BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kontrasepsi Oral
Pada tahun 1921 dilakukan studi pertama dengan melakukan transplantasi ovarium binatang percobaan yang sedang hamil kepada binatang lain dari spesies sama. Hasilnya menunjukkan bahwa terjadi kemandulan sementara pada binatang yang menerima transplantasi tersebut. Selanjutnya pada tahun 1930 telah dilakukan isolasi progesteron dan untuk penelitian berikutnya ditemukan bahwa progesteron dan estrogen dapat menghambat ovulasi.
Pada penelitian yang dilakukan awal tahun 1950 diketahui bahwa pemberian progesteron per oral pada hari ke 5 sampai ke 25 siklus haid dapat menghambat ovulasi, sehingga dapat digunakan untuk keperluan kontrasepsi.
6
1,6
Pengetahuan ini menjadi dasar untuk menggunakan kombinasi estrogen dan progesteron sebagai kontrasepsi sebagai salah satu cara mencegah terjadinya ovulasi.
Kontrasepsi dapat dilakukan dengan cara pantang berkala, obat spermatisid/pil vagina, kondom, Alat Kontrasepsi Dalam Rahim (AKDR), kontrasepsi hormonal dan sterilisasi.
1
Kontrasepsi hormonal dapat diberikan secara oral dan suntikan. Kontrasepsi oral yang diproduksi adalah dalam bentuk pil. Pil hormonal untuk kontrasepsi yang digunakan saat ini tidak berasal dari estrogen dan progesteron alamiah, melainkan dari steroid sintetik. Ada dua jenis
progesteron sintetik yang dipakai, yaitu yang berasal dari 19 nor-testosteron dan 17 alfa-asetoksi-progesteron. Derivat 19 nor-testosteron yang sekarang banyak digunakan untuk pil kontrasepsi adalah noretinodrel, norethindron asetat, etinodiol diasetat, dan norgestrel.6,7 Sedangkan yang berasal dari 17 alfa-asetoksi-progesteron tidak digunakan lagi karena ditemukan efek karsinogenik pada binatang percobaan.
Estrogen yang banyak digunakan untuk pil kontrasepsi adalah etinil estradiol dan mestranol. Setiap zat ini mempunyai ikatan etinil sehingga tidak mudah berubah dalam sistem vena portal bila digunakan secara oral dan mempunyai waktu paruh yang cukup lama dalam darah.
7
2,3,6
Dalam darah 19 nor-testosteron akan berikatan dengan globulin sedangkan turunan estrogen diikat oleh albumin.7
Pil hormonal yang diproduksi terdiri atas komponen estrogen dan progestagen (progesteron sintetik), atau salah satu dari komponen itu.
1,2,7
Pil yang terdiri dari etinilestradiol atau mestranol dengan salah satu progestagen pada setiap tablet dalam dosis tertentu disebut dengan pil kombinasi. Pil sekuensial merupakan pil yang berisi estrogen pada tablet untuk 14 sampai 16 hari, dan mengandung estrogen dan progestagen untuk 5 sampai 7 hari. Pil mini hanya berisi progestagen dalam dosis kecil. Pil ini digunakan tanpa masa istirahat yang terdiri dari 35 tablet.
Pil kombinasi dan sekuensial biasanya dikemas dalam satu kotak yang berisi 21 atau 22 tablet. Sebagian kecil ada yang berisi 28 tablet dengan 6
atau 7 tablet terakhir berupa plasebo sehingga tidak perlu lagi masa istirahat
6 atau 7 hari.1,2 Pil kombinasi merupakan bentuk yang paling banyak
digunakan. Setiap tablet mengandung 20 sampai 100 μg etinilestradiol dan
progestagen dengan dosis tertentu.
Pada beberapa kondisi, kadar progesteron akan menetap di dalam tubuh sehingga meskipun penggunaannya telah dihentikan masih mempunyai efek kontrasepsi yang berbeda antar individu.
