BAGIAN
BAGIAN ILMU ILMU PENYAKIT PENYAKIT DALAM DALAM REFERAREFERATT SUBDIVISI
SUBDIVISI INFEKSI INFEKSI TROPIS TROPIS SEPTEMBER SEPTEMBER 20172017 FAKULTAS KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
TROMBOSITOPENIA PADA MALARIA TROMBOSITOPENIA PADA MALARIA
DISUSUN OLEH : DISUSUN OLEH : 1.
1. Moh. Moh. Arafat Arafat C C 111 111 1313 2.
2. Miranda Miranda Natalia Natalia C C 111 111 13 13 006006 3.
3. Musdalifah Musdalifah C C 111 111 13 13 545545
DIBAWAKAN DALAM RANGKA KEPANITERAAN KLINIK DIBAWAKAN DALAM RANGKA KEPANITERAAN KLINIK
BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR MAKASSAR 2017 2017
DAFTAR ISI DAFTAR ISI
BAB I PENDAHULUAN
BAB I PENDAHULUAN ... 1... 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 3... 3
DEFINISI ... 3 DEFINISI ... 3 ETIOLOGI ... 3 ETIOLOGI ... 3 EPIDEMIOLOGI ... 6 EPIDEMIOLOGI ... 6 PATOGENESIS ... 9 PATOGENESIS ... 9 MANIFESTASI KLINIS ... 11 MANIFESTASI KLINIS ... 11 DIAGNOSIS ... 15 DIAGNOSIS ... 15 PENGOBATAN ... 19 PENGOBATAN ... 19 PENCEGAHAN ... 34 PENCEGAHAN ... 34 KOMPLIKASI ... 35 KOMPLIKASI ... 35 PROGNOSIS ... 37 PROGNOSIS ... 37 DAFTAR PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA ... 39... 39
DAFTAR ISI DAFTAR ISI
BAB I PENDAHULUAN
BAB I PENDAHULUAN ... 1... 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 3... 3
DEFINISI ... 3 DEFINISI ... 3 ETIOLOGI ... 3 ETIOLOGI ... 3 EPIDEMIOLOGI ... 6 EPIDEMIOLOGI ... 6 PATOGENESIS ... 9 PATOGENESIS ... 9 MANIFESTASI KLINIS ... 11 MANIFESTASI KLINIS ... 11 DIAGNOSIS ... 15 DIAGNOSIS ... 15 PENGOBATAN ... 19 PENGOBATAN ... 19 PENCEGAHAN ... 34 PENCEGAHAN ... 34 KOMPLIKASI ... 35 KOMPLIKASI ... 35 PROGNOSIS ... 37 PROGNOSIS ... 37 DAFTAR PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA ... 39... 39
BAB I BAB I
PENDAHULUAN PENDAHULUAN
1.1
1.1 Latar BelakangLatar Belakang
Malaria merupakan salah satu penyakit menular yang sangat dominan di daerah Malaria merupakan salah satu penyakit menular yang sangat dominan di daerah tropis dan sub tropis serta dapat mematikan atau membunuh lebih dari satu juta tropis dan sub tropis serta dapat mematikan atau membunuh lebih dari satu juta manusia di seluruh dunia disetiap tahunnya. Penyebaran malaria berbeda-beda dari manusia di seluruh dunia disetiap tahunnya. Penyebaran malaria berbeda-beda dari satu Negara dengan Negara lain dan dari satu kabupaten atau wilayah dengan wilayah satu Negara dengan Negara lain dan dari satu kabupaten atau wilayah dengan wilayah lain. Menurut WHO, pada tahun 1990, 80% kasus di Afrika, dan kelompok potensial lain. Menurut WHO, pada tahun 1990, 80% kasus di Afrika, dan kelompok potensial terjadinya penyebaran malaria indigenous di Sembilan Negara yaitu: India, Brazil, terjadinya penyebaran malaria indigenous di Sembilan Negara yaitu: India, Brazil, Afganistan, Sri Langka, Thailand, Indonesia, Vietnam, Cambodia dan China. Afganistan, Sri Langka, Thailand, Indonesia, Vietnam, Cambodia dan China. Plasmodium Falciparum adalah spesies paling dominan dengan 120 juta kasus baru Plasmodium Falciparum adalah spesies paling dominan dengan 120 juta kasus baru pertahun, dan
pertahun, dan lebih dari satu lebih dari satu juta kematian pertahun juta kematian pertahun secara global. Dalam secara global. Dalam tahun 1989tahun 1989 yang lalu WHO kembali mendeklarasikan penanggulangan malaria menjadi prioritas yang lalu WHO kembali mendeklarasikan penanggulangan malaria menjadi prioritas global.
