maturation arrest yang berakhir yang berakhir dengan peningkatan proliferasi sel dan perkembangan tumor (gambar 2).
dengan peningkatan proliferasi sel dan perkembangan tumor (gambar 2).
self-renewing stem cells self-renewing stem cells A
A
sel progenitor dengan sel progenitor dengan
kemampuan proliferasi terbatas kemampuan proliferasi terbatas
Diferensiasi terminal Diferensiasi terminal
Sel-sel tanpa kemampuan membelah, mungkin mengalami apoptosis Sel-sel tanpa kemampuan membelah, mungkin mengalami apoptosis
B B CC Tumor Tumor Tumor Tumor
Gambar 2: Produksi sel normal dan
Gambar 2: Produksi sel normal dan proliferasi sel yang tidak terkontrol.proliferasi sel yang tidak terkontrol.1010 A: Jalur normal untuk memproduksi sel yang
A: Jalur normal untuk memproduksi sel yang berdiferensiasiberdiferensiasi B: Stem-cell gagal memproduksi sel anak non-stem-cell pada setiap
B: Stem-cell gagal memproduksi sel anak non-stem-cell pada setiap pembelahanpembelahan kemudian berproliferasi membentuk tumor
kemudian berproliferasi membentuk tumor C: Sel anak
C: Sel anak gagal berdiferensiasi normal dan berproliferasi membentuk tumor gagal berdiferensiasi normal dan berproliferasi membentuk tumor
Pada umumnya diperlukan 2 perubahan penting untuk transformasi ganas. Pertama Pada umumnya diperlukan 2 perubahan penting untuk transformasi ganas. Pertama adanya kemampuan untuk tumbuh dan berkembang tanpa stimulasi dari luar (
adanya kemampuan untuk tumbuh dan berkembang tanpa stimulasi dari luar (autocrineautocrine), baik ), baik melalui produksi regulator, aktivasi reseptor secara terus menerus atau transduksi sinyal yang melalui produksi regulator, aktivasi reseptor secara terus menerus atau transduksi sinyal yang abnormal dalam jalur transduksi mulai dari reseptor hingga gen relevan dalam nukleus. abnormal dalam jalur transduksi mulai dari reseptor hingga gen relevan dalam nukleus. Kelainan yang kedua adalah kesalahan intrinsik dalam komitmen diferensiasi dari sel-sel yang Kelainan yang kedua adalah kesalahan intrinsik dalam komitmen diferensiasi dari sel-sel yang memberikan respons terhadap stimulasi di atas sehingga, karena tidak ada komitmen memberikan respons terhadap stimulasi di atas sehingga, karena tidak ada komitmen
diferensiasi, yang terbentuk adalah sel-sel yang sama dengan induknya dan bukan sel-sel diferensiasi, yang terbentuk adalah sel-sel yang sama dengan induknya dan bukan sel-sel prognitor yang memiliki komitmen untuk diferensiasi terminal.
prognitor yang memiliki komitmen untuk diferensiasi terminal.10,1110,11
Pertumbuhan sel normal diatur oleh protein terlarut yang disebut faktor pertumbuhan Pertumbuhan sel normal diatur oleh protein terlarut yang disebut faktor pertumbuhan atau sitokin. Salah satu jenis protein yang diketahui bersifat sebagai faktor pertumbuhan atau sitokin. Salah satu jenis protein yang diketahui bersifat sebagai faktor pertumbuhan adalah hormon
adalah hormon yang juga yang juga merupakan molekul merupakan molekul penerus penerus sinyal. Hormsinyal. Hormon disimpan on disimpan dalamdalam kelenjar endokrin dan disekresikan ke dalam sirkulasi apabila diperlukan. Di samping kelenjar endokrin dan disekresikan ke dalam sirkulasi apabila diperlukan. Di samping hormon, protein regulator
hormon, protein regulator pertumbuhan lain yang pertumbuhan lain yang disekresikan oleh berbagai disekresikan oleh berbagai jenis sel adalahjenis sel adalah polipeptida
polipeptida yang yang dapat dapat mempengaruhi mempengaruhi pertumbuhan pertumbuhan sel-sel sel-sel di di sekitarnya sekitarnya (sinyal (sinyal parakrin);parakrin); contoh faktor pertumbuhan golongan ini adalah sitokin. Sel juga dapat mensekresikan protein contoh faktor pertumbuhan golongan ini adalah sitokin. Sel juga dapat mensekresikan protein yang dapat berikatan dengan reseptor pada permukaan sel sendiri (sinyal autokrin). Faktor yang dapat berikatan dengan reseptor pada permukaan sel sendiri (sinyal autokrin). Faktor pertumbuhan
pertumbuhan terlarut terlarut merupakan merupakan unsur unsur penting penting dalam dalam mengatur mengatur proliferasi proliferasi dan dan diferensiasidiferensiasi serta fungsi sel-sel hemopetik termasuk sel-sel sistem imun. Faktor pertumbuhan serta fungsi sel-sel hemopetik termasuk sel-sel sistem imun. Faktor pertumbuhan menyampaikan sinyal melalui pengikatan dengan reseptor yang kemudian meneruskan sinyal menyampaikan sinyal melalui pengikatan dengan reseptor yang kemudian meneruskan sinyal ini melalui berbagai proses biokimiawi intrasel ke nukleus. Proses ini disebut transduksi ini melalui berbagai proses biokimiawi intrasel ke nukleus. Proses ini disebut transduksi sinyal. Kelainan dalam jalur transduksi sinyal yang menyebabkan stimulasi berlebihan sering sinyal. Kelainan dalam jalur transduksi sinyal yang menyebabkan stimulasi berlebihan sering dijumpai pada sel-sel kanker.
dijumpai pada sel-sel kanker.1010
Stimulasi berlebihan oleh faktor pertumbuhan saja pada umumnya hanya Stimulasi berlebihan oleh faktor pertumbuhan saja pada umumnya hanya menyebabkan hiperplasia dan bukan transformasi ganas. Untuk menjadi ganas diperlukan menyebabkan hiperplasia dan bukan transformasi ganas. Untuk menjadi ganas diperlukan kelainan intrinsik lain misalnya inaktivasi
kelainan intrinsik lain misalnya inaktivasi tumor suppressor genestumor suppressor genes. Salah satu contoh interaksi. Salah satu contoh interaksi antara faktor pertumbuhan yang berlebihan dengan kelainan faktor intrinsik yang berakibat antara faktor pertumbuhan yang berlebihan dengan kelainan faktor intrinsik yang berakibat transformasi ganas diperlihatkan pada gambar 3 dengan mengambil contoh kanker payudara. transformasi ganas diperlihatkan pada gambar 3 dengan mengambil contoh kanker payudara.