1
1
Kadar hormonal
yang menetap diduga sebagai penyebab terjadinya PJB tipe konotrunkal.4
2.2. Embriogenesis Jantung
Neural crest (NC) adalah sel neural awal yang mempengaruhi perkembangan
organ tubuh manusia. Pada proses perkembangannya NC membentuk tiga
cabang, yaitu bagian kepala, tengah dan ekor.9 Setiap bagian ini
berhubungan dengan neural tube melalui rhombomere. Bagian kepala dihubungkan dengan rhombomere 2, bagian tengah dengan rhombomere 4, dan bagian ekor dengan rhombomeres 6-8. Cardiac neural crest merupakan bagian ekor yang paling ujung.9,10
Cardiac neural crest adalah bagian NC yang akan melalui epithelial-mesenchymal transformation (EMT) untuk bermigrasi menuju jantung,
melewati arkus faringeal 3, 4, dan 6. Bagian ini disebut CNC karena sel tersebut mempengaruhi perkembangan sel mesenkim jantung dan pembuluh
darah besar membentuk outflow septum dan fleksus parasimpatetik ganglia kolinergik.11
Peranan NC pada perkembangan jantung diketahui berdasarkan penelitian yang dilakukan pada embrio ayam percobaan. Penelitian ini menunjukkan bahwa cardiac neural crest berperan pada proses septasi
outflow jantung dan perkembangan arkus aorta.
11,12
Pada penelitian lain yang dilakukan dengan menggunakan tikus percobaan diketahui bahwa cardiac
neural crest mempengaruhi perkembangan septasi outflow dan tidak
berpengaruh pada perkembangan miokardium atau endokardium.13,14
Proses embriogenesis jantung merupakan serangkaian peristiwa yang kompleks dan dibagi menjadi empat tahap (Gambar 2.1), yaitu:
1. Tubing
Pada awalnya jantung berupa tabung lurus yang berasal dari fusi sepasang primordil yang simetris. Pada tabung tersebut terdapat beberapa dilatasi, yaitu atrium primitif, berupa komponen ventrikel yang terdiri dari segmen inlet serta outlet, dan trunkus arteriosus. Trunkus adalah bagian distal bulbus jantung dan konus adalah bagian proksimal bulbus. Trunkus tersebut merupakan bakal aorta dan arteri pulmonalis.15
Bagian distal trunkus arteriosus kemudian bergabung dengan arkus aorta dan aorta desenden. Proses ini terjadi saat embrio berusia 6 minggu dengan panjang lebih kurang 10 mm.
2. Looping
15,16
Pada tahap ini terjadi proses looping antara atrium dengan komponen
inlet ventrikel, dan antara komponen inlet dengan outlet ventrikel.
Sinus venosus menjadi bagian ujung tabung yang terfiksasi. Perkembangan yang bertahap menyebabkan atrium primitif bergeser ke arah sinus venosus sehingga terbentuk lengkungan ke kanan antara atrium dan segmen inlet ventrikel. Pada komponen inlet dan
outlet ventrikel juga terbentuk lengkung sehingga trunkus berada di
depan dan kanan kanalis atrioventrikularis. 3. Septasi
16
Tahap ini merupakan tahap septasi pada segmen atrium, ventrikel, dan trunkus arteriosus. Perubahan segmen atrium sangat tergantung pada reorganisasi sistem vena. Sistem vena yang simetris mengalami lateralisasi, dengan anastomosis dari kiri ke kanan pada daerah kepala dan abdomen. Kanalis atrioventrikularis dibagi oleh bantalan endokardium superior dan inferior yang bersatu di tengah menjadi orifisium kanan dan kiri.15
Atrium primitif disekat septum primum yang berkembang dari atap atrium mendekati bantalan endokardium. Celah antara septum
primum dan bantalan endokardium disebut ostium primum. Selanjutnya fusi septum primum dan bantalan endokardium menutup ostium primum. Tepi atas septum terlepas ke bawah sehingga membentuk foramen sekundum yang berfungsi untuk mempertahankan hubungan interatrial. Lipatan yang terbentuk di kanan dinding atrium primitif menutup foramen sekundum dan melapisi bagian bawah septum primum. Celah yang terletak diantara kedua sekat ini disebut foramen ovale.16
Pada komponen outlet dan inlet ventrikel akan terbentuk kantung-kantung. Kantung yang terbentuk dari komponen inlet menjadi daerah trabekular ventrikel kiri dan komponen outlet menjadi trabekular kanan. Proses ini menyebabkan terbentuknya septum trabekular yang selanjutnya menjadi bagian bawah cincin lubang antara komponen inlet dan outlet ventrikel.
Septasi trunkus arteriosus terjadi dengan terbentuk dan berfusinya tonjolan-tonjolan endokardial yang dimulai dari segmen
outlet ventrikel. Pada awal proses seperti spiral dan saat fusi menjadi
septum yang lurus. Septum yang kemudian menjadi pemisah aorta dan arteri pulmonalis berasal dari perlekatan antara dinding trunkus yang disebut dengan septum infundibular. Proses ini menyebabkan aorta dan arteri pulmonalis keluar dari jantung dengan posisi seperti spiral.
