BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Epilepsi adalah serangan kejang berulang tanpa provokasi dengan interval lebih dari 24 jam tanpa sebab yang jelas. Epilepsi merupakan penyakit kronis yang memerlukan terapi jangka panjang. Terapi jangka panjang ini dapat menimbulkan efek samping, efek samping yang dapat ditimbulkan dapat berupa gangguan pada metabolik, hati, kognitif dan endokrin. Salah satu efek samping metabolik tersebut berupa gangguan pada profil lipid. Gangguan pada profil lipid tersebut dapat menimbulkan masalah dislipidemia dan menyebabkan perubahan pada pembuluh darah seperti aterosklerosis.
World Health Organization (WHO) memperkirakan prevalens epilepsi pada anak di dunia 4-6 per 1000 anak umur 8-11 tahun. Insiden pada tahun pertama kehidupan sekitar 120 pada 100.000 anak (Shakirullah, 2014). Prevalens epilepsi di negara maju 4-9 per 1000 populasi, dengan insiden 25-50 per 100.000 populasi per tahun, sedangkan di negara berkembang prevalens 14-57 per 1000 populasi, insiden 30-115 per 100.000 populasi per tahun (Kwan dkk., 2010). Prevalens epilepsi di Indonesia terdapat paling sedikit 700.000-1.400.000 kasus epilepsi dengan peningkatan kasus sebesar 70.000 kasus baru setiap tahun dan diperkirakan 40%-50%
terjadi pada anak-anak (Harsono, 2006). Insiden epilepsi di Departemen Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Bali selama kurun waktu 2007-2010 didapatkan 5,3% dari kasus neurologi anak, terutama terjadi pada anak laki-laki (56,9%) dengan jumlah kasus 276 pasien (Suwarba, 2011).
Terapi obat antiepilepsi (OAE) jangka panjang berhubungan dengan berbagai efek samping yang bersifat kronis seperti gangguan metabolik dan endokrin, gangguan tingkah laku dan psikiatri, reaksi idiosinkratik, efek negatif terhadap kognitif dan interaksi obat (Aldenkamp dan Bodde, 2005; Mintzer, 2010). Pada sistem sirkulasi, OAE berhubungan dengan disfungsi endotel vaskular akibat peningkatan beberapa zat seperti homosistein dan lipoprotein (Chuang, 2012).
Penelitian-penelitian terbaru membuktikan bahwa OAE lini pertama seperti fenitoin, fenobarbital, karbamazepin dan asam valproat memberikan efek pada sistem hepatik dan dapat memperburuk jalur metabolik yang dihubungkan dengan peningkatan risiko vaskular (Hamed dkk., 2007; Lopinto-Khoury dan Mintzer, 2010).
Sejumlah biomarker yang berhubungan dengan timbulnya risiko penyakit serebrovaskuler dan kardiovaskular meliputi profil lipid (trigliserida, kolesterol total, low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), lipoprotein, C-reactive protein (CRP), homosistein total (tHcy) dan asam urat pada penderita epilepsi yang mendapatkan OAE (Hamed dkk., 2007;
Belcastro dkk., 2010). Fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin dapat menginduksi sistem hepatik yaitu enzim sitokrom P450 (CYP450) yang terlibat dalam sintesis kolesterol total (Silva, 2007).
Penderita epilepsi mengalami peningkatan morbiditas dan mortalitas akibat penyakit jantung iskemik dan penyakit serebrovaskular (Genest, 2009). Peningkatan stress oksidatif, hiperinsulinemia, dan hiperlipidemia sering terjadi pada epilepsi (Ercegovac dkk., 2013).
Metabolisme OAE terutama terjadi di hati dan sebagian di epitel usus, paru dan ginjal (Linch dan Price, 2007). Enzim CYP450 sebagian besar ditemukan dalam retikulum endoplasma sel hati (Booven dkk., 2010; Bogaert dkk., 2011). Enzim CYP450 ini dapat meningkatkan metabolisme lipid, peningkatan metabolisme lipid ini akan meningkatkan ketebalan arteri tunika intima media.