Estradiol
Estradiol dan hormon-hormdan hormon-hormon steroid on steroid lainlain
Sel Fenotip
Sel Fenotip
Normal
Normal ganasganas
Germline mutation
Germline mutation Akumulasi kelainan Akumulasi kelainan Ditingkatkan Ditingkatkan (akselerasi)(akselerasi)
p53, BRCA1/
p53, BRCA1/BRCA2BRCA2 genetik saat genetik saat oleh oleh mutator mutator fenotipfenotip pembelahan sel
pembelahan sel MSH1 (defek MSH1 (defek DNA repair DNA repair ))
(loss of heterozygosity) (loss of heterozygosity)
Gambar 3: Pengaruh estradiol dan hormon steroid lain pada pertumbuhan sel kelenjar Gambar 3: Pengaruh estradiol dan hormon steroid lain pada pertumbuhan sel kelenjar
payudara yang mengandung kela
payudara yang mengandung kelainan genetik inan genetik 1212
Pada gambar 3 diperlihatkan pengaruh stimulasi berlebihan estradiol dan hormon Pada gambar 3 diperlihatkan pengaruh stimulasi berlebihan estradiol dan hormon steroid lain untuk merangsang proliferasi sel kelenjar payudara. Stimulasi ini membantu steroid lain untuk merangsang proliferasi sel kelenjar payudara. Stimulasi ini membantu ekspresi dan fiksasi mutasi gen yang telah ada dalam
ekspresi dan fiksasi mutasi gen yang telah ada dalam germline germline cellscells (misalnya p53, BRCA1/(misalnya p53, BRCA1/ BRCA2). Tambahan kelainan gen
BRCA2). Tambahan kelainan gen DNA DNA repair repair (MSH1) meng-akselerasi transformasi ganas.(MSH1) meng-akselerasi transformasi ganas. Aktivasi onkogen, baik akibat mutasi, translokasi maupun amplifikasi meningkatkan Aktivasi onkogen, baik akibat mutasi, translokasi maupun amplifikasi meningkatkan
Ovarium
proliferasi
proliferasi sedangkan sedangkan inaktivasiinaktivasi tumor suppressor genestumor suppressor genes, yang dalam keadaan normal, yang dalam keadaan normal berfungsi
berfungsi mengontrol mengontrol pertumbuhan, pertumbuhan, ditambah ditambah dengan dengan disfungsi disfungsi gen gen DNA DNA repair,repair, menyebabkan sel tumbuh tak terkontrol dan akhirnya mengalami transformasi ganas.
menyebabkan sel tumbuh tak terkontrol dan akhirnya mengalami transformasi ganas.1212
Perkembangan dan pertumbuhan sel normal membutuhkan koordinasi intraseluler Perkembangan dan pertumbuhan sel normal membutuhkan koordinasi intraseluler maupun interaksi antar sel yang terkendali dalam organisme bersangkutan. Proliferasi sel maupun interaksi antar sel yang terkendali dalam organisme bersangkutan. Proliferasi sel normal berlangsung melalui suatu siklus sel yang terdiri atas 4 fase yang ditentukan oleh normal berlangsung melalui suatu siklus sel yang terdiri atas 4 fase yang ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu fase G1, fase S, fase G2 dan fase M. (gambar 4) Berbeda dengan waktu sintesis DNA, yaitu fase G1, fase S, fase G2 dan fase M. (gambar 4) Berbeda dengan bakteria
bakteria yang yang mensintesis mensintesis DNA DNA secara secara terus terus menerus menerus selama selama siklus siklus pembelahan pembelahan sel, sel, sel-selsel-sel mamalia mengalami siklus sel yang lebih kompleks. Setelah mitosis, sel memasuki fase G1, mamalia mengalami siklus sel yang lebih kompleks. Setelah mitosis, sel memasuki fase G1, yaitu fase di mana sel sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA. Pada fase ini kandungan yaitu fase di mana sel sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA. Pada fase ini kandungan DNA sel adalah 2N (diploid), Siklus sel kemudian berlanjut ke fase S di mana terjadi sintesis DNA sel adalah 2N (diploid), Siklus sel kemudian berlanjut ke fase S di mana terjadi sintesis DNA dan kandungan DNA berubah menjadi 4N. Fase selanjutnya adalah fase G2 sebelum DNA dan kandungan DNA berubah menjadi 4N. Fase selanjutnya adalah fase G2 sebelum memasuki fase M di mana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid. Waktu yang diperlukan memasuki fase M di mana sel membelah diri menjadi 2 sel diploid. Waktu yang diperlukan untuk satu siklus bergantung pada jenis sel, dan perbedaan waktu itu terutama terjadi di fase untuk satu siklus bergantung pada jenis sel, dan perbedaan waktu itu terutama terjadi di fase G1, di mana bila diperlukan siklus sel berhenti pada fase ini (
G1, di mana bila diperlukan siklus sel berhenti pada fase ini (G1 arrest G1 arrest ) atau pada interphase) atau pada interphase G1/S.
G1/S.55
Gambar 4: Siklus sel: M=mitosis; G1=gap1; S=sintesis DNA; G2= gap2 Gambar 4: Siklus sel: M=mitosis; G1=gap1; S=sintesis DNA; G2= gap2
Titik penentu (
Titik penentu (decision point decision point ) terletak pada G1. Pada titik ini sel normal melanjutkan) terletak pada G1. Pada titik ini sel normal melanjutkan siklus sel melalui G1 atau memasuki fase G0 untuk berisitirahat bergantung pada ada tidaknya siklus sel melalui G1 atau memasuki fase G0 untuk berisitirahat bergantung pada ada tidaknya faktor pertumbuhan. Kontrol pertumbuhan bergantung pada berbagai mekanisme transduksi faktor pertumbuhan. Kontrol pertumbuhan bergantung pada berbagai mekanisme transduksi sinyal yang acap kali diperantarai oleh hormon dan faktor pertumbuhan. Pertumbuhan kanker sinyal yang acap kali diperantarai oleh hormon dan faktor pertumbuhan. Pertumbuhan kanker menunjukkan kegagalan mekanisme kontrol tersebut sehingga sel-sel kanker tumbuh tak menunjukkan kegagalan mekanisme kontrol tersebut sehingga sel-sel kanker tumbuh tak terkendali dan itulah yang merupakan ciri utama sel ganas. Pertumbuhan tak terkendali dapat terkendali dan itulah yang merupakan ciri utama sel ganas. Pertumbuhan tak terkendali dapat terjadi karena sel-sel kanker tidak memberikan respons terhadap sinyal kontrol, mungkin terjadi karena sel-sel kanker tidak memberikan respons terhadap sinyal kontrol, mungkin karena adanya lesi DNA atau adanya produk onkogen. Alternatif lain adalah defek karena adanya lesi DNA atau adanya produk onkogen. Alternatif lain adalah defek mekanisme kontrol homeostatik itu sendiri, misalnya akibat sekresi faktor pertumbuhan yang mekanisme kontrol homeostatik itu sendiri, misalnya akibat sekresi faktor pertumbuhan yang tidak tepat atau berlebihan, baik oleh sel-sel kanker sendiri maupun oleh sel-sel di sekitar tidak tepat atau berlebihan, baik oleh sel-sel kanker sendiri maupun oleh sel-sel di sekitar kanker atau akibat gangguan proses metilasi DNA baik hipometilasi maupun kanker atau akibat gangguan proses metilasi DNA baik hipometilasi maupun hipermetilasi.
hipermetilasi.13,14,1513,14,15 Pertumbuhan tidak terkontrol juga mungkin terjadi akibat perubahanPertumbuhan tidak terkontrol juga mungkin terjadi akibat perubahan (modifikasi) kuantitatif maupun kuantitatif pada reseptor faktor pertumbuhan atau gangguan (modifikasi) kuantitatif maupun kuantitatif pada reseptor faktor pertumbuhan atau gangguan fungsi meneruskan sinyal oleh kompleks faktor pertumbuhan dengan reseptornya ke nukleus. fungsi meneruskan sinyal oleh kompleks faktor pertumbuhan dengan reseptornya ke nukleus.77 Salah satu kelainan reseptor faktor pertumbuhan adalah ekspresi berlebihan c-ErbB2 yang Salah satu kelainan reseptor faktor pertumbuhan adalah ekspresi berlebihan c-ErbB2 yang merupakan reseptor tirosine kinase yang berakibat transduksi sinyal terus menerus melalui merupakan reseptor tirosine kinase yang berakibat transduksi sinyal terus menerus melalui
M M G2 G2 G1 G1
S
S
G0 G0stimulasi ErbB1 (EGFR). Fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan karena ikatannya dengan stimulasi ErbB1 (EGFR). Fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan karena ikatannya dengan ligand (faktor pertumbuhan) atau kelainan kualitas akibat mutasi mengakibatkan aktivasi ligand (faktor pertumbuhan) atau kelainan kualitas akibat mutasi mengakibatkan aktivasi molekul-molekul transduksi sinyal berikutnya (
molekul-molekul transduksi sinyal berikutnya (downstreamdownstream), misalnya MAP-kinase, ERK’s,), misalnya MAP-kinase, ERK’s, cJun/JNK dan lain-lain.