global.11
Di Indonesia malaria mempengaruhi angka kesakitan dan kematian bayi, anak Di Indonesia malaria mempengaruhi angka kesakitan dan kematian bayi, anak balita,
balita, ibu ibu melahirkan melahirkan dan dan produktivitas produktivitas sumber sumber daya daya manusia. manusia. Saat Saat ini ini ditemui ditemui 1515 juta
juta penderita penderita malaria malaria dengan dengan angka angka kematian kematian 30 30 ribu ribu orang orang setiap setiap tahun, tahun, sehinggasehingga pemerintah
pemerintah memprioritaskan memprioritaskan penangulangan penangulangan penyakit penyakit menular menular dan dan penyehatanpenyehatan Lingkungan.
Lingkungan.11
Upaya untuk menekan angka kesakitan dan kematian dilakukan melalui program Upaya untuk menekan angka kesakitan dan kematian dilakukan melalui program pemberantasan
pemberantasan malaria malaria yang yang kegiatannya kegiatannya antara antara lain lain meliputi meliputi diagnosis diagnosis dini,dini, pengobatan
pengobatan cepat cepat dan dan tepat, tepat, surveilans surveilans dan dan pengendalian pengendalian vektor vektor yang yang kesemuanyakesemuanya ditujukàn untuk memutus mata rantai penularan malaria.
ditujukàn untuk memutus mata rantai penularan malaria.22
Sejak tahun 1973 ditemukan pertamakali adanya kasus resistensi P. falciparum Sejak tahun 1973 ditemukan pertamakali adanya kasus resistensi P. falciparum terhadap klorokuin di Kalimantan Timur Sejak itu kasus resistensi terhadap klorokuin terhadap klorokuin di Kalimantan Timur Sejak itu kasus resistensi terhadap klorokuin yang dilaporkan semakin meluas Tahun 1990, dilaporkan telah terjadi resistensi yang dilaporkan semakin meluas Tahun 1990, dilaporkan telah terjadi resistensi parasit P.
parasit P. falciparum terhadap falciparum terhadap klorokuin dan klorokuin dan seluruh provinsi seluruh provinsi di di Indonesia selain Indonesia selain itu,itu, dilaporkan juga adanya kasus resistensi plasmodium terhadap dilaporkan juga adanya kasus resistensi plasmodium terhadap
Sulfadoksin-Pirimethamin (SP) dibeberapa tempat di Indonesia Keadaan seperti ini dapat Pirimethamin (SP) dibeberapa tempat di Indonesia Keadaan seperti ini dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas akibat penyakit malaria OIeh sebab itu, meningkatkan morbiditas dan mortalitas akibat penyakit malaria OIeh sebab itu, upaya untuk menanggulangi masalah resistensi tersebut (multiple drugs resistance), upaya untuk menanggulangi masalah resistensi tersebut (multiple drugs resistance), maka pemerintah telah merekomendasikan obat pilihan pengganti klorokuin dan maka pemerintah telah merekomendasikan obat pilihan pengganti klorokuin dan Sulfadoksin-Pirimethamin (SP) terhadap P. falciparum dengan terapi kombinasi Sulfadoksin-Pirimethamin (SP) terhadap P. falciparum dengan terapi kombinasi artemisinin (artemisinin combination therapy).