Penebalan arteri tunika intima media merupakan marker awal menilai deposit lemak arteri dan marker awal aterosklerosis (Erdemir, 2009). Aterosklerosis adalah penyakit kardiovaskular berupa terbentuknya plak yang terdiri dari kolesterol total, lemak, produk sisa dari sel, kalsium, dan fibrin yang berada di dalam arteri (Khot dkk., 2013).
Sejumlah penelitian memperlihatkan hasil yang kontroversial antara penggunaan OAE jangka lama dengan profil lipid. Peningkatan kadar LDL, HDL, SGPT, SGOT, ALP, dan LPa pada kelompok fenobarbital dan asam valproat. Kadar LDL, HDL dan LPa meningkat setelah 3 bulan terapi dan masih meningkat setelah 6 bulan terapi Phenobarbital dan asam valproat (Solehiomran dkk., 2010). Penelitian lain didapatkan kelompok yang mendapat asam valproat memiliki penurunan kolesterol total, TG, LDL dan VLDL sedangkan pasien yang mendapat karbamazepin, fenitoin dan fenobarbital mengalami peningkatan kolesterol total, LDL, HDL (Sonmez dkk., 2006).
Kejang berulang akan memengaruhi kadar profil lipid. Cadangan lipid yaitu trigliserida akan digunakan sebagai sumber energi. Pembentukan energi dari lipid terjadi melalui siklus Kreb’s.
Adenosine triphosphate (ATP) yang dihasilkan dari siklus tersebut akan digunakan sebagai
sumber energi kejang (Gibbons dkk., 2000; Bartlett dan Eaton, 2004). Peningkatan pemecahan trigliserida di jaringan adiposa mengakibatkan peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total dalam serum. Peningkatan kadar kolesterol total tersebut akan meningkatkan kadar LDL didalam serum. Kadar LDL yang tinggi tersebut akan menurunkan aktivitas HDL, sehingga kadar HDL menurun didalam serum (Saponaro dkk., 2015). Gangguan profil lipid bila tidak diatasi akan berdampak negatif terhadap anak yang dapat menimbulkan gangguan vaskular berupa aterosklerosis.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang tersebut diatas, maka disusunlah rumusan masalah sebagai berikut:
1. Apakah kadar trigliserida anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat?
2. Apakah kadar kolesterol total anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat?
3. Apakah kadar LDL anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat?
4. Apakah kadar HDL anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih tinggi dibandingkan bukan asam valproat?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Tujuan umum penelitian ini adalah membuktikan kadar trigliserida, kolesterol total, dan LDL lebih rendah pada anak epilepsi yang mendapat obat antiepilepsi lini pertama asam valproat dengan bukan asam valproat.
1.3.2 Tujuan khusus
1. Membuktikan kadar trigliserida anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat.
2. Membuktikan kadar kolesterol total anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat.
3. Membuktikan kadar LDL anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih rendah dibandingkan bukan asam valproat.
4. Membuktikan kadar HDL anak dengan epilepsi yang mendapat OAE lini pertama asam valproat lebih tinggi dibandingkan bukan asam valproat.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat akademis
1. Mengetahui efek samping dislipidemia pada anak yang mendapat OAE lini pertama yang bukan asam valproat (fenobarbital, fenitoin, dan karbamazepin).
2. Meningkatkan kewaspadaan risiko dislipidemia pada anak yang mendapat OAE lini pertama yang bukan asam valproat.
1.4.2 Manfaat praktis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi panduan bagi penderita epilepsi yang mendapat pengobatan OAE lini pertama jangka panjang untuk memonitor secara berkala profil lipid.
1.5 Keaslian Penelitian
Penelitian sebelumnya mengenai profil lipid pada penderita epilepsi yang mendapatkan monoterapi OAE lini pertama, dengan hasil yang menunjukkan adanya peningkatan signifikan kadar kolesterol total, trigliserida, dan LDL pada penderita yang mendapat fenitoin, fenobarbital, dan karbamazepin sedangkan yang mendapat asam valproat tidak didapatkan peningkatan signifikan profil lipid (Kantaoush dkk., 1998).