cJun/JNK dan lain-lain.1616
Banyak bukti-bukti yang menyatakan bahwa kanker berasal dari sel progenitor tunggal Banyak bukti-bukti yang menyatakan bahwa kanker berasal dari sel progenitor tunggal yang berproliferasi membentuk sebuah klon yang sel-selnya memiliki sifat-sifat sama dengan yang berproliferasi membentuk sebuah klon yang sel-selnya memiliki sifat-sifat sama dengan progenitornya,
progenitornya, termasuk termasuk memiliki memiliki kelainan kelainan genetik genetik atau atau menunjukkan menunjukkan fenotip fenotip ganas ganas yangyang sama. Kelainan genetik itu harus stabil karena ia berada dalam sel yang terus menerus sama. Kelainan genetik itu harus stabil karena ia berada dalam sel yang terus menerus berproliferasi
berproliferasi dan dan mewariskan mewariskan kelainan kelainan genetik genetik itu itu kepada kepada sel-sel sel-sel keturunannya.keturunannya.66 TetapiTetapi meskipun ada tanda-tanda klonal, ada pula bukti bahwa sel-sel dalam klon itu tidak selalu meskipun ada tanda-tanda klonal, ada pula bukti bahwa sel-sel dalam klon itu tidak selalu identik. Sel-sel dalam sebuah tumor seringkali menunjukkan heterogenitas, sehingga identik. Sel-sel dalam sebuah tumor seringkali menunjukkan heterogenitas, sehingga menimbulkan dugaan bahwa sel-sel kanker mengalami modifikasi selama pertumbuhannya.
menimbulkan dugaan bahwa sel-sel kanker mengalami modifikasi selama pertumbuhannya.77
Walaupun kanker dapat berkembang dalam berbagai jenis organ, ada beberapa gambaran Walaupun kanker dapat berkembang dalam berbagai jenis organ, ada beberapa gambaran umum dalam perkembangan berbagai jenis kanker yang mengikuti pola yang sama
umum dalam perkembangan berbagai jenis kanker yang mengikuti pola yang sama55: Pertama,: Pertama, kanker berasal dari satu klon; jadi neoplasma adalah pertumbuhan klonal (monoklonal) di kanker berasal dari satu klon; jadi neoplasma adalah pertumbuhan klonal (monoklonal) di mana populasi sel merupakan keturunan sel progenitor tunggal yang mengalami transformasi mana populasi sel merupakan keturunan sel progenitor tunggal yang mengalami transformasi dan kemudian berproliferasi abnormal. Kedua, kanker bukan merupakan penyakit sel secara dan kemudian berproliferasi abnormal. Kedua, kanker bukan merupakan penyakit sel secara individual. Sel yang mengalami transformasi tumbuh menjadi masa tumor yang menginvasi individual. Sel yang mengalami transformasi tumbuh menjadi masa tumor yang menginvasi dan menginfiltrasi jaringan organ di sekitarnya dan mengganggu fungsinya. Ketiga, kanker dan menginfiltrasi jaringan organ di sekitarnya dan mengganggu fungsinya. Ketiga, kanker tidak hanya terjadi akibat proses transformasi tunggal, dan asal-usul klonal neoplasma tidak tidak hanya terjadi akibat proses transformasi tunggal, dan asal-usul klonal neoplasma tidak dengan sendirinya berarti bahwa mutasi gen secara langsung mengakibatkan terjadinya dengan sendirinya berarti bahwa mutasi gen secara langsung mengakibatkan terjadinya kanker. Untuk menjadi ganas populasi sel tersebut harus mengalami proses lain kanker. Untuk menjadi ganas populasi sel tersebut harus mengalami proses lain (karsinogenesis) yang berlangsung bertahap (
(karsinogenesis) yang berlangsung bertahap (multistep process/ multistep carcinogenesismultistep process/ multistep carcinogenesis)) sebelum ia menunjukkan fenotip ganas. Selama proses multistep yang diawali dengan inisiasi sebelum ia menunjukkan fenotip ganas. Selama proses multistep yang diawali dengan inisiasi dan
dan dilanjutkan dilanjutkan dengan dengan promosi promosi dan dan progresi, progresi, dapat dapat terlihat terlihat fase-fase fase-fase perubahanperubahan preneoplastik yang merupakan penanda
preneoplastik yang merupakan penanda kecenderungan sel menjadi ganas.kecenderungan sel menjadi ganas.1717Ke empat, kanker Ke empat, kanker terjadi sebagai akibat akumulasi / mutasi berurutan gen-gen penting yang berfungsi mengatur terjadi sebagai akibat akumulasi / mutasi berurutan gen-gen penting yang berfungsi mengatur proliferasi
proliferasi dan dan diferensiasi diferensiasi sel sel dengan dengan akibat akibat meningkatnya meningkatnya atau atau menghilangnya menghilangnya aktivitasaktivitas yang berlangsung dalam jalur proses pertumbuhan sel normal.
yang berlangsung dalam jalur proses pertumbuhan sel normal.10,18,19,2010,18,19,20 Pada kanker tidak adaPada kanker tidak ada integrasi dan
integrasi dan koordinasi sinyal koordinasi sinyal pertumbuhan ekstraseluler pertumbuhan ekstraseluler dengan “mesin dengan “mesin pengatur sikluspengatur siklus sel”. Akibatnya adalah sel tumbuh tidak terkendali, tidak bergantung pada ada tidaknya sinyal sel”. Akibatnya adalah sel tumbuh tidak terkendali, tidak bergantung pada ada tidaknya sinyal ekstraseluler, dapat tumbuh tanpa sinyal pertumbuhan (
ekstraseluler, dapat tumbuh tanpa sinyal pertumbuhan (autocrine stimulationautocrine stimulation) dan kurang) dan kurang responsif terhadap sinyal inhibisi. Dalam sebuah tumor ganas, proliferasi sel biasanya tidak responsif terhadap sinyal inhibisi. Dalam sebuah tumor ganas, proliferasi sel biasanya tidak bergantung
bergantung pada pada kebutuhan kebutuhan akan akan sel-sel sel-sel baru baru dan dan biasanya biasanya menunjukkan menunjukkan gangguangangguan diferensiasi (
diferensiasi (maturation arrest maturation arrest ).).5,215,21 Pengertian awal tentang sifat-sifat sel kanker diperolehPengertian awal tentang sifat-sifat sel kanker diperoleh dengan melakukan kultur sel in vitro. Dari kultur sel in vitro tersebut diketahui berbagai dengan melakukan kultur sel in vitro. Dari kultur sel in vitro tersebut diketahui berbagai perbedaan sifat pertumbuhan sel kanker dengan sel normal. (Tabel 1)
perbedaan sifat pertumbuhan sel kanker dengan sel normal. (Tabel 1)
Salah satu sifat penting sel kanker dalam kultur adalah masa hidupnya dengan Salah satu sifat penting sel kanker dalam kultur adalah masa hidupnya dengan kemampuan berproliferasi yang tidak
kemampuan berproliferasi yang tidak terbatas, yang terbatas, yang sering disebut dengan issering disebut dengan istilah “immortal”tilah “immortal” dan diferensiasi abnormal. Diferensiasi abnormal itu berkaitan dengan proliferasi karena sel dan diferensiasi abnormal. Diferensiasi abnormal itu berkaitan dengan proliferasi karena sel normal yang telah berdiferensiasi lengkap akan berhenti berproliferasi atau hanya normal yang telah berdiferensiasi lengkap akan berhenti berproliferasi atau hanya berproliferasi
berproliferasi lambat, lambat, tetapi tetapi sel-sel sel-sel ganas ganas akan akan berhenti berhenti berdiferensiasi berdiferensiasi konsisten konsisten dengandengan kemampuan berproliferasi aktif tanpa batas. Di samping itu, sel ganas seringkali tidak mampu kemampuan berproliferasi aktif tanpa batas. Di samping itu, sel ganas seringkali tidak mampu menjalani apoptosis padahal ini merupakan program diferensiasi banyak jenis sel yang menjalani apoptosis padahal ini merupakan program diferensiasi banyak jenis sel yang memiliki ketahanan hidup terbatas. Sifat sel ganas in vitro ternyata mirip dengan beberapa memiliki ketahanan hidup terbatas. Sifat sel ganas in vitro ternyata mirip dengan beberapa sifat sel ganas in vivo.