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. DEFENISI
Malaria adalah suatu penyakit akut maupun kronik, yang disebabkan oleh protozoa genus Plasmodium dengan manifestasi klinis berupa demam, anemia dan pembesaran limpa.Sedangkan meurut ahli lain malaria merupakan suatu penyakit infeksi akut maupun kronik yang disebakan oleh infeksi Plasmodium yang menyerang eritrosit dan ditandai dengan ditemukannya bentuk aseksual dalam darah, dengan gejala demam, menggigil, anemia, dan pembesaran limpa.
2.2. ETIOLOGI
Ada 2 jenis makhluk yang berperan besar dalam penularan malaria yaitu parasit malaria (yang disebut Plasmodium) dan nyamuk anopheles betina. Pada keadaan lain, malaria berkembang pasca penularan transplasenta atau sesudah transfuse darah yang terinfeksi, dimana keduanya melewati fase pre-eritroser perkembangan parasit dalam hati.Malaria disebabkan oleh protozoa darah yang termasuk ke dalam genus Plasmodium.Plasmodium ini merupakan protozoa obligat intraseluler.Pada manusia terdapat 4 spesies yaitu Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae dan Plasmodium ovale.Penularan pada manusia dilakukan oleh nyamuk betina Anopheles ataupun ditularkan langsung melalui transfusi darah atau jarum
suntik yang tercemar serta dari ibu hamil kepada janinnya.
Malaria vivax disebabkan oleh P. vivax yang juga disebut juga sebagai malaria tertiana. P. malariae merupakan penyebab malaria malariae atau malaria kuartana. P. ovale merupakan penyebab malaria ovale, sedangkan P. falciparum menyebabkan malaria falsiparum atau malaria tropika. Spesies terakhir ini paling berbahaya, karena malaria yang ditimbulkannya dapat menjadi berat sebab dalam waktu singkat dapat menyerang eritrosit dalam jumlah besar, sehingga menimbulkan berbagai komplikasi di dalam organ-organ tubuh
Parasit malaria
Parasit malaria memiliki siklus hidup yang kompleks, untuk kelangsungan hidupnya parasit tersebut membutuhkan host (tempatnya menumpang hidup) baik pada manusia maupun nyamuk, yaitu nyamuk anopheles. Ada empat jenis spesies parasit malaria di dunia yang dapat menginfeksi sel darah merah manusia, yaitu :
1. Plasmodium falciparum 2. Plasmodium vivax 3. Plasmodium malariae 4. Plasmodium ovale
Keempat spesies parasit malaria tersebut menyebabkan jenis penyakit malaria yang berbeda, yaitu:
1. Plasmodium falciparum
Menyebabkan malaria falsiparum (disebut juga malaria tropika), merupakan jenis penyakit malaria yang terberat atau paling ganas, kadar parasitemia paling tinggi. Satu-satunya parasit malaria yang menimbulkan penyakit mikrovaskular., karena dapat menyebabkan berbagai komplikasi berat seperti cerebral malaria (malaria otak), anemia berat, syok, gagal ginjal akut, perdarahan, sesak nafas, dll.
2. Plasmodium vivax
Menyebabkan malaria tertiana.
Tanpa pengobatan: berakhir dalam 2
–
3 bulan. Relaps 50% dalam beberapa minggu–
5 tahun setelah penyakit awal.3. Plasmodium malariae
Menyebabkan malaria quartana. Asimtomatis dalam waktu lama.
Jenis ini jarang sekali dijumpai, umumnya banyak di Afrika dan Pasifik Barat. Lebih ringan. Seringkali sembuh tanpa pengobatan.4
Seorang penderita dapat dihinggapi oleh lebih dari satu jenis plasmodium. Infeksi demikian disebut infeksi campuran (mixed infection). Biasanya campuran P.Falciparum dengan P.Vivax atau P.Malariae.Infeksi campuran tiga jenis sekaligus jarang sekali terjadi.Infeksi jenis ini biasanya terjadi di daerah yang tinggi angka penularannya.Malaria yang disebabkan oleh P.Vivax dan P.Malariae dapat kambuh jika tidak diobati dengan baik.Malaria yang disebabkan oleh spesies selain P.Falciparum jarang berakibat fatal, namun menurunkan kondisi tubuh; lemah, menggigil dan demam yang biasanya berlangsung 10-14 hari.
