BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kondiloma Akuminata 2.1.1. Definisi
Kondiloma akuminata atau disebut juga dengan kutil kelamin merupakan IMS yang disebabkan oleh HPV yang sering disebabkan oleh tipe 6 dan 11.1,2,3,14,15
2.1.2. Epidemiologi
Pada sebuah penelitian berbasis populasi di Rochester, melaporkan insiden kondiloma akuminata 1,06 per 1000 populasi diakhir tahun 1970. Di Boras, Swedia, insiden kondiloma akuminata diperkirakan 2,4 per 1000 populasi pada tahun 1990. Pada individu dengan asuransi pribadi di Amerika Serikat, insiden kondiloma akuminata menurut usia berkisar dari 1,2 hingga 2,1 per 1000 populasi antara tahun 1998-2001.1 Dari 122 juta penduduk berusia 15-49 tahun diperkirakan lebih dari 1% penduduk menderita kondiloma akuminata dan sekitar 2% mengalami infeksi subklinis.3
Pada penelitian deskriptif retrospektif di Bagian Poliklinik Kulit Kelamin dan Pusat Rekam Medik RSUP. Prof. Dr. R. D. Kandou Manado didapatkan ada 27 pasien baru kondiloma akuminata dari 1.096 kunjungan baru (2,46%) pada periode Januari 2012- Desember 2012.16
orang dari 1.830 (1,18%) kunjungan dan tahun 2012 adalah 22 orang dari 1.934 (1,12%) kunjungan ke Poliklinik SMF IKKK Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Dr. Pirngadi Medan.17
Pada penelitian yang dilakukan oleh Silitonga JT di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 2009 terdapat sebanyak 20 orang pasien kondiloma akuminata dari 67 orang pasien IMS yang berobat ke Poliklinik SMF IKKK RSUP H. Adam Malik Medan.18
2.1.3. Etiologi
Penyebab kondiloma akuminata adalah HPV yang merupakan virus deoxy nucleic acid (DNA) kecil dari famili pavoviridae. HPV virion tidak mempunyai
envelope, berdiameter 55 nm, mempunyai kapsid ikosahedral. Genom HPV
berbentuk sirkuler dan panjangnya 8 kb. Lebih dari 100 genotipe HPV telah diisolasi dan diketahui dan lebih dari 40 jenis HPV yang menginfeksi genitalia.2,19 HPV tipe 6 dan 11 adalah tipe yang paling sering menyebabkan kondiloma akuminata,namun dapat juga disebabkan oleh tipe lain.2
2.1.4. Patogenesis
HPV bersifat epiteliotropik dan replikasi yang menghasilkan progeni penginfeksi terjadi dalam epitel skuamosa yang sedang berdiferensiasi.1 HPV menginfeksi keratinosit basal melalui mikroabrasi pada kulit atau mukosa dengan replikasi DNA virus, jumlah salinan virus diamplifikasikan sebanyak 50-100 kopi sel tiap sel.7,21 Keratinosit merupakan target sel pada infeksi HPV dan ekspresi gen HPV ini tergantung pada program diferensiasi keratinosit.22 Saat ini masih kontroversi bagaimana mekanisme HPV masuk kedalam sel, sebagian bukti menunjukkan bahwa virus masuk kedalam sel melalui reseptor α6-integrin dan heparin sulfat serta laminin
5 dan kemudian terjadi internalisasi virion ke dalam sel.8,23 Amplifikasi genom awal diikuti oleh fase pemeliharaan episomal. Sel basal yang terinfeksi kemudian memasuki bagian suprabasal, dimana gen late (L) dan early (E) diekspresikan melimpah dan terjadi produksi genom dalam jumlah salinan yang tinggi pada bagian diferensiasi terminal. Perakitan virus terjadi pada lapisan atas epitel skuamosa dan virion kemudian dilepaskan dan menginfeksi jaringan yang berdekatan. Sel-sel basal yang terinfeksi bergerak ke arah lapisan permukaan yang akhirnya menimbulkan kutil genital.21 Sebagian besar infeksi HPV sifatnya asimptomatik atau subklinik dan clearance virus selanjutnya dilakukan oleh sistem imun.21 Secara klinis biasanya lesi terjadi antara 3 minggu sampai dengan 8 bulan setelah infeksi awal.23