Tabel 1: Pertumbuhan sel fibroblast normal dan fibroblast neoplastik* Tabel 1: Pertumbuhan sel fibroblast normal dan fibroblast neoplastik*
Si
Sifafat t peperrtutummbubuhahan n Sel Sel nonormrmalal SeSel l gagananass
Inhibisi pertumbuhan yang
Inhibisi pertumbuhan yang density-dependent density-dependent AdaAda Tidak adaTidak ada Kebutuhan akan faktor pertumbuhan
Kebutuhan akan faktor pertumbuhan TinggiTinggi RendahRendah Ketergantungan pada
Ketergantungan pada anchorageanchorage AdaAda Tidak adaTidak ada Masa hidup dengan kemampuan berproliferasi
Masa hidup dengan kemampuan berproliferasi TerbatasTerbatas Tidak terbatasTidak terbatas Hambatan migrasi
Hambatan migrasi AdaAda Tidak adaTidak ada
Adhesiveness
Adhesiveness TinggiTinggi RendahRendah
Morfologi
Morfologi RataRata Bundar Bundar
* (dikutip dari Cooper * (dikutip dari Cooper 55))
Salah satu sifat lain dari sel ganas adalah memiliki kemampaun untuk menembus Salah satu sifat lain dari sel ganas adalah memiliki kemampaun untuk menembus jaringan
jaringan sekitarnya sekitarnya dan dan menyebar menyebar melalui melalui pembuluh pembuluh darah darah atau atau pembuluh pembuluh getah getah bening bening keke tempat jauh (metastasis). Penyebaran sel-sel kanker memerlukan perubahan genetik yang tempat jauh (metastasis). Penyebaran sel-sel kanker memerlukan perubahan genetik yang memungkinkan sel-sel tersebut mampu bermigrasi dari organ asalnya ke organ yang letaknya memungkinkan sel-sel tersebut mampu bermigrasi dari organ asalnya ke organ yang letaknya berjauhan.
berjauhan. Tetapi Tetapi migrasi migrasi sel sel kanker kanker saja saja tidak tidak cukup cukup untuk untuk tumbuhnya tumbuhnya metastasis dmetastasis di i lokasilokasi baru.
baru. Untuk Untuk ini ini diperlukan diperlukan ketersediaan ketersediaan nutrisi nutrisi yang yang cukup cukup yang yang diperoleh diperoleh melaluimelalui vaskularisasi (angiogenesis). Kemampaun kita untuk mengontrol dan mencegah metastasis vaskularisasi (angiogenesis). Kemampaun kita untuk mengontrol dan mencegah metastasis memerlukan pengertian yang lebih baik tentang mekanisme yang mendasari metastasis, memerlukan pengertian yang lebih baik tentang mekanisme yang mendasari metastasis, termasuk mekanisme
termasuk mekanisme yang terlibat yang terlibat dalam survival, dalam survival, migrasi migrasi dan adhesi dan adhesi maupun maupun kontrolkontrol genetik proses tersebut. Saat ini telah dapat diidentifikasi berbagai enzim proteolitik yang genetik proses tersebut. Saat ini telah dapat diidentifikasi berbagai enzim proteolitik yang mengawali
mengawali cleavagecleavage, aktivasi dan degradasi protein-protein seluler. Di antara enzim yang, aktivasi dan degradasi protein-protein seluler. Di antara enzim yang berperan penting dalam proses degrada
berperan penting dalam proses degradasi matriks yang diperlukan untuk proses metastasis dansi matriks yang diperlukan untuk proses metastasis dan angiogenesis adalah enzim
angiogenesis adalah enzim urokinase plasminogen activator urokinase plasminogen activator (u-PA) dan inhibitor (PAI),(u-PA) dan inhibitor (PAI), metalloproteinase, heparanases, stromelysin dan lain-lain
metalloproteinase, heparanases, stromelysin dan lain-lain22,23,24,25,2622,23,24,25,26 Di sam
Di samping ping kelainan mekanisme kelainan mekanisme proliferasi proliferasi dan diferensiasi, dan diferensiasi, sel-sel sel-sel kanker yangkanker yang mengalami kelainan genetik memerlukan metabolisme khusus untuk perkembangannya mengalami kelainan genetik memerlukan metabolisme khusus untuk perkembangannya menjadi masa tumor dalam 3 dimensi. Walaupun kelainan metabolik ini tidak merupakan menjadi masa tumor dalam 3 dimensi. Walaupun kelainan metabolik ini tidak merupakan defek mendasar yang menyebabkan kanker, kelainan tersebut dapat merupakan dasar defek mendasar yang menyebabkan kanker, kelainan tersebut dapat merupakan dasar kemampuan sel-sel ganas untuk hidup dan menembus jaringan sekitarnya. Penelitian kemampuan sel-sel ganas untuk hidup dan menembus jaringan sekitarnya. Penelitian akhir-akhir ini mengungkapkan bahwa beberapa di antara kelainan genetik yang mengakbatkan akhir ini mengungkapkan bahwa beberapa di antara kelainan genetik yang mengakbatkan perkembangan
perkembangan tumor tumor secara secara langsung langsung atau atau melalui melalui hipoksia hipoksia juga juga berdampak berdampak pada pada glikolisisglikolisis yang berperan penting pada kemampuan sel kanker untuk merekrut pembuluh darah baru yang berperan penting pada kemampuan sel kanker untuk merekrut pembuluh darah baru (angiogenesis).
(angiogenesis).2727
Di samping kelainan genetik atau mutasi DNA yang secara langsung berperan pada Di samping kelainan genetik atau mutasi DNA yang secara langsung berperan pada tumorigenesis, tidak boleh dilupakan kontribusi epigenetik pada perkembangan kanker. tumorigenesis, tidak boleh dilupakan kontribusi epigenetik pada perkembangan kanker. Proses epigenetik merupakan kelainan fungsi gen yang diturunkan dan diperantarai oleh Proses epigenetik merupakan kelainan fungsi gen yang diturunkan dan diperantarai oleh faktor-faktor lain di luar kelainan primer pada sekuen DNA. Seperti telah disebut di atas, faktor-faktor lain di luar kelainan primer pada sekuen DNA. Seperti telah disebut di atas, dengan beberapa pengecualian, setiap sel dalam tubuh manusia memiliki informasi genetik dengan beberapa pengecualian, setiap sel dalam tubuh manusia memiliki informasi genetik yang sama. Walaupun demikian, terdapat perbedaan yang besar dalam fungsi masing-masing yang sama. Walaupun demikian, terdapat perbedaan yang besar dalam fungsi masing-masing jenis
jenis sel. sel. Ini Ini berarti berarti bahwa bahwa setiap setiap jenis jenis sel sel hanya hanya mengekspresikan mengekspresikan seperangkat seperangkat gen gen spesifik spesifik yang diperlukan untuk melaksanakan fungsinya. Ekspresi gen spesifik sesuai jenis sel ini yang diperlukan untuk melaksanakan fungsinya. Ekspresi gen spesifik sesuai jenis sel ini ditentukan saat sel berdiferensiasi melalui interaksi yang kompleks di antaranya sinyal ditentukan saat sel berdiferensiasi melalui interaksi yang kompleks di antaranya sinyal ekstraseluler, faktor transkripsi spesifik jaringan, dan modifikasi kovalen DNA melalui ekstraseluler, faktor transkripsi spesifik jaringan, dan modifikasi kovalen DNA melalui metilasi. Diferensiasi pada umumnya terjadi tanpa perubahan pada sekuen DNA primer, tetapi metilasi. Diferensiasi pada umumnya terjadi tanpa perubahan pada sekuen DNA primer, tetapi
trait
trait yang diperoleh biasanya stabil dan dapat diwariskan kepada sel-sel keturunannya padayang diperoleh biasanya stabil dan dapat diwariskan kepada sel-sel keturunannya pada saat pembelahan sel.
