CURRICULUM VITAE. Nama : Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP NIP :

(1)

CURRICULUM VITAE

 Nama : Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP

 NIP : 195812211984101001

 Pekerjaan : Staf pengajar Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran

 Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan Jakarta

 Pangkat / Gol : Guru Besar / Pembina Tingkat I Gol IV/c

 Jabatan : KPS Pulmonologi FKUI 2007 – 2012

Wakil Ketua Kolegium Pulmonologi Indonesia 2011-2014

 Tempat/ tanggal lahir : Jakarta / 21 -12-1958

 Alamat Rumah : Jl.Mustika II / 30 Rawamangun, Jakarta Timur 13220

 Alamat Kantor : Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan

 Jl. Persahabatan, Rawamangun, Jakarta Timur 13320

 Telepon : 4893536

 Fax : 4890744

(2)

Riwayat Pendidikan

 SD : SD Bintang Kejora Jakarta 1971

 SMP : SMP Bunda Hati Kudus Jakarta 1974

 SMA : SMAN 4 Jakarta 1977

 Dokter : FKUI 1984

 Doktor/Ph.D : Second Internal Department School of Medicine,

Hiroshima University, Japan 1996

 Spesialis Paru : FKUI 1998

 Spesialis Paru Konsultan : Kolegium Pulmonologi Indonesia 2004

(3)

Organisasi

 Sekretaris Umum Pengurus Pusat PDPI 2005 – 2008

 Anggota IDI 1984 s/d sekarang

 Anggota American College of Chest Physician

 Anggota Asia Pasific Society of Respirology

 Anggota European Respiratory Society

 Ketua Bidang Organisasi Pengurus Pusat Yayasan Asma Indonesia

 Anggota Perhimpunan Ultrasonografi Kedokteran Indonesia

 Anggota Persatuan Onkologi Indonesia

(4)

Riwayat Pekerjaan

 Dokter jaga RS Pelni , Jakarta 1984

 Kepala Puskemas Kayu Kunyit, Bengkulu Selatan 1985-1988

 Peserta PPDS Pulmonologi FKUI/ RS.Persahabatan 1989 – 1998

 Staf Pengajar Dep. Pulmonologi FKUI 1998 s/d sekarang

 Anggota Persatuan Onkologi Indonesia

(5)

Award

 Young Investigator Award. 3rd_{World Association of}

Sarcoidosis and Other Granulomatous Diseases

(WASOG) Meeting, Los Angeles, USA 8-11 September 1993

 Young Investigator Award in Health and Medical Science from University of Indonesia 2000

 Juned Pusponegoro Award , runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of original article) 2006

 Juned Pusponegoro Award , runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of research article) 2007

(6)

Wiwien Heru Wiyono

Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI / RS Persahabatan , Jakarta

(7)

Pendahuluan

 _{Sistem pernapasan memiliki mekanisme}

pertahanan terhadap pajanan dari lingkungan sekitar oleh patogen, partikel & bahan kimia beracun

 Mekanisme pertahanan ini ditentukan oleh lendir saluran napas (gel ekstraselular terdiri dari air & mucins (protein berat glicosylated)

 Mukus akan menangkap partikel toksin  diangkut dengan pergerakan silia & batuk

(8)

Pendahuluan

 Perubahan sistem mukosiliar  Paru-paru rentan terhadap cedera

 Produksi mukus berlebih & penurunan bersihan mukosiliar  akan memperberat kondisi Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK)

(9)

Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas & Kelenjar

Submukosa

McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4th_{ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company.} 2008.

(10)

Struktur & Fungsi

Mukus di Jalan Napas

 Mucus terdiri dari 97% air

3% padat (musin, musin non-protein , elektrolit, lemak & debris-debris seluler)

 Musin adalah glikoprotein besar (3x106₎

 50% - 90% karbohidrat

 18 genes mengkode musin pada genom manusia

Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.