Parasit
Plasmodium
sebagai penyebab (agent
)Agar dapat hidup terus, parasit penyebab penyakit malaria harus berada dalam tubuh manusia untuk waktu yang cukup lama dan menghasilkan gametosit jantan dan betina pada saat yang sesuai untuk penularan.Parasit juga harus menyesuaikan diri dengan sifat-sifat spesies nyamuk Anopheles yang antropofilik agar sporogoni memungkinkan sehingga dapat menghasilkan sporozoit yang infektif.1
Sifat-sifat spesifik parasitnya berbeda untuk setiap spesies Plasmodium dan hal ini mempengaruhi terjadinya manifestasi klinis dan penularan. P.falciparummempunyai masa infeksi yang paling pendek, akan tetapi menghasilkan parasitemia yang paling tinggi. Gametosit P.falciparum baru berkembang setelah 8
—
15 hari sesudah masuknya parasit ke dalam darah. P.vivax dan P.ovale pada umumnya menghasilkan parasitemia yang rendah, gejala yang lebih ringan dan mempunyai masa inkubasi yang lebih lama daripada P.falciparum.Walaupun begitu, sporozoit P.vivax dan P.ovale di dalam hati dapat berkembang menjadi skizon jaringan primer dan hipnozoit. Hipnozoit ini menjadi sumber terjadinya relaps.Tabel Karakteristik Spesies Plasmodium
No Karakteristik
P.falciparum P.vivax P.ovale P.malariae
1 Siklus eksoeritrositik primer (hari)
5- 7 8 9 14-15
2 Siklus aseksual dalam darah (hari)
48 48 50 72
3 Masa prepaten (hari) 6-25 8-27 12-20 18-59
4 Masa inkubasi (hari) 7-27 13-17 14 23-69
5 Keluarnya gametosit (hari) 8-15 5 5 5-23
6 Jumlah merozoit per sizon jaringan 30-40.000 10 15 15 7 Siklus sporogoni dalam nyamuk (hari) 9-22 8-16 12-14 16-35 Sumber: Bruce-Chwatt 2.3. EPIDEMIOLOGI
Perbedaan prevalensi menurut umur dan jenis kelamin lebih berkaitan dengan perbedaan derajat kekebalan tubuh.Beberapa penelitian menunjukkan bahwa perempuan mempunyai respon imun yang lebih kuat dibandingkan dengan laki-laki, namun kehamilan dapat maningkatkan resiko malaria. Ada beberapa faktor yang turut mempengaruhi seseorang terinfeksi malaria adalah :
1. Ras atau suku bangsa
Pada penduduk benua Afrika prevalensi Hemoglobin S (HbS) cukup tinggi sehingga lebih tahan terhadap infeksi P. falciparum karena HbS dapat menghambat perkembangbiakan P. falciparum.
2. Kekurangan enzim tertentu
Kekurangan terhadap enzim Glukosa 6 Phosphat Dehidrogenase (G6PD) memberikan perlindungan terhadap infeksi P. falciparum yang berat.Defisiensi
terhadap enzim ini merupakan penyakit genetik dengan manifestasi utama pada wanita.
3. Kekebalan pada malaria terjadi apabila tubuh mampu mengancurkan Plasmodium yang masuk atau mampu menghalangi perkembangannya.
Hanya pada daerah dimana orang-orang mempunyai gametosit dalam darahnya dapat menjadikan nyamuk anopheles terinfeksi.Anak-anak mungkin terutama penting dalam hal ini. Penularan malaria terjadi pada kebanyakan daerah tropis dan subtropics, walaupun Amerika Serikat, Kanada, Eropa, Australia dan Israel sekarang bebas malaria local, wabah setempat dapat terjadi melalui infeksi nyamuk local oleh
wisatawan yang datang dari daerah endemis.