saat pembelahan sel.1313
PERUBAHAN BIOKIMIAWI DALAM SEL KANKER PERUBAHAN BIOKIMIAWI DALAM SEL KANKER
Banyak penelitian dilakukan untuk mengidentifikasi perubahan biokimiawi dalam sel Banyak penelitian dilakukan untuk mengidentifikasi perubahan biokimiawi dalam sel kanker atau sel yang mengalami transformasi dan membedakannya dengan sel normal. Tetapi kanker atau sel yang mengalami transformasi dan membedakannya dengan sel normal. Tetapi ternyata penelitian-penelitian itu tidak mampu membedakan perubahan biokimiawi yang ternyata penelitian-penelitian itu tidak mampu membedakan perubahan biokimiawi yang menyebabkan transformasi (primer) dari perubahan biokimiawi sebagai akibat transformasi menyebabkan transformasi (primer) dari perubahan biokimiawi sebagai akibat transformasi atau sebagai konsekuensi sekunder terjadinya transformasi. Sel kanker biasanya mengandung atau sebagai konsekuensi sekunder terjadinya transformasi. Sel kanker biasanya mengandung jumlah
jumlah kromosom kromosom atauatau rearrangementsrearrangements kromosom yang abnormal (aneuploidi), yangkromosom yang abnormal (aneuploidi), yang menunjukkan instabilitas genetik yang berperan penting pada tumorigenesis. Selain itu, sel menunjukkan instabilitas genetik yang berperan penting pada tumorigenesis. Selain itu, sel kanker seringkali berbeda dari sel normal dalam beberapa sifat biokimiawi, termasuk di kanker seringkali berbeda dari sel normal dalam beberapa sifat biokimiawi, termasuk di antaranya peningkatan glikolisis, sekresi faktor pertumbuhan, sekresi protease, penurunan antaranya peningkatan glikolisis, sekresi faktor pertumbuhan, sekresi protease, penurunan ekspresi protein permukaan yang diperlukan untuk adhesi, dan disorganisasi sitoskeleton. ekspresi protein permukaan yang diperlukan untuk adhesi, dan disorganisasi sitoskeleton. Seperti telah dikemukakan sebelumnya, beberapa di antara perubahan ini secara langsung Seperti telah dikemukakan sebelumnya, beberapa di antara perubahan ini secara langsung berkaitan
berkaitan dengan dengan kelainan kelainan sifat sifat pertumbuhan pertumbuhan sel sel yang yang mengalami mengalami transformasi. transformasi. MisalnyaMisalnya ekskresi faktor pertumbuhan mengurangi kebutuhan sel kanker akan faktor pertumbuhan ekskresi faktor pertumbuhan mengurangi kebutuhan sel kanker akan faktor pertumbuhan eksogen, penurunan ekspresi molekul adhesi menyebabkan hilangnya
eksogen, penurunan ekspresi molekul adhesi menyebabkan hilangnyacontact inhibitioncontact inhibition, dan, dan perubahan struktur sitoskeleton menyebabkan morfologi sel ganas berbeda
perubahan struktur sitoskeleton menyebabkan morfologi sel ganas berbeda dengan sel normal.dengan sel normal. Walaupun demikian tidak ada satupun penanda fenotip ganas di atas unik untuk sel yang Walaupun demikian tidak ada satupun penanda fenotip ganas di atas unik untuk sel yang mengalami transformasi, demikian pula tidak jelas apakah perubahan-perubahan itu penyebab mengalami transformasi, demikian pula tidak jelas apakah perubahan-perubahan itu penyebab atau akibat transformasi. Karena itu untuk lebih memahami sifat-sifat sel kanker perhatian atau akibat transformasi. Karena itu untuk lebih memahami sifat-sifat sel kanker perhatian diarahkan untuk mempelajari gen-gen spesifik yang diduga menginduksi transformasi.
diarahkan untuk mempelajari gen-gen spesifik yang diduga menginduksi transformasi.55 REGULATOR PERTUMBUHAN
REGULATOR PERTUMBUHAN
Seperti telah disebut di atas, sel secara terus menerus dihadapkan pada pengambilan Seperti telah disebut di atas, sel secara terus menerus dihadapkan pada pengambilan keputusan untuk membelah, diferensiasi atau menjalani proses apoptosis. Ketiganya memberi keputusan untuk membelah, diferensiasi atau menjalani proses apoptosis. Ketiganya memberi dampak pada jumlah sel sehingga jalur di mana proses pembelahan, diferensiasi dan apoptosis dampak pada jumlah sel sehingga jalur di mana proses pembelahan, diferensiasi dan apoptosis berlangsung merupakan sasaran ak
berlangsung merupakan sasaran aktivitas onkogen dan tumor tivitas onkogen dan tumor suppressor genes. Golongan gsuppressor genes. Golongan genen lain yang juga merupakan sasaran aktivitas onkogenik adalah gen-gen yang berfungsi dalam lain yang juga merupakan sasaran aktivitas onkogenik adalah gen-gen yang berfungsi dalam perbaikan DNA.