(11)

(12)

PRODUKSI MUKUS

 MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat

pd sistem pernapasan

MUC5AC Goblet cells

 Pd individu sehat

MUC5B SMG

 Alergi : MUC5AC (40-200 x)  Asma & perokok : MUC5B

 PPOK & CF : MUC5B (40x)

(13)

Produksi Mukus

(14)

mucus dust particles Gel layer Sol layer Goblet cell Mucous gland

Bronchial wall epithelium

cilia

Mucociliary clearance

Ditentukan oleh:

-produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus) -pergerakan kinetik dari silia

(15)

Fungsi bersihan mukosiliar

 Fungsi proteksi

 Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan

mengangkut sel-sel yang mati/ menua.

 Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel)  Melembabkan

 Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan

kelembaban)

 NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory

bronchioles on down)

 Mukus juga melindungi struktur epitelial dari material

toksik.

Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;2233-47.

(16)

Cairan permukaan/

Airway Surface Liquid(ASL)

 ASL mengandung berbagai molekul yg penting dalam

innate airway defence yg diperlukan untuk menjaga

jalan napas tetap steril karena memiliki kemampuan antimikroba.

 Volume & komposisi dari ASL ditentukan oleh

transpor aktif ion Na+_{& Cl}-_{serta pergerakan pasif air}

melewati lapisan semipermiabel epitel pernapasan.

 Integitas, komposisi ASL yg optimal dan kemampuan

mempertahankan keseimbangan cairan akan menjaga efektifitas transpor mukosiliar

McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Fishmans, editors. Pulmonary disease and disorder. 4th_{ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company. 2008. p. 137-45.}

(17)

Fungsi Utama ASL



Barier fisikal terhadap patogen, polutan &

iritan yang terinhalasi.



Mengenali & menangkap patogen yang

terinhalasi  dieliminasi dgn mukosiliar



Lapisan ‘waterproof’ yang melindungi

(18)

Fungsi utama ASL



Melembabkan udara yg diinhalasi



Aktifitas mukosiliar & efektifitas refleks

batuk



Antibakteri, antioksidan & antiprotease

di jalan napas



Kapasitas membafer pH

(19)

Penyakit Paru Obstruktif Kronik

(PPOK)

 PPOK merupakan salah satu penyebab utama

morbiditas dan mortalitas di negara maju

 Lebih dari 15 juta pasien menderita PPOK di Amerika

dan dalam dekade terahir terus mengalami peningkatan

 Prevalensi, morbiditas dan mortalitasnya

berbeda-beda antar negara, tergantung prevalensi merokok, polusi udara akibat pembakaran hutan, daerah

industri, maupun akibat kendaraan bermotor yang terbukti sebagai faktor risiko PPOK

(20)

PPOK

 Keluhan batuk kronik dengan sputum yg banyak sering

dikeluhkan, tetapi sering terabaikan dalam tatalaksana pasien PPOK

 Kondisi kronik dan progresif pada PPOK sering

diperberat oleh periode eksaserbasi yang ditandai peningkatan gejala batuk, sesak, disertai produksi sputum yang bertambah purulen.

 Eksaserbasi akut merupakan penyebab utama kunjungan

ke IGD dengan risiko perawatan dan kematian yang tinggi

(21)

Anatomi jalan napas

(22)

PPOK



Inflamasi kronik pada bronkitis kronik / PPOK

 Peningkatan produksi mukus yang

berlebihan, disertai penurunan fungsi bersihan

mukosiliar



Hipersekresi mukus kronik berhubungan

dengan penurunan VEP

₁

dan peningkatan

mortalitas pada PPOK

•Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3.

(23)

Response of Airway Secretory

Cells to Acute/Chronic Challenge

•Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev. 2006.

(24)

•Perez-Vilar J. Mucin granule intraluminal organization. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 36:183-90.

(25)

West JB. Obstructive disease. In: Pulmonary Pathophysiolgy the Essential. 7nd_{ed. Philadelphia:}

(26)

Faktor-Faktor yg Mempengaruhi

Bersihan mukosilier



Hidrasi yg optimal di jalan napas



Meningkatkan asupan cairan (oral / IV)



Menghilangkan faktor penyebab



Asap rokok, polusi, alergen



Optimalisasi “ tracheobronchial clearance”



Penggunaan terapi mukolitik



Menekan reaksi inflamasi

(27)

Manejemen Hipersekresi Mukus



Meningkatkan ketebalan lapisan sol



air



Saline (NaCl/RL)



Ekspektoran



Merubah konsistensi lapisan gel



Mukolitik



Meningkatkan aktivitas silia



Simpatometik bronkodilator



Kortikosteroid

(28)

Terapi Mukus Hipersekresi

 Menurunkan produksi musin

Glukokortikoid,Erb-reseptor inhibitor

 Menurunkan sekresi musin

MARCKS-inhibitor(myristoylate),Botulinum neurotoxins

 Meningkatkan bersihan mukus

Physical measures,bronchodilators, inhalan donase alfa, inh hipertonic salin,N-acetylcystein, manitol,P2y2,CTFR modulation, epithelial sodium channel modulation,Actin filamendepolymer agent

 Manajemen infeksi di jalan napas

Antibiotic (inh, oral, IV), inhaled aztreonam

(29)

Terapi Hipersekresi mukus pada PPOK

 Merubah komposisi lapisan sol

- inhalasion air/ saline/ keseimbangan elektrolit

 Merubah konsistensi dan struktur lapisan gel

- mucolitik : Bromhexine (Bisolvon), carbocysteine, acetylcysteine

 Menurunkan viskositas struktur lapisan gel

- Ambroxol

 Meningkatkan aktifitas mukosiliar

- Beta-2 agonist

 Memicu kelenjar bronkial untuk meningkatkan sekresi mukus

- Guaifenesin

Neil CT, Other therapi. In Barnes PJ, Drosen JM, editors. Text book of Basic mechanism and clinical management asthma and COPD. California: Elsevier. 2005. P. 633-41

(30)

Mukolitik pada PPOK

(31)

Mukolitik Pada PPOK

Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3

(32)

Fungsi Mukolitik



Melemahkan ikatan intramolekular pada rantai

glikoprotein



Memutus ikatan disulfida



Merubah pH  melemahkan gugus gula pada

rantai glikoproten



Merusak struktur protein (Proteolysis)  enzim

proteolisis

(33)

Fungsi Mukolitik

 Memutus ikatan disulfida

 bromhexine memutus rantai dgn mensubtitusi dengan

(34)

Fungsi Mukolitik

 Merubah pH

 Larutan 2% NaHCO₃ digunakan untuk

meningkatkan pH ,sehingga rantai karbohidrat pada mukus menjadi lemah

 Dapat diberikan melalui injeksi langsung intratrakeal /aerosolized (2-5 mL)

 Proteolysis

 Dornase alfa (Pulmozyme)

(35)

Studi jangka panjang

Efikasi klinis:

- Penurunan insidens eksaserbasi akut khususnya

pada pasien dengan kondisi klinis yang berat

- Memperpendek lama waktu kehilangan hari kerja

dan mengurangi frekuensi perawatan di rumah

sakit.

- Tidak didapatkan perbaikan bermakna pada faal

paru

(36)

Studi lain (Erdosteine)

 Faisal Y ,dkk .2007 menguji efektifitas pemberian

Erdosteine selama eksaserbasi akut pasien PPOK di RS Persahabatan.

 ...Perbaikan klinis yang lebih besar (61,9%),

dibanding kelompok yg mendapat plasebo (47%), Pemberian Erdosteine bermanfaat:

- Perubahan purulensi dan kekentalan sputum - Menurunkan kebutuhan bronkodilator

Faisal Y, Hadiarto M, Indah R. The role of erdostein in reducing the need for bronchodilator during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary desease. Maj Kedokt Indon. 2007:57;337-45

(37)

Studi lain(N-Acetylcystein/NAC)

 Widiyawati dkk, 2007 . Menguji efektifitas pemberian NAC dosis tinggi selama eksaserbasi akut PPOK di RS Moewardi.