dengan pembentukan kapsid.7,8,22,24,25 HPV E1 ORF mengkodekan protein yang diperlukan untuk mempertahankan genom virus dan replikasinya. HPV E2 ORF mengkodekan protein yang meregulasi transkripsi yang berinteraksi dengan tempat ikatan spesifik. E4 ORF mengkodekan protein yang belum sepenuhnya dimengerti tetapi terlibat dalam gangguan dari jaringan sitokeratin, menyebabkan terjadinya koilositik yang khas pada sel yang terinfeksi HPV dan mungkin meregulasi kestabilan mRNA. Protein E5 akan menyebabkan stimulasi pertumbuhan sel. Protein E6 dan E7 ORF adalah onkoprotein utama dari HPV dan penting dalam mempertahankan episom virus selama infeksi yang produktif. Terganggunya kontrol ekspresi E6 dan E7 pada sel basal akan memberikan kontribusi terhadap progresifitas malignansi.26,27 Gen L1 mengkodekan protein kapsid mayor dan gen L2 mengkodekan protein kapsid minor yang merupakan struktur protein virion. Kedua protein ini diekspresikan saat akhir siklus hidup pada sel suprabasal akhir diferensiasi.8,28
Gambar 2.1 Patogenesis infeksi VPH Dikutip sesuai kepustakaan no. 24 sesuai aslinya
2.1.5. Imunologi
Apabila respon imun host mampu terbentuk setelah infeksi alami atau setelah pemberian vaksin, maka akan terjadi pengikatan antibodi netralisir pada membran basal yang akan mencegah pengikatan virus, juga transudasi dari antibodi IgG dan IgA akan mengikat HPV sebelum virus menginfeksi sel epitel.30 Antibodi yang bersirkulasi atau komplemen juga dapat mengaglutinasi dan mengopsonisasi partikel virus.23 Sel T CD8+/ Tc/ cytotoxic T Lymphocyte (CTL) dan sel T CD4+/ Th merupakan komponen utama dari respon imun seluler terhadap HPV. Sel Th1 yang teraktivasi akan memproduksi sitokin-sitokin termasuk IFN γ dan interleukin 2 (IL -2). IFN-γ berkerja secara langsung mengeliminasi virus dengan menginduksi antivirus dalam sel, sedangkan IL-2 berkerja secara tidak langsung dalam aktivasi prekursor CTL menjadi sel efektor. Baik IFN-γ dan IL-2 dapat mengaktifkan natural killer cell (NKC) yang penting pada infeksi awal sampai terbentuk respon CTL
spesifik. Pada kebanyakan infeksi virus biasanya respon CTL terjadi dalam 3-4 hari. CTL akan menghancurkan sel yang terinfeksi dan juga mengeliminasi infeksi baru.23 Apabila respon imun ini gagal untuk clearance atau mengkontrol infeksi, maka infeksi persisten disertai replikasi DNA HPV yang tinggi akan terjadi.12
Infeksi HPV secara eksklusif menginfeksi intra epitel dan terdeteksi oleh antigen presenting cell (APC) pada epitel skuamos yaitu langerhan’s cell (LC). LC
HPV memiliki mekanisme pengelakan terhadap sistem imun. Replikasi dan pelepasan HPV tidak menyebabkan kematian sel oleh karena keratinosit yang berdiferensiasi memang memiliki program kematian sel, virus akan dilepaskan dari sel yang terinfeksi melalui deskuamasi sehingga tidak muncul tanda bahaya pada tempat infeksi.12,15,23 Selain itu tidak adanya inflamasi yang terjadi bersamaan dengan infeksi virus dan ekspresi gen virus dan sintesis protein virus hanya terbatas pada keratinosit. Sintesis protein virus juga tidak terjadi pada APC sehingga sangat minimal terjadinya viremia.12,15
2.1.6. Gambaran klinis
Pasien yang datang berobat biasanya mengeluhkan adanya benjolan baru pada genitalia yang terkadang disertai rasa gatal, panas, nyeri atau perdarahan. Sebagian besar penderita kondiloma akuminata sering tidak menyadari keberadaan lesi.1
Terdapat beberapa morfologi kondiloma akuminata , antara lain:1,3 1. Bentuk akuminata
Bentuk ini memiliki tampilan seperti bunga kol dengan permukaan yang berjonjot-jonjot seperti jari. Bentuk ini terutama dijumpai pada daerah lipatan dan lembab.
2. Bentuk papul
Bentuk ini memiliki tampilan papul berbentuk kubah, berwarna seperti daging, dan berukuran diameter 1-4 mm dengan permukaan yang halus dan licin, multipel dan tersebar secara diskret. Lesi ini biasanya didapati didaerah dengan keratinisasi sempurna, seperti batang penis, vulva bagian lateral, daerah perianal, dan perineum.
3. Bentuk keratotik
Bentuk ini memiliki tampilan seperti krusta tebal, dapat tampak seperti kutil biasa atau keratosis seboroik.
4. Bentuk datar
Bentuk ini memiliki tampilan makula atau sedikit meninggi atau dapat tidak tampak dengan mata telanjang (infeksi subklinis). Infeksi subklinis ini diduga terjadi oleh karena respon imun host yang baik.12
2.1.7. Diagnosis Banding
Diagnosis banding untuk kondiloma akuminata meliputi skin tag, pearly penile papule, kelenjar sebasea (Tyson), nevus melanositik, moluskum kontangiosum,
penyakit Crohn, keratosis seboroik, liken planus, kondilomalata, dermatitis seboroik, balanitis sirsinata, sindrom Reiter, penyakit Bowen dan kanker sel skuamous terkait HPV.1,2
Gambar 2.2. Kondiloma akuminata bentuk akuminata. Dikutip sesuai kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.3. Kondiloma akuminata bentuk papular. Dikutip sesuai kepustakaan no. 1 sesuai aslinya.
Gambar 2.5. Kondiloma akuminata bentuk datar. Dikutip sesuai kepustakaan no. 1 sesuai aslinya. Gambar 2.4. Kondiloma akuminata
2.1.8. Pemeriksaan Penunjang 2.1.8.1. Pemeriksaan Acetowhite
Tes ini menggunakan larutan asam asetat 3-5%, yang dapat digunakan untuk mendeteksi infeksi HPV subklinis.1,2 Dalam waktu 1-5 menit lesi akan berubah warna menjadi putih.27 Derajat perbedaan pemeriksaan acetowhite terhadap berbagai tipe kondiloma beervariasi oleh karena hidrasi dari epidermis. Pada lesi kondiloma yang lembab, dapat memudahkan penetrasi asam asetat dan kemudian terjadi koagulasi protein (sitokeratin) dan kemudian lesi menjadi berwarna putih. Namun penetrasi pada lesi yang lebih kering akan menurun. Sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan acetowhite rendah dalam mendeteksi infeksi subklinis.33
2.1.8.2. Histopatologi
Pada epitel yang terinfeksi HPV pada pemeriksaan histopatologi akan tampak adanya akantosis, papilomatosis, hiperkeratosis, parakeratosis dan koilositosit.1,34 Koilosit yang merupakan sel skuamosa matur dengan daerah perinukleus besar dan bening, mungkin tersebar diseluruh lapisan sel. Nukleus koilosit mungkin membesar dan hiperkromatik.1
2.1.8.3. Deteksi DNA HPV
Beberapa uji yang dapat digunakan untuk mendeteksi DNA HPV seperti southern blot, dot blot, hibridisasi insitu, polymerase chain reaction (PCR) dan
hybrid capture assay. Dari semuanya, PCR merupakan teknik yang paling sensitif
2.1.9. Penatalaksanaan
Pengobatan kondiloma akuminata biasanya efektif dalam memicu keadaan bebas kutil dan mungkin mengurangi jumlah virus penginfeksi yang ada. Walaupun manifestasi klinis dan morfologi dari infeksi HPV biasanya dapat hilang dengan pengobatan, namun tetap ada kemungkinan bahwa virus akan tetap bertahan pada sel epitel. Lesi dapat menghilang, tetap sama atau bertambah jumlah dan ukuran tanpa pengobatan. Sebagian besar kondiloma akuminata diterapi oleh karena tidak menyenangkan secara estetis.1,20
Pasien dengan kondiloma akuminata juga diperiksa dan diterapi untuk penyakit infeksi menular lainnya. Pasangan seksual mereka juga diperiksa dan diobati untuk kutil yang tampak secara makroskopis dan infeksi menular seksual lainnya. Kunjungan ini dapat menjadi kesempatan untuk member konseling berupa pengarahan kepada pasien mengenai diagnosis, pilihan pengobatan dan kemungkinan rekurensi.1
2.1.10. Pencegahan 2.1.10.1. Perilaku
Terdapat bukti epidemiologi yang menunjukkan bahwa intervensi perilaku dapat efektif dlama mengurangi penularan HPV dan morbiditas terkait HPV. Sebagai contoh melalui pendekatan “ABC” yang merupakan singkatan dari abstain, be
faithful dan condom. Abstinensia atau monogami seumur hidup dapat mengurangi resiko infeksi HPV. Kondom juga dapat mengurangi resiko infeksi HPV dan penyakit infeksi menular seksual lainnya, namun tidak begitu bermakna untuk infeksi HPV oleh karena HPV juga dapat ditularkan melalui kontak seksual non penetrasi dengan pasangan pria maupun wanita.1,35
2.1.10.2. Vaksin
dan bivalen. Titer antibodi mencapai puncaknya setelah dosis ketiga, kemudian menurun secara gradual namun tetap dalam titer yang lebih tinggi daripada infeksi alami.36
Proteksi yang diinduksi vaksin terhadap infeksi HPV adalah melalui antibodi netralisir IgG yang akan mencegah masukknya virus ke dalam sel basal dengan cara mencegah perubahan konformasi virus dan pengikatan ke reseptornya di sel basal. Vaksin HPV akan menginduksi kadar antibodi yang tinggi dan menetap lebih lama dibandingkan infeksi alami.12,30 Proteksi yang dihasilkan bersifat spesifik, namun dapat terjadi reaksi silang karena jenis-jenis HPV yang berhubungan secara filogenetik saling berbagi epitop.37 Pada beberapa uji klinis fase III, vaksin menunjukkan keefektivitasan dalam mencegah infeksi tipe HPV yang terdapat pada vaksin selama periode 5 tahun pada wanita yang sebelumnya tidak terinfeksi.29
2.2. Sel limfosit T CD4+ dan limfosit T CD8+
dengan fungsi yang berlainan, yaitu sel CD4+/ Th, CD8+ atau CTL atau Tc dan T supressor (Ts) atau T regulator (Tr).39
Th berupa CD4+ dan dapat memiliki peran yang positif atau negatif dalam imunitas. Sel ini dapat menghasilkan sitokin yang dapat mengaktivasi sel B untuk memproduksi antibodi dan sitokin untuk mengaktifkan respon CTL CD8+ , selain itu Th ini dapat menyebabkan respon inflamasi yang memberikan keuntungan pada respon terhadap patogen namun memberikan kerugian pada penyakit-penyakit autoimun. Berbeda dengan sel T CD8+ yang akan mengenali antigen melalui interaksinya dengan MHC kelas I, sel T CD4+ mengenali antigen melalui interaksinya dengan MHC kelas II. Antigen virus akan ditangkap oleh APC dan didegradasi dengan proteosom dan dipresentasikan pada permukaan MHC kelas II. Tidak seperti molekul MHC kelas I yang diekspresikan pada seluruh sel berinti, ekspresi MHC kelas II terbatas pada APC seperti makrofag, sel B dan sel dendritik. Sel APC ini memiliki ekspresi MHC kelas II yang tinggi dan dapat memproses antigen secara efisien dan juga kaya akan molekul-molekul kostimulator yang penting dalam aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD4 adalah 410-1590 sel/µl.40,41
Tc atau CTL biasanya berupa CD8+ memiliki peranan penting dalam clearance dari sel yang terinfeksi virus. Antigen virus akan dikenali pada permukaan