perbaikan DNA. Onkogen dan
Onkogen dan tumor suppressor genetumor suppressor gene(TSG)(TSG) Sebagian besar onkogen dan
Sebagian besar onkogen dant t umor umor suppressor suppressor genegene (TSG) beraksi melalui intervensi(TSG) beraksi melalui intervensi langsung pengaturan siklus sel normal. Mutasi proto-onkogen yang menghasilkan amplifikasi langsung pengaturan siklus sel normal. Mutasi proto-onkogen yang menghasilkan amplifikasi dan peningkatan fungsi onkogen (
dan peningkatan fungsi onkogen ( gain gain of of function function mutationmutation) mengakibatkan onkogen terus) mengakibatkan onkogen terus menerus mengaktifkan komponen-komponen lain dalam kaskade transduksi sinyal termasuk menerus mengaktifkan komponen-komponen lain dalam kaskade transduksi sinyal termasuk faktor transkripsi yang kemudian menghasilkan pembelahan sel. Di lain fihak mutasi pada faktor transkripsi yang kemudian menghasilkan pembelahan sel. Di lain fihak mutasi pada TSG yang menyebabkan inaktivasi (
TSG yang menyebabkan inaktivasi (loss of function mutationloss of function mutation) akan berkibat hilangnya rem) akan berkibat hilangnya rem pengatur
pengatur laju laju pertumbuhan.pertumbuhan.22 Beberapa jenis onkogen secara langsung membatalkan aktivitasBeberapa jenis onkogen secara langsung membatalkan aktivitas protektif
protektif TSG TSG dan dan sebaliknya sebaliknya beberapa beberapa jenis jenis TSG TSG dapat dapat mendeteksi mendeteksi adanya adanya onkogen onkogen dandan berusaha melawannya. Kedua kelompok gen ini berinteraksi melalui suatu jejaring pengaturan berusaha melawannya. Kedua kelompok gen ini berinteraksi melalui suatu jejaring pengaturan
sinyal pertumbuhan. sinyal pertumbuhan.2828
Di antara onkogen penting yang berfungsi dalam proses di atas adalah onkogen Ras Di antara onkogen penting yang berfungsi dalam proses di atas adalah onkogen Ras dan cyclin/cdk
dan cyclin/cdk Onkogen Ras memOnkogen Ras memegang peranan penting dalam egang peranan penting dalam transmisi sinyal transmisi sinyal ekstraseluler ekstraseluler ke dalam sel. Untuk fungsinya ini Ras menggunakan beberapa jalur efektor yang melawan ke dalam sel. Untuk fungsinya ini Ras menggunakan beberapa jalur efektor yang melawan aktivitas berbagai gen supresor (TSG), yaitu jalur Ras-Raf dan jalur Ras-PI3K. Kaskade jalur aktivitas berbagai gen supresor (TSG), yaitu jalur Ras-Raf dan jalur Ras-PI3K. Kaskade jalur Ras-Raf-Erk merupakan jalur utama yang bertanggung jawab atas transmisi sinyal proliferasi Ras-Raf-Erk merupakan jalur utama yang bertanggung jawab atas transmisi sinyal proliferasi dari membran sel ke nukleus. Diduga aktivasi Ras-Raf-Erk ini mengakibatkan peningkatan dari membran sel ke nukleus. Diduga aktivasi Ras-Raf-Erk ini mengakibatkan peningkatan
transkripsi gen MDM2 yang fungsinya menurunkan stabilitas (destabilisasi) gen p53. transkripsi gen MDM2 yang fungsinya menurunkan stabilitas (destabilisasi) gen p53. Peningkatan transkripsi MDM2 menekan aktivitas p53. Selain menekan aktivitas p53, jalur Peningkatan transkripsi MDM2 menekan aktivitas p53. Selain menekan aktivitas p53, jalur Ras-Raf juga menekan aktivitas gen NF1 yang terlibat dalam perkembangan Ras-Raf juga menekan aktivitas gen NF1 yang terlibat dalam perkembangan neurofibromatosis. Dengan menekan fungsi TSG, jalur Ras-Raf-Erk dapat meneruskan sinyal neurofibromatosis. Dengan menekan fungsi TSG, jalur Ras-Raf-Erk dapat meneruskan sinyal proliferasi
proliferasi kepada kepada gen-gen gen-gen dalam dalam nukleus nukleus yang yang relevan. relevan. pada pada jalur jalur Ras-PI3K, Ras-PI3K, RasRas mengaktifkan phosphatidyl-inositol 3’kinase (PI3K). Aktivitas PI3K dilawan oleh fosfatase mengaktifkan phosphatidyl-inositol 3’kinase (PI3K). Aktivitas PI3K dilawan oleh fosfatase dan keseimbangan antara kedua aktivitas menentukan jumlah fosfatidil-inositol trifosfat pada dan keseimbangan antara kedua aktivitas menentukan jumlah fosfatidil-inositol trifosfat pada membran sel. Di antara protein yang diaktifkan dengan cara berikatan dengan membran sel. Di antara protein yang diaktifkan dengan cara berikatan dengan fosfatidil-inositol trifosfat adalah serine/threonine kinase Akt. Protein Akt berfungsi melaksanakan inositol trifosfat adalah serine/threonine kinase Akt. Protein Akt berfungsi melaksanakan proses peningkatan ketahanan hidup yang dipromosikan oleh PI3K.
proses peningkatan ketahanan hidup yang dipromosikan oleh PI3K.2828 Beberapa jenis
Beberapa jenis tumor suppressor genetumor suppressor gene TSG diprogramkan untuk mendeteksi danTSG diprogramkan untuk mendeteksi dan berespons
berespons terhadap terhadap sinyal sinyal yang yang diberikan diberikan oleh oleh onkogen, onkogen, jadi jadi berfungsi berfungsi sebagai sebagai pertahananpertahanan terhadap aktivitas
terhadap aktivitas onkogen. Beberapa di onkogen. Beberapa di antaranya adalah antaranya adalah p53, BRCA1/BRCA2, NK4a p53, BRCA1/BRCA2, NK4a dandan ARF. ARF dapat mengikat MDM2 dan menghambat fungsinya; dengan demikian ia ARF. ARF dapat mengikat MDM2 dan menghambat fungsinya; dengan demikian ia menstabilkan p53. ARF dan INK4a diekspresikan sebagai respons terhadap onkogen Ras dan menstabilkan p53. ARF dan INK4a diekspresikan sebagai respons terhadap onkogen Ras dan Myc; dengan demikian ia memberi sinyal kepada gen p53 tentang keberadaan onkogen Myc; dengan demikian ia memberi sinyal kepada gen p53 tentang keberadaan onkogen bersangkutan.
bersangkutan. Tetapi Tetapi fungsi fungsi gen gen p53 p53 tidak tidak hanya hanya semata-mata semata-mata melindungi melindungi sel sel terhadapterhadap onkogen; ia juga melindungi sel terhadap kerusakan DNA permanen dengan mendeteksinya onkogen; ia juga melindungi sel terhadap kerusakan DNA permanen dengan mendeteksinya dan memberi sinyal kepada gen DNA repair.
dan memberi sinyal kepada gen DNA repair.2828 Kehilangan atau inaktivasi gen p53 akanKehilangan atau inaktivasi gen p53 akan berakibat
berakibat instabilitas instabilitas genetik. genetik. Jumlah Jumlah protein protein p53 p53 bertambah bertambah sebagai sebagai respons respons terhadapterhadap berbagai
berbagai sinyal, sinyal, misalnya misalnya sinyal sinyal kerusakan kerusakan DNA, DNA, terhentinya terhentinya sintesis sintesis DNA DNA atau atau RNA RNA atauatau bila tidak tersedia nukleotida (
bila tidak tersedia nukleotida (depletiondepletion) Rangsangan yang sama juga mengaktifkan p53 tanpa) Rangsangan yang sama juga mengaktifkan p53 tanpa adanya stress, yang biasanya laten. Peningkatan kecepatan awal translasi mRNA p53 dapat adanya stress, yang biasanya laten. Peningkatan kecepatan awal translasi mRNA p53 dapat juga
juga mengganggu mengganggu kestabilan kestabilan p53. p53. Protein Protein p53 p53 dapat dapat mengalami mengalami degradasi degradasi melalui melalui berbagaiberbagai cara, salah satu di antaranya adalah melalui pengikatan dengan protein Mdm2. Gen p53 mutan cara, salah satu di antaranya adalah melalui pengikatan dengan protein Mdm2. Gen p53 mutan memiliki
memiliki half lifehalf life yang lebih panjang dan produknya tidak mampu meningkatkan ekspresiyang lebih panjang dan produknya tidak mampu meningkatkan ekspresi protein
protein Mdm2 Mdm2 dengan dengan akibat akibat tidak tidak terjadinya terjadinya degradasi degradasi protein protein p53. p53. Banyak Banyak jalur jalur melaluimelalui mana sinyal-sinyal ditangkap oleh p53, di antaranya jalur DNA-dependent protein kinase mana sinyal-sinyal ditangkap oleh p53, di antaranya jalur DNA-dependent protein kinase (DNAPK) yang berfungsi meng-fosforilasi p53, jalur MAP-kinase yang memodulasi p53 dan (DNAPK) yang berfungsi meng-fosforilasi p53, jalur MAP-kinase yang memodulasi p53 dan lain-lain. Pada gambar 4 tampak bahwa p53 berakumulasi dan dimodifikasi serta diaktivasi lain-lain. Pada gambar 4 tampak bahwa p53 berakumulasi dan dimodifikasi serta diaktivasi sebagai respons terhadap sinyal-sinyal yang dihasilkan oleh berbagai stres genotoksik sebagai respons terhadap sinyal-sinyal yang dihasilkan oleh berbagai stres genotoksik Beberapa protein, termasuk ATM, PARP (poly-ADP-ribose polimerase), FAS, BLS (Bloom’s Beberapa protein, termasuk ATM, PARP (poly-ADP-ribose polimerase), FAS, BLS (Bloom’s syndrome) dan NBS (Nymegen breakage syndrome) terlibat dalam aktivasi. Jalur RAS-MAP syndrome) dan NBS (Nymegen breakage syndrome) terlibat dalam aktivasi. Jalur RAS-MAP kinase terlibat dalam menentukan kadar basal p53 dan dapat mempengaruhi fungsinya. kinase terlibat dalam menentukan kadar basal p53 dan dapat mempengaruhi fungsinya. Beberapa fungsi sel yang dipengaruhi oleh p53 dapat ditekan oleh ekspresi yang tidak Beberapa fungsi sel yang dipengaruhi oleh p53 dapat ditekan oleh ekspresi yang tidak terkontrol dari Myc, Bcl2, E1B atau E2F. Kontrol aktivitas p53 mencakup lingkaran terkontrol dari Myc, Bcl2, E1B atau E2F. Kontrol aktivitas p53 mencakup lingkaran autoregulasi yang melibatkan Mdm2. Perangkat lengkap jalur p53 membantu memelihara autoregulasi yang melibatkan Mdm2. Perangkat lengkap jalur p53 membantu memelihara integritas genom dengan menyingkirkan sel-sel yang rusak, baik dengan menginduksi integritas genom dengan menyingkirkan sel-sel yang rusak, baik dengan menginduksi G1G1 arrest
arrest untuk memperbaiki DNA atau menginduksi apoptosis. Gen p53 juga membantuuntuk memperbaiki DNA atau menginduksi apoptosis. Gen p53 juga membantu mengatur masuknya siklus el ke dalam fase mitosis, pembentukan spindle dan integritas mengatur masuknya siklus el ke dalam fase mitosis, pembentukan spindle dan integritas sentrosom, yaitu checkpoints siklus sel yang terlibat dalam mencegah kerusakan DNA. sentrosom, yaitu checkpoints siklus sel yang terlibat dalam mencegah kerusakan DNA.2,292,29 Salah satu jalur yang digunakan oleh p53 untuk menginduksi G1-arrest adalah melalui p21 Salah satu jalur yang digunakan oleh p53 untuk menginduksi G1-arrest adalah melalui p21 yang akan melawan aktivitas kompleks cyclin-CDK. Karena itu inaktivasi p21 maupun yang akan melawan aktivitas kompleks cyclin-CDK. Karena itu inaktivasi p21 maupun ekspresi berlebihan cyclin, misalnya cyclin D1 (gambar 5), akan mengakibatkan salah satu ekspresi berlebihan cyclin, misalnya cyclin D1 (gambar 5), akan mengakibatkan salah satu jalur
jalur regulasi regulasi p53 p53 terganggu, terganggu, dan dan hal hal ini ini sering sering dijumpai dijumpai pada pada berbagai berbagai jenis jenis kanker kanker didi antaranya kanker kolorektal. Inaktivasi p21 dan atau amplifikasi cyclin berkaitan erat dengan antaranya kanker kolorektal. Inaktivasi p21 dan atau amplifikasi cyclin berkaitan erat dengan prognosis dan survival.
Stimuli Stimuli
Jalur Ras-MAP kinase Jalur Ras-MAP kinase
BCL2/ BCL2/ E1B E1B Genomic Genomic instability instability P P +
+ Fase Fase S S berlanjutberlanjut
Gambar 5: Komponen jalur sinyal p53
Gambar 5: Komponen jalur sinyal p53 (dikutip dari Agarwal(dikutip dari Agarwal2929))
Seperti telah diuraikan di atas, mutasi gen p53 dijumpai pada banyak jenis kanker, Seperti telah diuraikan di atas, mutasi gen p53 dijumpai pada banyak jenis kanker, misalnya pada 75-80% kanker kolon. Individu yang memiliki kerentanan terhadap misalnya pada 75-80% kanker kolon. Individu yang memiliki kerentanan terhadap predisposisi
predisposisi kanker kanker seperti seperti yang yang terlihat terlihat pada pada sindrom sindrom Li-Fraumeni, Li-Fraumeni, dilahirkan dilahirkan dengandengan mewarisi mutasi pada satu alel gen p53 dan dapat menderita kanker dengan mutasi p53 pada mewarisi mutasi pada satu alel gen p53 dan dapat menderita kanker dengan mutasi p53 pada kedua alel, walaupun ada juga yang mutasinya terjadi hanya pada satu alel (disebut dominan kedua alel, walaupun ada juga yang mutasinya terjadi hanya pada satu alel (disebut dominan negatif). Hal ini disebabkan alel p53 yang mutan mengganggu fungsi alel yang normal (wild negatif). Hal ini disebabkan alel p53 yang mutan mengganggu fungsi alel yang normal (wild type). Mutasi p53 seperti telah disebut di atas mengakibatkan instabilitas genetik dan type). Mutasi p53 seperti telah disebut di atas mengakibatkan instabilitas genetik dan memudahkan terjadinya mutasi gen lain.