 ...Terlihat perbaikan klinis yg bermakana pada pasein yg mendapat dosis tinggi NAC(1200 mg/hari)

dibandingkan kelompok yg mendapat sedang (600 mg/hari), serta :

 _{Perbaikan klinis lebih cepat}

 _{Penurunan kadar CRP yg signifikan}

Widiyawati IN, Suradi, Suryanto E, Faisal Y. Peran N-Acetylcystein dosis tinggi jangka pendek pada perubahan klinis dan kadar protein C-reaktive penderita penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. J Respir

(38)

Presentation title in footer Page 38 08 July 2013

(39)

(40)

A reported study of the author’s experience of the bronchial mucolytic Bisolvon injection

Patients with difficulty of expectoration, coughing and dyspnoea, having long clinical histories were included

Mean age 64 years old.

Bromhexine injection were administered iv mixed with 20 cc of 5% glucose solution in dose 8-16 mg a day

(41)

(42)

0 2 4 6 8 10 12 14 Improvement Moderate Improvement No Improvement

Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4): 1241 - 1252

T

otal

P

atien

(43)

After administration beneficial effects were seen in regard to difficulty of expectoration, dyspnoea, coughing, asthma, bronchus and other clinical symptoms as well as in regard to the flow volume curve and blood gas analysis

The results show that the drug is effective in treating elderly patients with persistent difficulty in expectorating sputum

(44)

Experience with Bisolvon injection on chronic bronchitis, bronchiectasis, pulmonary emphysema, acute pneumonia, etc

Effect of the drug was evaluated based on the observation of the viscosity of the sputum, and the viscosity after

administration

Improvement of subjective symptoms were also judged

(45)

Viscosity of the sputum is reduced after administration of the drug

Side effects reported was pain at the injection site (it was injected im)

(46)

 The cases treated patients with much sputum were selected of Chronic Bronchitis, Pulmonary Emphysema, Bronchiectasis, Bronchial Asthma, TB, Lung Abscess, Pneumonia.

 60% cases, the symptoms had been aggravated by air pollution

 Dosage and Administered :

 1 amp. bromhexine x 2 times daily (8 mg/day) in 60% cases  1 amp. bromhexine (4mg daily)

 The medication was continued fro 60 days and 105 days,

(47)

Sputum volume decreased and viscosity lowered Improvement of lung function, was prominent in

bronchial asthma cases

Bromhexine has a slight influence on blood count,

erythrocyte sedimentation rate, urine and blood ciochemistry

Bromhexine seems to be an excellent expectorant

(48)

34% 46% 22% 47% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%

Acute Bronchitis Pneumonia

Amoxicillin alone Amoxicillin + Bromhexine

Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine

Roa CC, et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 45(1),

Nr.3(1995)

p=0.022

(49)

 _{Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan}

bronkiolitis pada 330 pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi

Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi.

08 July 2013 Page 49

Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 2010 ;5:377-384

(50)

# Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment *control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034)

**study group vs others; Day 3 (P=0.08) , Day 4 (P=0.003)

0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 % infa nts tha t sh o w e d im pr o ve m ent fro m pr e vi o us da y

Time of PaO2 measurement# (day)

Change in PaO2 over time

Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only * * *_* * *

Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only

(51)

Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only

*control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001)

0 2 4 6 8 10 12

Baseline Day 1 Day 3 Day 5 Day 7

B ro n ch io litis c ar e gi ve r d iar y (B CD) sc o re

BCD Score in different treatment group

Epinephrine + Saline Epinephrine + Bromhexine Saline only * * * _* * * * * *

(52)

Kesimpulan:

Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan pemberian

Epinephrine saja.

(53)

Kesimpulan

1. Salah satu mekanisme pertahanan yang penting di saluran napas adalah sistem mukosiliar

2. Penurunan fungsi bersihan mukosiliar serta

peningkatan produksi mukus sering terjadi pada PPOK

3. Mukolitik dibutuhkan untuk mengurangi

hipersekresi mukus yang terjadi pada eksaserbasi PPOK

4. Bromheksin sebagai salah satu mukolitik berperan pada penatalaksanaan PPOK

(54)