15
4. Migrasi
Pada tahap ini terjadi pergeseran segmen inlet ventrikel sehingga orifisium atrioventrikular kanan akan berhubungan dengan daerah trabekular ventrikel kanan. Pada saat yang sama terbentuk septum inlet antara orifisium atrioventrikular kanan dan kiri.
Aortic outflow tract akan bergeser ke arah ventrikel kiri dengan
absorbsi dan perlekatan dari lengkung jantung bagian dalam (inner
heart curvature). Pergeseran ini menyebabkan septum outlet berada
pada satu garis dengan septum inlet dan septum trabekular. Selanjutnya aortic outflow tract dan pulmonary outflow tract bergabung dengan arkus aorta ke 6 pada bagian yang berbeda. Pada masa janin selanjutnya arkus ini berfungsi sebagai duktus arteriosus yang menghubungkan arteri pulmonalis dengan aorta desendens.
16
b
a
c
d
2.3. Penyakit Jantung Bawaan Tipe Konotrunkal
Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal merupakan kelainan struktur jantung dan atau pembuluh darah yang disebabkan kerusakan maupun
kegagalan pada outflow ventrikular.10 Beberapa kelainan outflow jantung
menunjukkan gambaran patogenesis embrionik spesifik, termasuk hubungannya dengan cardiac neural crest. Pada penelitian yang dilakukan dengan menggunakan embrio ayam ditemukan bahwa ablasi cardiac neural
crest akan menimbulkan kelainan outflow jantung. Kelainan yang sering
dijumpai adalah PJB tipe konotrunkal.11,12
Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal yang dapat dijumpai pada anak, yaitu:
1. Tetralogy of Fallot
Tetralogy of Fallot (TOF) terjadi pada 10% kasus PJB dan merupakan
PJB yang paling banyak ditemukan. Pada TOF terdapat kombinasi 4 hal yang tidak normal yaitu defek septum ventrikel, overriding aorta, stenosis pulmonal, serta hipertrofi ventrikel kanan.17,18
Manifestasi klinis berupa sianosis, takipnea dan jari tabuh. Penderita dapat mengalami serangan sianotik yaitu suatu keadaan serangan biru tiba-tiba dimana anak tampak lebih biru, pernafasan cepat, gelisah, kesadaran menurun, dan kadang-kadang disertai kejang. Hal ini dapat terjadi akibat menangis, buang air besar, demam, atau aktivitas yang meningkat. Serangan sianotik terjadi
akibat meningkatnya pirau kanan ke kiri yang tiba-tiba, sehingga terjadi penurunan aliran darah ke paru yang berakibat hipoksemia berat. Keadaan ini dapat teratasi secara spontan, tetapi pada serangan yang hebat dapat berakhir koma bahkan kematian.
2. Double Outlet Right Ventricle
17-19
Double outlet right ventricle (DORV) dapat terjadi lebih kurang 1% dari
PJB. Pada DORV kedua arteri besar dan konusnya keluar dari ventrikel kanan. Posisi kedua arteri besar ini bersebelahan, dengan aorta umumnya terletak di kanan arteri pulmonal. Katup aorta dan pulmonal letaknya sama tinggi dan tidak ada kesinambungan fibrus antara katup semilunar dan katup atrioventrikular.17
Kelainan ini dibagi atas 4 kelompok berdasarkan letak defek septum ventrikel dan ada tidaknya stenosis pulmonal, yaitu subaortik, subpulmonik, doubly committed, dan remote (jauh). Gambaran klinis tergantung pada kelainan hemodinamik yang terjadi, gejala dapat menyerupai Ventricular Septal Defect (VSD), Transposition of the
Great Arteries (TGA) atau TOF.
17,20 3. Transposition of the Great Arteries
Transposition of the Great Arteries (TGA) merupakan PJB yang
ditemukan lebih kurang 5%, dan lebih sering ditemukan pada bayi laki-laki. Pada TGA dijumpai aorta keluar dari ventrikel kanan dan terletak di sebelah anterior arteri pulmonalis, sedangkan arteri
pulmonalis keluar dari ventrikel kiri dengan posisi posterior tehadap aorta.17,21
Hal ini menyebabkan aorta menerima darah vena sistemik dari vena kava, atrium kanan, ventrikel kanan, dan darah diteruskan ke sirkulasi sistemik. Sedangkan darah dari vena pulmonalis dialirkan ke atrium kiri, ventrikel kiri, dan diteruskan ke arteri pulmonalis dan selanjutnya ke paru. Hal ini menyebabkan kedua sirkulasi sistemik dan paru terpisah dan kehidupan hanya dapat berlangsung bila ada hubungan keduanya. Gejala klinis yang terpenting adalah sianosis dan gagal jantung kongestif.