memudahkan terjadinya mutasi gen lain.22 Gen BRCA1/BRCA2 adalah
Gen BRCA1/BRCA2 adalah tumor suppresor genetumor suppresor gene yang terdapat dalam berbagaiyang terdapat dalam berbagai jenis
jenis sel sel dan dan dikaitkan dikaitkan dengan dengan proliferasi proliferasi dan dan diferensiasi diferensiasi sel-sel sel-sel jaringan jaringan yang yang berasal berasal daridari ektoderm dan mesoderm. Dalam jaringan payudara, BRCA1/BRCA2 diekspresikan pada sel ektoderm dan mesoderm. Dalam jaringan payudara, BRCA1/BRCA2 diekspresikan pada sel epitel alveolar dan duktal. Mutasi BRCA1 dan atau BRCA2 dalam
epitel alveolar dan duktal. Mutasi BRCA1 dan atau BRCA2 dalam germline cells germline cellsbertanggungbertanggung jawab
jawab atas atas sebagian sebagian besar besar kanker kanker payudara payudara herediter. herediter. Protein Protein BRCA1 BRCA1 terletak terletak padapada kompartemen nukleus semua sel. Walaupun demikian, distribusinya dalam nukleus bervariasi kompartemen nukleus semua sel. Walaupun demikian, distribusinya dalam nukleus bervariasi sesuai siklus sel; ia berkelompok dalam nukleus selama fase S dan G2 dan tersebar merata sesuai siklus sel; ia berkelompok dalam nukleus selama fase S dan G2 dan tersebar merata dalam nukleoplasma pada fase G1. Lebih dari 200 jenis
dalam nukleoplasma pada fase G1. Lebih dari 200 jenis germline mutations germline mutationsBRCA1 dan lebihBRCA1 dan lebih dari 80 jenis mutasi BRCA2 telah diidentifikasi yang dapat dijumpai pada keluarga dengan dari 80 jenis mutasi BRCA2 telah diidentifikasi yang dapat dijumpai pada keluarga dengan kanker payudara herediter, tetapi peranannya pada kanker payudara sporadis belum diketahui. kanker payudara herediter, tetapi peranannya pada kanker payudara sporadis belum diketahui. Walaupun aktivitas biologiknya belum diketahui pasti, bukti-bukti penelitian terakhir Walaupun aktivitas biologiknya belum diketahui pasti, bukti-bukti penelitian terakhir mengungkapkan gen tersebut sebagai
mengungkapkan gen tersebut sebagai genome genome caretakerscaretakers yang berfungsi memeliharayang berfungsi memelihara integritas genom. integritas genom.31,32,33,3431,32,33,34 Peningkatan Peningkatan jumlah / jumlah / aktivitas 53 aktivitas 53
PARP, ATM, NBS, BLS, FAS
PARP, ATM, NBS, BLS, FAS
Modifikasi biokimiawi Modifikasi biokimiawi Hambatan mitosis Hambatan mitosis Spindle checkpoint Spindle checkpoint Duplikasi sentrosom Duplikasi sentrosom MDM2 MDM2 p21 p21 BAX BAX A A oo ttoossiiss MYC MYC Cyclin D Cyclin D CDK4 CDK4 RB RB E2F
E2F G1 arrestG1 arrest
RB
Tumor suppressor gene
Tumor suppressor gene lain yang mempunyai peranan penting dalam mengatur lain yang mempunyai peranan penting dalam mengatur pertumbuhan
pertumbuhan sel sel adalah adalah gen gen retinoblastoma retinoblastoma (Rb). (Rb). Seperti Seperti telah telah disebut disebut di di atas atas protein protein yangyang secara langsung mengatur atau diatur oleh cyclin-cdk merupakan sasaran lesi pada kanker. secara langsung mengatur atau diatur oleh cyclin-cdk merupakan sasaran lesi pada kanker. Gen Rb adalah salah satu yang telah dipelajari secara intensif di samping gen p53. Gen ini Gen Rb adalah salah satu yang telah dipelajari secara intensif di samping gen p53. Gen ini untuk pertama kali dijumpai pada kanker retinoblastoma herediter. Mutasi Rb tidak terbatas untuk pertama kali dijumpai pada kanker retinoblastoma herediter. Mutasi Rb tidak terbatas pada
pada retinoblastoma retinoblastoma tetapi tetapi diumpai diumpai pada pada banyak banyak jenis jenis kanker kanker lain. lain. Kelainan Kelainan fungsi fungsi gen gen RbRb disebabkan
disebabkandeletiondeletion pada kromosom 13 q14 (gambar 6)pada kromosom 13 q14 (gambar 6)
deletion deletion 13q14
13q14
Normal
Normal RetinoblastomaRetinoblastoma Gambar 6: Deletion pada kromosom 13q14 Gambar 6: Deletion pada kromosom 13q14
Seperti tampak pada gambar 6, kehilangan region pada kromosom 13q14 mengakibat Seperti tampak pada gambar 6, kehilangan region pada kromosom 13q14 mengakibat kan mutasi / inaktivasi gen Rb. Protein yang disandi oleh gen Rb, yaitu p105-Rb, kan mutasi / inaktivasi gen Rb. Protein yang disandi oleh gen Rb, yaitu p105-Rb, diekspresikan dalam
diekspresikan dalam nukleus dalam bentuk nukleus dalam bentuk hiperfosforilasi hiperfosforilasi atau atau tidak terfosforilasi. tidak terfosforilasi. ProteinProtein p105-Rb yang tidak terfosforilasi terdapat pada sel yang tidak membelah
p105-Rb yang tidak terfosforilasi terdapat pada sel yang tidak membelah (istirahat) sedangkan(istirahat) sedangkan yang terfosforilasi terdapat pada sel yang sedang berproliferasi pada fase G1 akhir, sebelum yang terfosforilasi terdapat pada sel yang sedang berproliferasi pada fase G1 akhir, sebelum memasuki fase S. Fosforilasi dan defosforilasi Rb diatur oleh berbagai cyclin, khususnya memasuki fase S. Fosforilasi dan defosforilasi Rb diatur oleh berbagai cyclin, khususnya cyclin-D. Selama fase G1 dari siklus sel, E2F terikat pada p105-Rb yang tidak terfosforilasi cyclin-D. Selama fase G1 dari siklus sel, E2F terikat pada p105-Rb yang tidak terfosforilasi tetapi kemudian dilepaskan melalui fosforilasi pada batas fase G1/S. Setelah dilepaskan, E2F tetapi kemudian dilepaskan melalui fosforilasi pada batas fase G1/S. Setelah dilepaskan, E2F mengaktifkan faktor transkripsi yang menjadi sasarannya, di antaranya berbagai enzim yang mengaktifkan faktor transkripsi yang menjadi sasarannya, di antaranya berbagai enzim yang terlibat dalam sintesis DNA. Kehilangan fungsi atau mutasi Rb
terlibat dalam sintesis DNA. Kehilangan fungsi atau mutasi Rb , atau adanya DNA v, atau adanya DNA virus tumor irus tumor yang mengikat Rb, menyebabkan gangguan pada proses fosforilasi/defosforilasi Rb yang yang mengikat Rb, menyebabkan gangguan pada proses fosforilasi/defosforilasi Rb yang mengakibatkan gangguan kontrol pertumbuhan.
mengakibatkan gangguan kontrol pertumbuhan.22 Telomere dan telomerase
Telomere dan telomerase
Seperti telah diuraikan di atas, stabilitas genetik merupakan prasyarat untuk Seperti telah diuraikan di atas, stabilitas genetik merupakan prasyarat untuk pertumbuhan sel
pertumbuhan sel normal, sebaliknya normal, sebaliknya instabilitas genetik merupakan instabilitas genetik merupakan salah satu salah satu sifat sel kanker sifat sel kanker yang paling jelas dan banyak sifat sel kanker didasarkan atas instabilitas genetik ini. Stabilitas yang paling jelas dan banyak sifat sel kanker didasarkan atas instabilitas genetik ini. Stabilitas genetik dapat terganggu melalui berbagai cara, misalnya kegagalan
genetik dapat terganggu melalui berbagai cara, misalnya kegagalan mismatch repair mismatch repair ,, segregasi kromosom yang tidak tepat,
segregasi kromosom yang tidak tepat, rearrangement rearrangement kromosom dan kehilangan telomere.kromosom dan kehilangan telomere. Telomere adalah suatu kompleks antara DNA dengan protein yang menutup dan melindungi Telomere adalah suatu kompleks antara DNA dengan protein yang menutup dan melindungi ujung-ujung kromosom, sedangkan telomerase adalah enzim protein-RNA yang ujung-ujung kromosom, sedangkan telomerase adalah enzim protein-RNA yang memperpanjang telomere setiap kali setelah pembelahan sel. Pada manusia, sel-sel embrio memperpanjang telomere setiap kali setelah pembelahan sel. Pada manusia, sel-sel embrio terbukti mengekspresikan telomerase tetapi pada orang dewasa hanya sedikit sel yang terbukti mengekspresikan telomerase tetapi pada orang dewasa hanya sedikit sel yang memiliki aktivitas telomerase. Dengan terbatasnya kandungan telomerase, telomere secara memiliki aktivitas telomerase. Dengan terbatasnya kandungan telomerase, telomere secara bertahap
bertahap menjadi menjadi lebih lebih pendek pendek sejalan sejalan dengan dengan bertambahnya bertambahnya umur umur sel. sel. Erosi Erosi ujungujung kromosom akan membatasi jumlah pembelahan sel. Pada sel kanker, terjadi aktivasi abnormal kromosom akan membatasi jumlah pembelahan sel. Pada sel kanker, terjadi aktivasi abnormal telomerase yang menyebabkan sel membelah terus. Dengan demikian sinyal untuk telomerase yang menyebabkan sel membelah terus. Dengan demikian sinyal untuk