permukaan sel yang berinti, sehingga anti viral CTL merupakan mekanisme efektor yang kuat untuk clearance sel yang terinfeksi virus. Aktivasi CTL membutuhkan pengenalan antigen asing oleh APC professional seperti makrofag, sel B dan sel dendritik. Seluruh sel ini mengekspresikan molekul MHC kelas I dan kelas II yang dapat memproses antigen eksogen, yang kaya akan molekul kostimulator ( seperti B7-1) yang penting untuk aktivasi sel T.38 Nilai normal hitung sel limfosit T CD8 adalah 190-1140 sel/µl.40,41
Gambar 2.6. Pengenalan Sel limfosit T CD4+ dan CD8+ Dikutip sesuai kepustakaan no. 29 sesuai dengan aslinya
2.3. Sel limfosit T CD4+ dan CD8+pada kondiloma akuminata
kehamilan akan menyebabkan perkembangan kutil genital yang sangat besar. Pada kehamilan konsentrasi CD4 serum menurun signifikan selama kehamilan mulai dari trisemester pertama dan kembali normal setelah melahirkan, sedangkan konsentrasi CD8 serum tidak berubah signifikan jika dibandingkan dengan kontrol tidak hamil.42 Rekurensi kutil genital juga jauh lebih sering pada pasien-pasien dengan imunosupresi.1 Hal ini secara kuat menegaskan bahwa sel T CD4+ dan CD8+ memainkan peranan penting dalam mengontrol infeksi HPV. Pasien dengan infeksi HPV kekurangan respon spesifik sel T CD4+ dan CD8+ untuk menghilangkan infeksi. Beberapa penelitian klinis dan histopatologi menemukan bahwa imunitas yang diperantarai oleh sel T memiliki peranan di dalam menentukan infeksi HPV. Hal ini meliputi hubungan antara regresi spontan kutil kelamin dan infiltrasi sel mononuklear ke dalam dermis dan epidermis serta peningkatan insidensi lesi HPV pada pasien yang mengalami penurunan status imun.43
memiliki karakteristik infiltrasi sel mononuklear dalam jumlah banyak pada daerah stroma dan epitel. Limfosit yang secara dominan ditemukan ialah CD4+, namun CD8+ juga banyak ditemukan terkonsentrasi pada epitel. Infeksi HPV pada kutil genital mampu menyebabkan respon yang menstimulasi migrasi CD4+ dan CD8+ dari sirkulasi menuju ke epitel, namun jika kadarnya menurun, CD4+ dan CD8+ akan gagal bermigrasi ke daerah lesi ataupun tidak mampu secara adekuat mengatasi proses infeksi.44 Kedua sel T CD4+ dan CD8+ secara histologi tampak pada regresi kondiloma akuminata yang disertai dengan adanya upregulasi molekul-molekul adhesi yang diperlukan dalam trafficking limfosit. Infiltrasi limfosit ini akan memproduksi sitokin proinflamasi termasuk IL-12, TNF-α dan IFN-γ yang merupakan karakteristik fenotif Th1.45 Respon sel T efektor ini akan menghilangkan infeksi melalui pelepasan sitokin-sitokin proinflamasi yang akan memperkuat mekanisme efektor bawaan dan melalui pelepasan molekul-molekul sitotoksik dan proapoptosis yang akan membunuh sel yang terinfeksi virus.29
2.4. Kerangka Teori
Gambar 2.7 Kerangka teori penelitian HPV
Mikrolesi epitel anogenital sel basal
Imunitas Seluler
Kondiloma Akuminata
Sel limfosit T CD4+ IFN- γ dan IL-2 mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus
Sel limfosit T CD8+ IL-12, TNF-α dan IFN-γ mengeliminasi sel yang
terinfeksi virus Imunitas Humoral
Sel B Imunoglobulin/ antibodi aglutinasi dan
opsonsasi partikel virus
Kontak seksual
2.5. Kerangka Konsep
Gambar 2.8 Kerangka konsep penelitian
Gambaran klinis kondiloma akuminata: - Ukuran lesi
- Jumlah lesi
- Bentuk lesi (tunggal/gabungan) Jumlah sel limfosit T CD4+