Penelitian lain menunjukkan tidak terjadi peningkatan signifikan kadar trigliserida pada pasien yang mendapat asam valproat (Solehiomran, 2010). Penelitian yang dilakukan oleh Sonmez, dkk (2006) didapatkan fenobarbital, fenitoin, dan karbamazepin dapat
meningkatkan profil lipid. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui rerata perbedaan profil lipid pada anak epilepsi yang mendapat OAE lini pertama.
Peneliti Judul Metode/Subyek Hasil
Kantoush dkk., 1998
The Effect of Anticonvulsant drugs
(Phenobarbital and Valproic acid) on the Serum Level of Cholesterol,
Triglyceride,
Lipoprotein and Liver Enzimes in Convulsive
Children
Cohort study, pada 97 pasien epilepsi anak tahun 2007-2008
Pada anak yang mendapat
fenobarbital, kadar kolesterol total, LDL, HDL, ALP, SGOT dan SGPT meningkat, namun TG tidak didapatkan perubahan yang signifikan. Pada anak yang mendapat asam valproat, HDL, ALP, SGOT, SGPT meningkat secara signifikan, namun tidak terjadi perubahan signifikan terhadap kadar kolesterol total, LDL, dan TG.
Yilmaz, E., Dosan, Y., Gurgoze, M.K.,
Gunggor, S., 2001
Serum Lipid Changes during Anticonvulsive Treatment in Epileptic Children
Cohort study, lima puluh tiga anak dengan epilepsi antara usia 2-14 tahun yang mendapat obat antiepilepsi sebelum dan setelah bulan ke-3 dan ke-12.
Terjadi peningkatan kadar trigliserida pada bulan ke-3 dan ke-12 pada anak yang mendapat
fenobarbital. Terjadi peningkatan
kolesterol total, trigliserida, HDL, dan LDL pada pasien yang mendapat karbamazepin setelah 3 bulan. Tidak terjadi peningkatan yang signifikan pada anak yang mendapat asam valproat.
Sonmez dkk., 2006
Effect of Treatment with Antiepileptic Drugs on Serum Lipid Profile in
Cross Sectional study, pada 40 anak epilepsi usia 2-15 tahun
Pasien yang mendapat asam valproat memiliki penurunan kolesterol total, TG,
Epileptic Children LDL dan VLDL sedangkan pasien yang mendapat karbamazepin,
fenitoin dan
fenobarbital mengalami peningkatan
kolesterol total, LDL, HDL.
Dewan dkk., 2008
Effect of Phenytoin and Valproic Acid Theraphy on Serum Lipid Levels and Liver Function Test
Case-control study, 79 anak epilepsi usia 4-7 tahun yang mendapat terapi minimal 6 bulan,
27 anak
kelompok asam valproat, 25 anak kelompok
fenitoin, 27 anak kelompok
kontrol.
Dua puluh lima anak yang mendapat fenitoin didapatkan peningkatan kadar kolesterol total, HDL,
dan HDL
dibandingkan yang mendapat asam valproat dan kontrol.
Karaoglu dkk., 2009
Valproic Acid: is it Safe to use in Epileptic Pediatric Patient?
Cross-sectional study, Dua piluh satu anak epilepsi usia 18 bulan-14 tahun yang mendapat asam valproat.
Tidak ada perbedaan signifikan antara pre dan pasca pemberian asam valproat terhadap kadar profil lipid dan fungsi hati.
Solehiomran dkk., 2010
The Effect of Anticonvulsant Drugs
(Phenobarbital and Valproic Acid) on the Serum Level of Cholesterol,
Triglyceride,
Lipoprotein and Liver Enzimes in Convulsive
Children.
Cohort study,delapan puluh enam pasien epilepsi antara tahun 2007-2008.
Peningkatan
signifikan kadar kolesterol total, LDL, HDL, SGPT, SGOT, ALP, dan LPa pada kelompok
fenobarbital setelah pemberian 3 dan 6
bulan. Pada
kelompok asam valproat terjadi peningkatan HDL, SGPT, SGOT, dan
LPa setelah
pemberian 3 dan 6 bulan.