Malaria congenital, disebabkan oleh penularan agen penyebab melalui barier plasenta, jarang ada. Sebaliknya malaria neonates, agak sering dan dapat sebagai
akibat dari pencampuran darah ibu yang terinfeksi dengan darah bayi selama proses kelahiran.
Gambar Peta Distribusi Malaria.
O, daerah dimana malaria tidak ditemukan, telah berhasil dieradikasi atau tidak pernah ada; +, daerah dengan risiko rendah; ++, daerah dimana transmisi terjadi
2.4. SIKLUS PARASIT MALARIA Silkus Pada Manusia
Ketika nyamuk anoples betina (yang mengandung parasit malaria) menggigit manusia, akan keluar sporozoit dari kelenjar ludah nyamuk masuk ke dalam darah
dan jaringan hati. Dalam siklus hidupnya parasit malaria membentuk stadium sizon jaringan dalam sel hati (stadium ekso-eritrositer). Setelah sel hati pecah, akan keluar
merozoit/kriptozoit yang masuk ke eritrosit membentuk stadium sizon dalam eritrosit (stadium eritrositer). Disitu mulai bentuk troposit muda sampai sizon tua/matang sehingga eritrosit pecah dan keluar merozoit.
Sebagian besar Merozoit masuk kemabli ke eritrosit dan sebagian kecil membentuk gametosit jantan dan
Siklus Pada Nyamuk
Anopheles
Betinabetina yang siap untuk diisap oleh nyamuk malaria betina dan melanjutkan siklus hidupnya di tubuh nyamuk (stadium sporogoni).
Didalam lambung nyamuk, terjadi perkawinan antara sel gamet jantan (mikro gamet) dan sel gamet betina (makro gamet) yang disebut zigot.Zigot berubah menjadi ookinet, kemudian masuk ke dinding lambung nyamuk berubah menjadi
ookista.Setelah ookista matang kemudian pecah, keluar sporozoit yang berpindah ke kelenjar liur nyamuk dan siap untuk ditularkan ke manusia.
Khusus P. vivax dan P. ovale pada siklus parasitnya di jaringan hati (sizon jaringan) sebagian parasit yang berada dalam sel hati tidak melanjutkan siklusnya ke sel eritrosit, akan tetapi tertanam di jaringan hati
–
disebut hipnosit-. Bentuk hipnosit inilah yang menyebabkan malaria relapse. Pada penderita yang mengandung hipnosoit, apabila suatu saat dalam keadaan daya tahan tubuh menurun misalnya akibat terlalu lelah, sibuk, stress atau perubahan iklim (musim hujan), hipnosoit dalam tubuhnya akan terangsang untuk melanjutkan siklus parasit dari sel hati ke eritrosit. Setelah eritrosit yang berparasit pecah akan timbul kembali gejala penyakit. Misalnya 1–
2 tahun sebelumnya pernah menderita P. vivax/ovale dan sembuh setelah diobati, bila kemudia mengalami kelelahan atau stress, gejala malaria akan muncul kembali sekalipun yang bersangkutan tidak digigit oleh nyamuk anopheles. Bila dilakukan pemeriksaan, akan didapati Pemeriksaan sediaan darah(SD) positif P. vivax/ovale.Pada P. Falciparum serangan dapat meluas ke berbagai organ tubuh lain dan menimbulkan kerusakan seperti di otak, ginjal, paru, hati dan jantung, yang mengakibatkan terjadinya malaria berat atau komplikasi. Plasmodium Falciparum dalam jaringan yang mengandung parasit tua
–
bila jaringan tersebut berada di dalam otak- peristiwa ini disebut sekustrasi.Pada penderita malaria berat, sering tidak ditemukan plasmodium dalam darah tepi karena telah mengalami sekuestrasi.Meskipun angka kematian malaria serebral mencapai 20-50% hampir semua penderita yang tertolong tidak menunjukkan gejala sisa neurologis (sekuele) pada orang dewasa.Malaria pada anak kecil dapat terjadi sekuel.Pada daerah hiperendemis atau immunitas tinggi apabila dilakukan pemeriksaan Pemeriksaan sediaan darah (SD) sering dijumpai Pemeriksaan sediaan darah (SD) positif tanpa gejala klinis pada lebih dari 60% penduduk.
2.5. PATOGENESIS MALARIA
Patogenesis malaria akibat dari interaksi kompleks antara parasit, inang dan lingkungan.Patogenesis lebih ditekankan pada terjadinya peningkatan permeabilitas pembuluh darah daripada koagulasi intravaskuler. Oleh karena skizogoni menyebabkan kerusakan eritrosit maka akan terjadi anemia. Beratnya anemi tidak sebanding dengan parasitemia menunjukkan adanya kelainan eritrosit selain yang mengandung parasit.Hal ini diduga akibat adanya toksin malaria yang menyebabkan gangguan fungsi eritrosit dan sebagian eritrosit pecah melalui limpa sehingga parasit keluar. Faktor lain yang menyebabkan terjadinya anemia mungkin karena terbentuknya antibodi terhadap eritrosit.
Limpa mengalami pembesaran dan pembendungan serta pigmentasi sehingga mudah pecah.Dalam limpa dijumpai banyak parasit dalam makrofag dan sering terjadi fagositosis dari eritrosit yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi.Pada malaria kronis terjadi hyperplasia dari retikulosit diserta peningkatan makrofag.
Pada malaria beratm mekanisme patogenesisnya berkaitan dengan invasi merozoit ke dalam eritrosit sehingga menyebabkan eritrosit yang mengandung parasit mengalami perubahan struktur danmbiomolekular sel untuk mempertahankan kehidupan parasit. Perubahan tersebut meliputi mekanisme, diantaranya transport membran sel, sitoadherensi, sekuestrasi dan resetting .
Sitoadherensi merupakan peristiwa perlekatan eritrosit yang telah terinfeksi P. falciparum pada reseptor di bagian endotelium venule dan kapiler.Selain itu eritrosit juga dapat melekat pada eritrosit yang tidak terinfeksi sehingga terbentuk roset. .
Resetting adalah suatu fenomena perlekatan antara sebuah eritrosit yang mengandung merozoit matang yang diselubungi oleh sekitar 10 atau lebih eritrosit non parasit, sehingga berbentu seperti bunga. Salah satu faktor yang mempengaruhi terjadinya resetting adalah golongan darah dimana terdapatnya antigen golongan darah A dan B yang bertindak sebagai reseptor pada permukaan eritrosit yang tidak terinfeksi.
1. Demam
Pelepasan merozoit pada tempat dimana sirkulasi melambat mempermudah infasi sel darah yang berdekatan, sehingga parasitemia falsifarum mungkin lebih besar daripada parasitemia spesies lain, dimana robekan skizon terjadi pada sirkulasi yang aktif. Sedangkan plasmodium falsifarum menginvasi semua eritrosit tanpa memandang umur, plasmodium vivax menyerang terutama retikulosit, dan plasmodium malariae menginvasi sel darah merah matang, sifat-sifat ini yang cenderung membatasi parasitemia dari dua bentuk terakhir diatas sampai kurang dari 20.000 sel darah merah /mm3. Infeksi falsifarum pada anak non imun dapat mencapai kepadatan hingga 500.000 parasit/mm3. 5
2. Anemia
Akibat hemolisis, sekuestrasi eritrosit di limpa dan organ lain, dan depresi sumsum tulang
Hemolisis sering menyebabkan kenaikan dalam billirubin serum, dan pada malaria falsifarum ia dapat cukup kuat untuk mengakibatkan hemoglobinuria (blackwater fever). Perubahan autoantigen yang dihasilkan dalam sel darah merah oleh parasit mungkin turut menyebabkan hemolisis, perubahan-perubahan ini dan peningkatan fragilitas osmotic terjadi pada semua eritrosit, apakah terinfeksi apa tidak. Hemolisis dapat juga diinduksi oleh kuinin atau primakuin pada orang-orang dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase herediter.
Pigmen yang keluar kedalam sirkulasi pada penghancuran sel darah merah berakumulasi dalam sel retikuloendotelial limfa, dimana folikelnya menjadi hiperplastik dan kadang-kadang nekrotik, dalam sel kupffer hati dan dalam sumsum tulang, otak, dan organ lain. Pengendapan pigmen dan hemosiderin yang cukup mengakibatkan warna abu-abu kebiruan pada organ.
3. Kejadian immunopatologi
Aktivasi poliklonal → hipergamaglobulinemia, pembentukan kompleks imun, depresi immun, pelepasan sitokin seperti TNF
Bentuk imunitas terhadap malaria dapat dibedakan atas : a) Imunitas alamiah non imunologis
Berupa kelainan-kelainan genetic polimorfisme yang dikaitkan dengan resistensi terhadap malaria, misalnya: Hb S, Hb C, Hb E, thallasemin alafa-beta, defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase, golingan darah duffy negative kebal terhadap infeksi plasmodium vivax, individu dengan HLA-Bw 53 lebih rentan terhadap malaria dan
melindungi terhadap malaria berat. b) Imunitas didapat non spesifik
Sporozoit yang masuk kedalam darah segera dihadapi oleh respon imun non spesifik yang terutama dilakukan oleh magrofag dan monosit, yang menghasilkan sitokin-sitokin seperti TNF, IL1, IL2, IL4, IL6, IL8, dan IL10, secara langsung menghambat pertumbuhan parasit (sitostatik), membunuh parasit (sitotoksik). 5
c) Imunitas didapat spesifik.
Merupakan tanggapan system imun terhadap infeksi malaria mempunyai sifat spesies spesifik, strain spesifik, dan stage spesifik. 5
4. Anoxia jaringan
parasit P. falciparum matur: timbul knob pada permukaan sel darah merah berparasit yang memfasilitasi cytoadherence P. falciparum-parasitized red cells ke sel-sel endotel vaskular otak, ginal, organ yang terkena lainnya à obstruksi aliran darah & kerusakan kapiler à leakage protein dan cairan vaskular, edema, serta anoxia jaringan otak, jantung, paru, usus, ginjal.
P. vivax dan P. ovale : menyerang eritrosit imatur
P. malariae: menyerang eritrosit matur
P. falciparum: menyerang eritrosit matur & imatur parasitemia lebih berat
Kerentanan bervariasi secara genetik, beberapa fenotip sel darah merah:
Hemoglobin S
Hemoglobin F
Thalassemia
Resisten (parsial) terhadap infeksi P. falciparum. 5
2.6. MANIFESTASI KLINIS
A. Gejala malaria ringan (malaria tanpa komplikasi)
Meskipun disebut malaria ringan, sebenarnya gejala yang dirasakan penderitanya cukup menyiksa (alias cukup berat). Gejala malaria yang utama yaitu: demam, dan menggigil, juga dapat disertai sakit kepala, mual, muntah, diare, nyeri otot atau pegal- pegal. Gejala-gejala yang timbul dapat bervariasi tergantung daya tahan tubuh penderita dan gejala spesifik dari mana parasit berasal.
Malaria sebagai penyebab infeksi yang disebabkan oleh Plasmodium mempunyai gejala utama yaitu demam. Demam yang terjadi diduga berhubungan dengan proses skizogoni (pecahnya merozoit atau skizon), pengaruh GPI (glycosyl phosphatidylinositol) atau terbentuknya sitokin atau toksin lainnya. Pada beberapa penderita, demam tidak terjadi (misalnya pada daerah hiperendemik) banyak orang dengan parasitemia tanpa gejala.Gambaran karakteristik dari malaria ialah demam periodic, anemia dan splenomegali.
Manifestasi umum malaria adalah sebagai berikut: 1. