61 A. Tinjauan Pustaka
1. Kanker Payudara a. Definisi
Kanker atau neoplasma adalah istilah yang digunakan untuk penyakit dimana sel-sel abnormal membelah tanpa kontrol dan mampu menyerang jaringan lain (WH0, 2015). Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari jaringan payudara, baik komponen epitel (karsinoma), mesenkim (sarkoma), maupun kelenjar (adenokarsinoma) (Kumar et al., 2007; American Cancer Society, 2011).
Kanker payudara merupakan kanker yang sering dijumpai dalam masyarakat Indonesia dan menempati tempat kedua terbanyak setelah kanker leher Rahim (Anggorowati, 2013).
b. Patogenesis
Kanker payudara berkembang dari sel normal yang mengalami perubahan proliferatif. Perkembangan kanker payudara dihipotesiskan melalui progresi histologi secara linier, dari hiperplasia jaringan menjadi karsinoma in situ, lalu menjadi kanker invasif dan akhirnya bermetastasis (Finlayson dan Jacob, 2011). Estrogen dan progesteron memodulasi berbagai aspek pada patologi kelenjar payudara melalui interaksi dengan ER dan PR. Keduanya berperan dalam stimulasi
pertumbuhan, diferensiasi, dan ketahanan hidup epitel payudara (Guyton dan Hall, 2007).
Estrogen melalui interaksi dengan reseptornya bekerja melalui dua mekanisme, yakni genomik dan non genomik. ERα merupakan ER yang bertanggung jawab untuk proliferasi sel payudara, sedangkan ERβ memiliki sifat antagonis ERα. Esterogen dapat berdifusi secara pasif ke dalam sel dan berikatan dengan reseptornya di dalam nukleus.
Ikatan estrogen dengan ERα menyebabkan ERα teraktivasi dan mengalami perubahan konformasi membentuk dimer (ERαα atau ERαβ). ERα dimer selanjutnya berikatan dengan sekuens DNA spesifik yang disebut Hormone Responsive Elements (HRE) pada DNA promotor. Selain itu, ERα juga merekrut beberapa protein koaktivator, salah satunya ialah Steroid Receptor Co-activator (SRC1). Koaktivator akan memediasi interaksi ERα dengan perangkat transkripsi utama dan menginisiasi transkripsi gen spesifik seperti Growth-Promoting Genes (EGF/IGF1), termasuk gen untuk reseptor progesteron (PR) (Rannie et al., 2005). Transkripsi gen spesifik membentuk mRNA, berdifusi ke sitoplasma dan memicu proses translasi di ribosom untuk membentuk protein spesifik yang menginisasi proliferasi sel – sel kelenjar payudara (Guyton dan Hall, 2007). Keseluruhan mekaniseme ini disebut sebagai mekanisme genomik.
Berbeda dengan mekanisme genomik, pada mekanisme non genomik tidak terjadi proses transkripsi gen spesifik. Mekanisme ini
berlangsung sangat cepat (dalam beberapa detik sampai menit sejak paparan estrogen) pada sel target dan diyakini merupakan hasil aktivasi hormon dependen dengan ikatan membran atau ER sitosol. Aksi dari nonnuclear ER menghasilkan fosforilasi dan aktifasi yang sangat cepat terhadap beberapa Growth Regulatory Kinase seperti EGFRs, IGF-IR, c-Src, HRE-2, Shc, dan regulasi subunit p85-α dari P13-K. Ikatan silang antara ERα dengan GF receptor bersifat dua arah. Sebagai contoh, HER-2 dapat meningkatkan sinyal ERα pada titik dimana HER-2 tidak berespon terhadap antagonis estrogen (Devita et al., 2008). Apabila terjadi perubahan/ketidakseimbangan pada kedua mekanisme tersebut, maka akan terjadi hiperproliferasi yang memicu terbentuknya kanker payudara. Hal ini terbukti dari amplifikasi serta ekspresi yang berlebihan dari ERα ditemukan pada sel tersebut.
Sebesar 70% ERα diekspresikan pada sel kanker payudara, dimana presentase ini sangat meningkat dibandingkan pada payudara normal yang hanya berkisar 7 – 17%. Peranan mekanisme non genomik pada proses terbentuknya kanker yakni selain menginduksi terjadinya hiperproliferasi, juga memungkinkan sel terhindar dari apoptosis (Kang et al., 2002; Rannie et al., 2005).
c. Klasifikasi
1) Klasifikasi Histopatologi
Anderson dan Wilson (2003) membagi kanker payudara berdasarkan bentuk histopatologisnya, yakni :
a) Karsinoma Non-Invasif (In Situ) (1) Karsinoma duktus in situ (DCIS)
(a) Komedonal (b) Kribiform (c) Mikropapilar (d) Papilar (e) Solid (2) Paget’s disease
(3) Karsinoma lobulus In Situ (LCIS) b) Karsinoma Invasif (Infiltratif)
(1) Karsinoma Duktus Invasif ( NOS: Not otherwise specified ) 70 – 80%
(2) Karsinoma Inflamasi (3) Karsinoma Lobulus Invasif (4) Karsinoma Medular
(5) Karsinoma Koloid (Musinosa) (6) Karsinoma Tubulus
2) Klasifikasi Molekuler
Di samping sistem pengelompokan konvensional berdasarkan derajat keganasan, histopatologi, dan analisis imunohistokimia, kini telah ditemukan metode baru yakni microarray-based gene expression yang mengelompokkan kanker payudara berdasarkan perubahan gen dan ekspresi beberapa protein
(Ostad dan Parsa, 2011). Pengklasifikasian kanker payudara berdasarkan karakteristik molekuler yang spesifik berfungsi dalam menentukan terapi dan prognosis kanker payudara (Malhorta et al., 2010).
Berdasarkan microarray-based gene expression, kanker payudara dibedakan menjadi beberapa subtipe, yakni :
a) Subtipe Luminal A (40%)
Karakteristik : ERhigh, PR+, HER-2low
Disebut luminal karena memiliki kesamaan ekspresi antara tumor ini dengan epitel luminal payudara normal, yakni ekspresi sitokin 8 dan 18. Jenis ini merupakan subtipe kanker payudara terbanyak dengan ER+, dan memiliki prognosis terbaik di antara subtipe lainnya.
b) Subtipe Luminal B (20%)
Karakteristik : ERlow, PR+, HER-2low, proliferationhigh
Subtipe Luminal B memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan Luminal A oleh karena memiliki peluang tinggi terhadap kekambuhan.
c) Subtipe HER2-enriched (10-15%) Karakteristik : HER2+, ER-, PR-
Dahulu disebut HER2+/ER-. Penting untuk diketahui bahwa hanya setengah dari subtipe ini secara klinis tergolong kanker payudara HER2+, sedangkan sisanya memiliki ekspresi
yang tinggi baik untuk kelompok gen HER2+ maupun gen luminal dan dikelompokan sebagai tipe luminal (Ostad dan Parsa, 2011).
d) Subtipe Basal-like dan Triple Negative (15-20%) Karakteristik : ER-, PR-, HER2-, K5/14+, EGFR+
Disebut sebagai subtipe “basal-like” karena memiliki kesamaan ekspresi gen yang dimiliki oleh sel epitelial basalis.
Subtipe ini memiliki ER-/PR-, dan HER2-, sehingga disebut juga sebagai subtipe “triple negative”.
e) Claudin Low (12-14%)
Karakteristik : ER-, Claudin 3/4/7low, vimentin+, E-cadherinlow, Zeb1+
Meskipun beberapa subtipe pada uji klinis dapat berupa triple negative, terdapat sebuah temuan menarik berupa non- basal subtype triple negative, yang kini lebih dikenal sebagai subtipe Claudin-low. Subtipe ini sangat jarang ditemukan, mengekspresikan gen transisi dari sel epithelial mesenkim dan memiliki karakteristik mirip dengan stem sel (Ostad dan Parsa, 2011).
3) Klasifikasi Stadium Kanker
American Joint Committee on Cancer telah menetapkan sistem klasifikasi kanker payudara edisi ke-7 tahun 2010 dengan sistem penamaan TNM, meliputi Tumor Primer (T), Kelenjar
Limfe Regional (N) dan Metastasis Jauh (M) (Finlayson dan Jacob, 2011).
Tabel 2.1 Pengelompokan Stadium (Anatomic Stage Grouping) AJCC 2010
Stadium T N M
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium IA T1* N0 M0
Stadium IB T0 N1mi M0
T1* N1mi M0
Stadium IIA T0 N1** M0
T1* N1** M0
T2 N0 M0
Stadium IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium IIIA T0 N2 M0
T1* N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stadium IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stadium IIIC Any T N3 M0
Stadium IV Any T Any N M1
(Sumber : Finlayson dan Jacob, 2011) Catatan :
Tis : Ductal Carsinoma In Situ (DCIS) / Tubular Carsinoma In Situ (LCIS)
T0 : Tidak ada bukti tumor primer
T1 : Tumor ≤ 20 mm pada dimensi terbesar T1 mi : Tumor ≤ 1 mm pada dimensi terbesar
T2 : Tumor > 20 mm tetapi ≤ 50 mm pada dimensi terbesar T3 : Tumor > 50 mm pada dimensi terbesar
T4 : Tumor berukuran apapun dengan ekstensi langsung ke dinding dada atau kulit
N0 : Tidak ada metastasis KGB regional
N1 : Metastasis KGB aksila ipsilateral derajat I, II yang masih dapat digerakkan
N2 : Metastasis KGB aksila ipsilateral derajat I, II yang terfiksir satu sama lain (matted), atau KGB mamaria interna yang terdekteksi secara klinis.