21 4. Persistent Truncus Arteriosus
Persistent Truncus Arteriosus (PTA) termasuk kelainan yang jarang
ditemukan, lebih kurang 0.5% dari semua PJB. Persistent Truncus
Arteriosus ditandai dengan keluarnya pembuluh tunggal dari jantung
yang menerima aliran darah dari kedua ventrikel dan mendistribusikan darah untuk sirkulasi sistemik, paru dan koroner.17
Persistent Truncus Arteriosus mempunyai 3 tipe, yaitu: Tipe I,
dimana pada tipe ini terdapat satu arteri pulmonalis utama yang keluar dari sisi kiri posterior trunkus, tepat di atas katup trunkus dan berpisah menjadi cabang kanan serta kiri. Pada tipe II terdapat dua arteri pulmonalis yang terpisah kanan dan kiri, pembuluh ini keluar dari bagian posterior trunkus dan terletak berdekatan. Pada tipe III
ditemukan dua arteri pulmonalis yang terpisah menjadi kanan dan kiri yang keluar dari bagian lateral trunkus.
Gambaran klinis pada masa bayi dapat menyerupai VSD besar. Bayi tampak sesak nafas dan sering mengalami infeksi saluran pernafasan, retardasi pertumbuhan, tetapi jarang tampak sianotik. Setelah berusia 1 tahun maka tahanan vaskular paru mulai meningkat dan penderita mulai tampak sianotik. Pulsus seler teraba bila terdapat aliran darah paru yang meningkat atau regurgitasi katup trunkus.
17,22
22
Studi di negara maju dan negara berkembang menunjukkan bahwa insiden PJB berkisar 6 sampai 10 per 1000 kelahiran hidup, dengan rata-rata 8 per 1000 kelahiran hidup.4,23 Insiden lebih tinggi terjadi pada saat kelahiran (3% sampai 4%) dan abortus spontan (10% sampai 25%). Pada bayi yang lahir kurang bulan mempunyai kecenderungan 2 kali lipat menderita PJB dibandingkan dengan bayi cukup bulan, dimana sekitar 16% bayi kurang
bulan menderita PJB.24 Penyakit Jantung Bawaan sering juga tidak
terdiagnosis pada hari-hari pertama sejak bayi lahir. Pemeriksaan fisis rutin bayi baru lahir ternyata tidak dapat mendeteksi lebih dari 50% PJB.
Pada suatu penelitian dikatakan bahwa 2 sampai 3 dari 1000 bayi menunjukkan gejala dalam 1 tahun pertama kehidupan. Diagnosis ditegakkan saat usia 1 minggu pada 40% sampai 50% kasus dan saat usia 1 bulan sebanyak 50% sampai 60% PJB.
25
Penelitian pertama untuk mengetahui tentang PJB dalam masyarakat dilaporkan pada tahun 1953, yang memperkirakan bahwa 0.3% dari kelahiran hidup menderita PJB. Pada penelitian lanjutan dengan pemantauan
yang lebih lama dilaporkan bahwa hampir 0.9% bayi mengalami PJB.26
Tabel 2.1. Proporsi penyakit jantung pada bayi lahir hidup dengan penyakit jantung bawaan
_____________________________________________________________
4
Jenis Lesi Persentase
_____________________________________________________________
Ventricular Septal Defect (VSD) 30.3
Patent Ductus Arteriosus (PDA) 8.6
Atrial Septal Defect (ASD) 6.7
Endocardial Cushion Defects (ECD) 3.2
Pulmonary Stenosis (PS) 7.4
Aortic Stenosis (AS) 5.2
Coarctation of the Aorta (CoA) 5.7
Transposition of the Great Arteries (TGA) 4.7
Tetralogy of Fallot (TOF) 5.1
Truncus Arteriosus (TA) 1.0
Hypoplastic Left Heart (HLH) 1.3
Hypoplastic Right Heart (HRH) 2.2
Single Ventricle (SV) 0.3
Double Outlet Right Ventricle (DORV) 0.2
Total Anomalous Pulmonary Venous Connection (TAPVC) 1.1
Lainnya 17.1
_____________________________________________________________ Diadaptasi dari Hoffman dan Christianson, 1978
* Berdasarkan 3104 kasus yang ditemukan dengan kelainan jantung
2.4. Patofisiologi dan Hubungan Kontrasepsi Oral dengan PJB Tipe Konotrunkal
Kontrasepsi hormonal diberikan dengan indikasi yang bervariasi, termasuk untuk terapi kehamilan. Paparan dengan kontrasepsi oral sebelum kehamilan
atau pada saat hamil trimester pertama dapat menimbulkan masalah jantung
seperti kardiopati.27 Beberapa penelitian menyatakan bahwa efek teratogen
kontrasepsi oral pada saat perkembangan kardiogenesis akan meningkatkan prevalensi PJB.