N3 : Metastatis pada KGB infraklavikula ipsilateral derajad III dengan atau tanpa keterlibatan KGB aksila derajad II, atau pada KGB mamaria interna yang terdekteksi secara klinis
M0 : Tak ada metastasis jauh M1 : Metastasis jauh
2. Reseptor Hormon
a. Hormon Estrogen dan Reseptor Estrogen (ER) 1) Hormon Estrogen
Estrogen merupakan salah satu hormon steroid derivat kolesterol yang mempunyai peranan penting dalam sistem reproduksi wanita. Dalam plasma, estrogen memiliki tiga bentuk, yaitu β-estradiol, estron, dan estriol. β-estradiol merupakan estrogen utama yang disekresi oleh ovarium dan memiliki efek estrogenik terkuat di antara 2 bentuk lainnya (Murray et al., 2006;
Heldring et al., 2007). Estrogen disintesis dalam bentuk aktif dan setelah disekresikan, estrogen tersebut akan berikatan dengan protein pengangkut yang disebut Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) agar dapat bersirkulasi dan mencapai target organ (Murray et al., 2006). Di payudara, estrogen berefek pada perkembangan jaringan stromal, sistem duktus, serta deposisi lemak payudara (Guyton dan Hall, 2007).
Berdasarkan penelitian Thomas et al (1997), kadar estrogen yang tinggi serta SHBG yang rendah dalam darah merupakan faktor risiko terjadinya kanker payudara. Kadar estradiol luteal secara signifikan berhubungan dengan kanker payudara ER+/PR+, baik untuk wanita premenopause maupun postmenopause.
Kelompok dengan kadar estradiol luteal ≥ 187 pg/ml memiliki kecenderungan untuk terjadi kanker payudara 1,7 kali dibandingkan kelompok dengan kadar estradiol luteal < 91 pg/ml (Fortner et al., 2013). Kadar estradiol rata-rata wanita postmenopause pada kelompok penderita kanker payudara lebih tinggi, yakni 49,1 pmol l-1 dengan kadar SHGB 52,0 nmol l-1, sedangkan pada kelompok orang normal sebesar 38,2 pmol l-1 dengan kadar SHGB 59,4 nmol l-1(Thomas et al., 1997).
2) Reseptor Estrogen (ER)
Reseptor estrogen atau Estrogen Receptor (ER), merupakan protein pengatur gen yang menjadi target hormon steroid, yaitu estrogen. ER terletak di dalam nukleus bersama dengan DNA sehingga tergolong dalam nuclear receptor. Estrogen bekerja melalui dua jenis ER, yaitu ER α dan ER β. Kedua bentuk reseptor estrogen ini dikode oleh gen yang berbeda, yaitu ESR1 dan ESR2 pada kromosom 6 dan 14 (6q25 dan 14q). Kedua reseptor ini diekspresikan secara luas pada berbagai jaringan yang berbeda, dengan pola ekspresi yang berbeda pula (Heldring et al., 2007).
Reseptor estrogen α merupakan subtipe ER yang dominan pada epitelium mamaria (Heldring et al., 2007). Fungsi ER α berhubungan dengan stimulasi estrogen pada ekspresi gen dan proliferasi sel. ERα berperan penting dalam perkembangan kanker payudara, bekerja sebagai ligand-inducible transcription factor, dan dapat digunakan untuk menentukan pertumbuhan, survival, serta diferensiasi sel kanker payudara (Devita et al., 2008). ER β bertindak sebagai modulator negatif pada aksi ER α dan juga memberi efek supresi pertumbuhan. Efek berlawanan tersebut menghasilkan proses proliferasi jaringan yang seimbang (Rannie et al., 2005).
Reseptor estrogen memiliki beberapa domain. Bagian tengah dari ER disebut DNA-binding (DBD), yang terlibat dalam proses pengenalan dan pengikatan DNA responsive hormon, COOH-terminal multifunctional ligand-binding domain (LBD) berfungsi untuk berikatan dengan ligan berupa hormon dan metabolit selektif. Aktivasi transkripsi difasilitasi oleh 2 activation function (AF), yaitu AF1 yang merupakan ligand-independent transcriptional, berlokasi di NH2-terminal dan AF2 yang merupakan ligand-dependent transcriptional berada pada COOH- terminal LBD. Kedua domain AF berfungsi untuk merekrut kompleks protein koregulator ke DNA-bound receptor (Heldring et al., 2007).
b. Hormon Progesteron dan Reseptor Progesteron 1) Hormon Progesteron
Progesteron merupakan kelompok hormon steroid yang disebut progestogen. Progesteron disintesis dari pregnenolon, yaitu suatu hormon prekursor derivat kolesterol oleh korpus luteum ovarium selama priode separuh akhir siklus ovulasi (Guyton dan Hall, 2007). Progesteron, bersama estrogen memiliki peranan penting dalam proses terjadinya kanker payudara. Ikatan progesteron dengan resptornya (Progesteron-PR) dinilai berperan dalam proliferasi dan penghambat apoptosis pada kelenjar payudara (Missmer et al., 2004).
Terdapat perbedaan hasil studi mengenai kadar hormon progesteron dengan insidensi kanker payudara. Ada yang menyatakan bahwa tingginya kadar progesteron merupakan faktor risiko kanker payudara, namun beberapa studi menyatakan bahwa kadar progesteron endogen yang tinggi merupakan faktor proteksi kanker payudara. Fortner et al (2013) menyatakan bahwa kadar progesteron yang tinggi (≥ 2171 ng/dl) menurunkan risiko terjadinya kanker payudara sebesar 0,8 kali dibandingkan dengan kadar progesteron yang rendah (< 743 ng/dl).
2) Reseptor Progesteron (PR)
Reseptor progesteron atau Progesterone Receptor (PR) tergolong sebagai super famili dari nuclear receptor. Reseptor
progestreron terdiri dari beberapa jenis, yakni reseptor progesteron A (PR-A), reseptor progesteron B (PR-B) dan reseptor progesteron C (PR-C). Reseptor progesteron B adalah regulator positif efek progesteron, sementara PR-A dan C bersifat antagonis terhadap konsentrasi tinggi PR-B (Cui et al., 2005).
PR tersusun atas DNA – Binding Domain (DBD), Ligand Binding Domain (LBD) dan dua Activation Function, yakni AF-1 dan AF-2. Antara DBD dan LBD dipisahkan oleh region engsel (hinge region), yang menentukan fleksibilitas resptor sehingga formasi DBD dapat berubah - ubah (Cui et al., 2005).
Dalam menimbulkan efek proliferasi, kompleks progesteron dengan reseptornya akan berikatan dengan koaktivator untuk selanjutnya berikatan dengan Progesterone Respons Element (PRE). Ikatan ini kemudian akan mengaktifkan faktor transkripsi gen, menghasilkan mRNA, dan mengadakan sintesis protein guna melaksanakan salah satu fungsinya yaitu proliferasi sel (Brisken, 2013). Ekspresi dari PR sangat kuat bergantung terhadap keberadaan ER. Tumor dengan ekpresi PR positif tetapi ER negatif sangat jarang dan hanya berkisar < 1% dari semua kasus kanker payudara (Ellis et al., 2003).
c. Status Reseptor Hormon Kanker Payudara
Kanker payudara merupakan jenis kanker yang sangat heterogen, dengan klinikopatologis serta struktur molekuler yang beraneka ragam. American Society of Clinical Oncology merekomendasikan pemeriksaan status reseptor hormon, baik ER maupun PR sebagai faktor prediktif dan prognosis kanker payudara, terutama untuk jenis kanker invasif. Salah satu teknik pemeriksaan reseptor hormon ini ialah melalui pemeriksaan imunohistokimia (IHC).
Pemeriksaan IHC merupakan teknik pewarnaan pada jaringan kanker payudara yang bertujuan untuk mendeteksi keberadaan antigen (reseptor estrogen dan reseptor progesteron) melalui ikatannya dengan antibodi monoklonal spesifik di permukaan jaringan. Hasil tes IHC dapat berupa presentase (0 – 100%) ataupun dalam bentuk allred score (0-8) (Parise dan Caggiano, 2014).
Berdasarkan ekspresi hormon reseptornya, kanker payudara dapat dikelompokkan menjadi 4, yakni kelompok positif ganda (ER+PR+), positif tunggal (ER+PR- dan ER-PR+), serta negatif ganda (ER-PR-). Apabila terdapat salah satu atau kedua reseptor hormon tersebut, maka disebut sebagai kanker payudara reseptor hormon positif (HR+), sedangkan untuk kanker payudara negatif ganda (ER- PR-) disebut juga sebagai kanker payudara reseptor hormon negatif (HR-) (American Cancer Society, 2011).
Kanker positif ganda (55-65% kanker payudara) mempunyai prognosis dan respon yang lebih baik terhadap hormonal terapi.
Kelompok ini juga dikaitkan dengan umur yang lebih tua, derajat yang lebih rendah, ukuran tumor lebih kecil, dan mortalitas yang rendah (Ellis et al., 2003). Kanker negatif ganda merupakan kelompok terbesar kedua (18-25% kanker payudara) dan sekitar 85%-nya merupakan tumor derajat III, dihubungkan dengan tingkat rekurensi yang tinggi, ketahanan yang rendah, dan tidak responsif terhadap terapi ajuvan hormonal (Ellis et al., 2003). Salah satu terapi ajuvan hormonal ialah tamoxifen. Tamoxifen (4 – hydroxytamoxifen) secara kompetitif menghambat ikatan antara estradiol dengan ligand binding site pada ER, yang menyebabkan perubahan konformasi ER menjadi bentuk inaktif. Ikatan antara ER inaktif dengan DNA tidak dapat memicu terjadinya transkripsi (Rannie et al., 2005). Sementara untuk kelompok positif tunggal, ER+PR- (12-17%) dan ER-PR+ (1-2%) masih belum banyak dimengerti. Kelompok ini dapat dihubungkan dengan derajat histopatologi yang tinggi, prognosis yang buruk, dan ukuran tumor yang besar (Ellis et al., 2003).
d. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Status Reseptor Hormon : 1) Usia Penderita Saat Terdiagnosis
Pasien yang menderita kanker payudara pada usia muda jarang mengekspresikan ER+ dibandingkan dengan pasien yang lebih tua (Sofii et al., 2012). Usia penderita kanker payudara yang
sangat muda (≤ 35 tahun) memiliki prognosis yang buruk dibandingkan dengan pasien yang lebih tua. Hal tersebut oleh karena kanker payudara pada usia muda memiliki stadium kanker yang lebih tinggi, lebih jarang ER+/PR+, dan cenderung memiliki invasi limpovaskuler dibandingkan dengan penderita kanker pada usia yang lebih tua (Devita et al., 2008).
2) Derajat dan Keganasan Tumor
Pasein dengan derajat tumor rendah dan ukuran tumor yang lebih kecil cenderung memiliki ER+ (Sofii et al., 2012). Kanker payudara jenis triple negative (ER-PR- dan HER2-) cenderung lebih agresif untuk berkembang ke arah keganasan, dengan tingkat kesembuhan yang rendah dan kekambuhan yang tinggi bila dibandingkan dengan kanker payudara jenis ER+/PR+ (Yarso et al., 2012). Setiawan et al (2009) dalam penelitiannya menyatakan bahwa wanita Afrika Amerika memiliki prevalensi tertinggi untuk reseptor hormon negatif kanker payudara (ER-PR-) dibandingkan dengan kelompok ras lainnya, dan hal ini dinilai merupakan faktor penyebab tingginya angka kematian kasus kanker payudara pada kelompok tersebut (Jones et al., 2009).
3) Usia Menarkhe
Dibandingkan dengan wanita yang mengalami menarkhe dini (≤ 12 tahun), wanita yang mengalami menarkhe di usia ≥ 15 tahun dapat menurunkan risiko kanker payudara ER+/PR+ sebesar
18% (Setiawan et al., 2009). Usia menarkhe dapat menentukan durasi paparan hormon endogen terhadap kelenjar payudara.
Semakin lama seseorang mengalami menarkhe, semakin singkat paparan hormon endogen terhadap kelenjar payudara, sehingga menurunkan risiko kanker payudara jenis ER+/PR+ (Athena et al., 2015 dan Masaaki et al., 2012). Menurut Ma et al (2006) dan Masaaki et al (2012), usia menarkhe yang terlambat dapat menurunkan risiko semua jenis kanker payudara, namun efek proteksinya lebih signifikan pada kanker payudara ER+/PR+.
4) Status Menopause
Pasien kanker payudara yang telah menopause memiliki risiko kanker payudara ER+/PR+ yang lebih rendah bila dibandingkan dengan wanita premenopause (Masaaki et al., 2012).
Insidensi kanker payudara baik HR+ maupun HR- lebih banyak ditemukan pada wanita premenopause (Burkman et al., 2008).
Wanita premenopause merupakan wanita yang masih rutin mengalami siklus menstruasi tiap bulannya, sedangkan postmenopause merupakan wanita yang telah mengalami menopause baik secara alamiah, ataupun akibat alasan lain, seperti pengaruh kemoterapi, obat-obatan, dan paska ovariectomy (Ritte at al., 2013). Bersama dengan usia menarkhe, usia menopause ikut menentukan durasi paparan hormon endogen terhadap kelenjar payudara. Semakin muda usia menarkhe, dan semakin tua usia
menopause seseorang, semakin panjang durasi paparan hormon endogen pada payudara, sehingga meningkatkan terjadinya kanker, terutama untuk ER+/PR+ dependen hormon (Ma et al., 2006).
5) Body Mass Index
Pada wanita premenopause dengan BMI ≥ 35 kg2/m memiliki risiko lebih besar terkena kanker payudara ER-PR- dibandingkan dengan ER+/PR+. BMI yang tinggi menyebabkan anovulatory menstrual cycles dengan penurunan paparan terhadap hormon ovarium, sehingga mengurangi risiko kanker payudara ER+/PR+ pada wanita premenopause (Ma et al., 2006).
Berbeda dengan premenopause, obesitas postmenopause justru memiliki kecenderungan untuk mengalami kanker payudara ER+/PR+. Setiawan et al (2009) dan Suzuki et al (2009) menyatakan bahwa obesitas secara signifikan meningkatkan risiko kanker payudara untuk setiap jenis hormon reseptor, namun lebih kuat untuk kanker payudara ER+/PR+. Hal tersebut dapat dijelaskan bahwa pada wanita postmenopause, BMI yang tinggi (≥
25 kg/m2) menyebabkan peningkatan kadar steroid hormon serta penurunan kadar sex hormon binding globulin. Hal ini menyebabkan terjadinya peningkatan bioavailability total estrogen dalam darah, yang apabila berikatan dengan reseptor estrogen, menginisiasi terjadinya perkembangan kanker payudara ER+/PR+
(Setiawan et al., 2009 dan Sueta et al., 2012).
6) Paritas
Nullipara secara signifikan meningkatkan risiko kanker payudara ER+/PR+ (Masaaki et al., 2012). Memiliki jumlah anak yang banyak merupaan faktor proteksi untuk kanker payudara ER+/PR+, tetapi tidak untuk ER-PR-, namun hal ini terbatas hanya untuk wanita yang melahirkan anak pertama diusia < 25 tahun (Burkman et al., 2008; Setiawan et al., 2009). Setiap kelahiran anak memiliki proteksi sebesar 11% terhadap risiko kanker payudara ER+/PR+ (Ma et al, 2006). Multipara merupakan faktor risiko kanker payudara ER-PR- untuk wanita yang melahirkan anak pertama diusia ≥ 25 tahun (Burkman et al., 2008).
7) Usia Saat Melahirkan Anak Pertama
Efek proteksi terhadap kanker payudara pada wanita yang melahirkan anak pertama sebelum usia 25 tahun terbatas hanya untuk kanker payudara ER+/PR+ saja (Burkman et al., 2008). Usia saat melahirkan anak pertama yang tertunda ( ≥ 30 tahun) memiliki risiko 52% lebih tinggi terkena kanker payudara ER+/PR+
dibandingkan wanita yang melahirkan anak pertama pada usia < 30 tahun (Setiawan et al., 2009).
8) Penggunaan Kontrasepsi Oral
Studi pada wanita Afrika-Amerika menyatakan bahwa penggunaan kontrasepsi oral meningkatkan risiko kanker payudara, baik ER+/PR+ maupun ER-/PR-, namun nilai
signifikansi hanya ditemukan pada kanker payudara ER-/PR- (HR- ). Insidensi kanker payudara ER-PR- meningkat secara signifikan seiring dengan peningkatan durasi pemakaian yakni 2,5 kali di antaranya yang telah menggunakan kontrasepsi oral selama ≥ 10 tahun (Rosenberg et al., 2010 dan Hankinson et al., 2008).
9) Riwayat Keluarga Turunan Pertama Menderita Kanker Payudara Meskipun 50% wanita yang terdiagnosis kanker payudara melaporkan memiliki riwayat keluarga menderita kanker payudara, namun secara keseluruhan hanya 5% - 10 % kanker payudara terjadi melalui jalur herediter (Finlayson dan Jacob, 2011). Wanita (terutama premenopause) dengan riwayat keluarga turunan pertama menderita kanker payudara maupun ovarium, meningkatkan risiko kanker payudra ER-PR- (Huang et al., 2000;
Althuis et al., 2004).
10) Paparan terhadap Radiasi
Wanita dengan riwayat paparan radiasi pada area dada, meningkatkan risiko kanker payudara ER-PR- (Huang et al., 2000). Risiko tersebut meningkat seiring dengan semakin mudanya usia saat terpapar, dan semakin tingginya dosis radiasi (Chlebowski et al., 2007). Pemeriksaan biopsi payudara awal merupakan faktor risiko yang secara statistik signifikan untuk kanker payudara ER-, terutama pada pasien postmenopause. Hal tersebut masih menjadi pro kontra karena model screening
mammograph menggunakan radiasi dosis lemah, sehingga dinilai tidak berisiko menimbulkan kanker payudara, bahkan penggunaan mamografi sebagai screening justru menurunkan angka kematian kanker payudara (Chlebowski et al., 2007).
11) Ras/Etnik
Wanita berkulit putih memiliki kecenderungan untuk menderita kanker payudara ER+/PR+, sedangkan ER-PR- untuk wanita Afrika Amerika (Jones et al., 2009). Wanita Latin memiliki proporsi yang lebih besar untuk kanker payudara ER-PR- dibandingkan dengan wanita berkulit putih, namun tidak sebesar wanita Afrika Amerika (Setiawan et al., 2009). Reseptor hormon positif tumor jarang ditemukan pada populasi orang Asia, dibandingkan dengan populasi barat (Althuis et al., 2004). Di Indonesia, wanita di Denpasar, Bali cenderung memiliki faktor risiko untuk terkena kanker payudara tipe triple negative (TNBC), yang memiliki karakteristik HER2-, ER- dan PR- (Yarso et al., 2012).
3. Menarkhe a. Definisi
Menarkhe merupakan haid pertama yang dialami oleh perempuan (Guyton dan Hall, 2007). Menarkhe merupakan puncak rangkaian kompleks yang meliputi pematangan aksis Hipotalamus –
Hipofisis – Ovarium (HOH) untuk memproduksi ovum atau endometrium matang sehingga dapat menunjang zigot apabila terjadi pembuahan.
b. Usia Menarkhe
Usia menarkhe digunakan sebagai salah satu indikator penting berkaitan dengan kesehatan reproduksi wanita, baik secara langsung maupun tidak langsung (Tamakoshi et al., 2009). Masaaki et al (2012) membagi usia menarkhe berdasarkan 2 kategori, yakni menarkhe dini (≤ 12 tahun) dan menarkhe terlambat (> 12 tahun). Sedangkan Joinson et al (2011) membagi waktu menarkhe berdasarkan usia rata – rata populasi yakni : 1) menarkhe dini (usia ≤ 12 tahun); 2) menarkhe normal (usia 13 – 15 tahun); 3) menarkhe terlambat (usia > 16 tahun).
Apabila menarkhe belum terjadi sampai dengan usia 18 tahun maka diagnosisnya adalah amenorea primer, dan perlu dicari etiologinya untuk penatalaksanaan lebih lanjut.
Perkiraan terkini mengenai usia menarkhe bervariasi antara 11 sampai 16 tahun, dimana data terakhir menunjukkan bahwa usia 14 tahun merupakan usia rata –rata menarkhe (Guyton dan Hall, 2007).
Wanita yang mengalami menarkhe sebelum usia 11 tahun memiliki risiko lebih tinggi sebanyak 20% terkena kanker payudara dibandingkan dengan wanita yang mengalami menarkhe setelah usia 14 tahun. Onset menarkhe yang lebih lama menyebabkan penundaan
terjadinya regular ovulatory cycle, dan merupakan faktor proteksi kanker payudara (Tamakoshi et al., 2009).
c. Fisiologi Menarkhe
Proses terjadinya menarkhe merupakan suatu sistem yang melibatkan aksis Hipotalamus – Hipofisis – Ovarium. Satu hal yang sangat menonjol terjadi menjelang menarkhe adalah timbulnya penurunan kepekaan mekanisme sensor SSP terhadap mekanisme umpan balik negatif hormon seks. Peningkatan kadar gonadotropin akan merangsang ovarium sehingga folikel-folikel primer berkembang dan kadar estradiol meninggi. Kadar estradiol yang tinggi merangsang pertumbuhan dan proliferasi dari dinding endometrium. Perubahan status hormonal ini akan terlihat berupa munculnya tanda-tanda seks sekunder (Guyton dan Hall, 2007).
Kepekaan sensor otak terhadap hormon seks menurun pada masa remaja sampai dicapainya keseimbangan seperti orang dewasa.
Beberapa saat menjelang menarkhe muncul kontrol baru, yakni umpan balik positif estradiol terhadap hipofisis anterior yang menghasilkan lonjakan LH (LH surge). Lonjakan LH menyebabkan terjadinya ovulasi. Bila terjadi ovulasi maka akan terbentuk korpus luteum yang terutama akan memproduksi progesteron selama fase luteal.
Peningkatan progesteron menyebabkan pembengkakan nyata dan perkembangan sekretorik dari endometrium, guna mempersiapkan kondisi yang sesuai untuk implantasi ovum yang telah dibuahi.
Gambar 2.1 Aksis Hipotalamus – Hipofisis – Ovarium (Jianling et al., 2013)
Apabila ovum tidak dibuahi, korpus luteum akan berinvolusi, dan hormon-hormon ovarium (estrogen dan progesteron) menurun dengan sangat tajam hingga kadar sekresi terendah. Hal tersebut menyebabkan penurunan rangsangan terhadap sel – sel endometrium, dan diikuti oleh involusi endometrium. Pembuluh darah pada endometrium mengalami vasospastik, diakibatkan oleh sekresi vasokonstriktor seperti prostaglandin, yang menyebabkan terjadinya iskemik dan nekrosis pada dinding endometrium. Keadaan ini diikuti oleh withdrawal bleeding akibat deskuamasi endometrium, yang berwujud sebagai menstruasi pertama, atau menarkhe (Cunningham et al., 2005; Guyton dan Hall, 2007).
4. Hubungan antara Usia Menarkhe dengan Status Reseptor Hormon Estrogen dan Progesteron pada Pasien Kanker Payudara
Hormon steroid (estrogen, progesteron) diketahui bertindak sebagai parakrin terhadap kelenjar payudara dalam periode spesifik kehidupan. Oleh sebab itu, perubahan pola pada hormon ini dalam tubuh dapat memodifikasi interaksi antarsel untuk morfogenesis dan berdiferensiasi. Studi menyebutkan, sirkulasi dari hormon steroid ditemukan dalam jumlah yang lebih besar pada penderita kanker payudara dibandingkan dengan orang normal (Missmer et al, 2004).
Sel-sel payudara memiliki reseptor spesifik untuk hormon tertentu, yakni Reseptor Estrogen (ER) dan Reseptor Progesteron (PR). Jalur aktivasi estrogen ialah melalui ikatan dengan reseptornya (Patil et al., 2011). Kompleks estrogen-ER berikatan secara langsung dengan elemen respon estrogen (Estrogen Response Elemen- ERE), termasuk gen untuk PR. Selain itu, kompleks estrogen-ER juga berikatan dengan protein koatktivator. Gen menjadi aktif dan akan memproduksi molekul RNA messenger yang memengaruhi sintesis protein spesifik. Protein inilah yang akan memengaruhi aktivitas sel (Patil et al., 2011; Devita et al., 2008).
Menarkhe atau haid pertama merupakan tanda telah aktifnya sistem reproduksi seorang wanita yang terjadi akibat serangkaian kompleks perubahan dalam siklus hormonal tubuh (Guyton dan Hall, 2007). Usia menarkhe yang lebih awal (≤ 12 tahun) diketahui dapat meningkatkan risiko kanker payudara (Tamakoshi et al., 2009). Wanita dengan usia
menarkhe yang lebih awal akan mengalami siklus esterogen yang lebih lama dibandingkan dengan wanita dengan usia menarkhe normal ataupun lebih tua. Hal tersebut menyebabkan paparan hormon estrogen terhadap jaringan payudara menjadi lebih lama. Keterpajanan hormon esterogen yang lebih lama dapat menimbulkan perubahan sel-sel duktus kelenjar payudara, berupa hipertrofi dan proliferasi yang abnormal sehingga memicu terbentuknya kanker. Progesteron, secara langsung dipengaruhi oleh aktivitas estrogen, turut berperan dalam proses terbentuknya kanker payudara. Hal ini dibuktikan dengan tingginya kecepatan mitosis sel payudara selama fase luteal siklus menstruasi yang tinggi akan kadar progesteron (Missmer et al., 2004).
Usia menarkhe, sebagai faktor risiko kanker payudara, menunjukkan hubungan yang lebih bermakna terhadap kanker payudara reseptor hormon positif dibandingkan dengan reseptor hormon negatif (Setiawan et al., 2009). Hal tersebut dikarenakan dalam aktivitasnya, kanker reseptor hormon positif dipengaruhi oleh regulasi hormonal tubuh (Tamakoshi et al., 2009). Pernyataan tersebut diperkuat dengan penemuan klinis yang menyatakan bahwa kanker payudara dengan tipe reseptor hormon positif berespon lebih baik terhadap tamoxifen, suatu terapi ajuvan hormonal untuk kanker payudara, dibandingkan dengan kanker payudara reseptor hormon negatif (Althuis et al., 2004). Lebih lanjut, kanker payudara reseptor hormon positif menunjukkan prognosis yang baik pasca opersasi ovariectomy (Devita et al., 2008).
B. Kerangka Pemikiran
Keterangan :
: Variabel yang diteliti
ER : Estrogen Receptor
PR : Progesteron Receptor
HR : Hormone Receptor
Gambar 2.2 Kerangka Pemikiran
Aktivasi i
Aktivasi Sex hormone-binding globulin ggglobulinglobulin
ER+PR+, ER+PR-, ER-PR+ ER-PR-
HR+ Mutasi HR-
Hiperproliferasi dan hambatan apoptosis
Proliferasi dan apoptosis seimbang
Kanker Payudara
Pertumbuhan payudara
normal Usia Menarkhe
Dini Normal Terlambat
Payudara PR
Estrogen ER Progesteron
Hormone-Related Risk Factor : 1.BMI 2.Paritas 3.Usia Saat
Melahirkan Anak Pertama 4.Konsumsi
Kontrasepsi Siklus hormon estrogen dan progesteron Oral
Memanjang Normal / Lebih
singkat
C. Hipotesis
Usia menarkhe dini merupakan faktor risiko reseptor hormon positif pada penderita kanker payudara di Surakarta.