Penyakit Jantung Bawaan tipe konotrunkal merupakan kelainan jantung yang sering dihubungkan dengan paparan kontrasepsi oral. Kelainan struktur jantung akibat efek teratogen akan mempengaruhi jenis kelainan jantung yang terjadi. Hal ini terjadi karena kontrasepsi oral mempunyai efek yang bervariasi terhadap jaringan embrio dan janin.
28
Pada suatu penelitian sebelumnya dikemukakan adanya sindrom VACTERL, yang merupakan kumpulan kelainan pada tulang belakang (vertebral), anus (anal), jantung (cardiac), trakeoesofagus
(tracheo-esophageal), ginjal (radial and renal) dan anggota gerak (limb). 3,4
29
Suatu penelitian case control menunjukkan hubungan kelainan intrauterin dengan
penggunaan kontrasepsi oral.30 Wanita yang hamil pada saat menggunakan
kontrasepsi oral atau yang tidak teratur minum obat kontrasepsi maka kemungkinan janin berisiko mengalami kelainan kongenital adalah 2% sampai 3%.
Proses diferensiasi endotelial dan endokardial merupakan awal dari perkembangan jantung, dan cardiac neural crest akan mempengaruhi proses pembentukan bagian-bagian jantung (Gambar 2.2).
31-33
4
Defek pada proses pembentukan sistem aliran darah, lengkung aorta, duktus arteriosus dan
arteri pulmonal proksimal berkisar antara 15% sampai 20% dari seluruh PJB. Sistem aliran darah membentuk suatu konus dan berbatas dengan truncus
arteriosus, dan disebut dengan konotrunkal.15 Gangguan pada cardiac neural
crest embrio yang sangat muda dapat mengakibatkan PJB tipe konotrunkal
Normal Development Day Resulting Structural Defect
(Heart Beats) 21-24 25 3 arches
26
27 Endocardial Cushion Defects: Cushions Fail to Fuse Leading To Ventricular Septal Defect and/or
28 Common AV Canal
Septum Primum (Atrial Septation) ASD Primum Pulmonary Artery (6th Arch) 29
Aorta (4th
AV Cushion Fusion Begins 30 Arch)
Pulmonary Vein Arising From Left Atrium
31 Septation of Ventricles Aorta Arising From Left Ventricle
Foramen Ovale 32 Persistent Ostium Primum Leading To (Ostium Primum Closes, Hypertrophy of Right Heart
Ostium Secundum Forms)
33 Atrial Septal Defect Secundum Common Atrium
34 Separation of Truncus Arteriosus 35 Septum Secundum 36 Tricuspid and Mitral Valves
Ventricular Septation 37 Failure of Spiraling of Septum in Great
Near Completion 38 Vessels Leading to Transposition of the Great Arteries; 39 Septum Absent or Incomplete Leading to Persistent
Truncus Arteriosus; Tetralogy of Fallot; Pulmonary Stenosis/Atresia; Aortic Stenosis/Atresia; Valve Defects
Ventricular Septal Defect 40
41
42 Ventricular Septal Defect (Probably Small) Ventricular Septation Complete
43
Gambar 2.2. Perkembangan jantung sesuai dengan usia kehamilan (kiri) dan kelainan yang dapat ditimbulkan (kanan) 4
2.5. Kerangka Konseptual
= Hal yang diamati dalam penelitian
PJB tipe konotrunkal
Obat: anti kejang, antibiotika, sedatif, gol.kortikosteroid
Penyakit:Infeksi, Diabetes Melitus, Hipertensi
Keluarga:Riwayat PJB, genetik Gaya Hidup: Merokok,
konsumsi alkohol Stres
Kontrasepsi oral
Proses teratogenik dan mutagenik
Gangguan cardiac neural crest Embriogenesis jantung:
Tubing, Looping, Septasi, Migrasi
Perubahan hormonal tubuh
Defek septum, kegagalan fusi, atresia, stenosis atau hipertrofi
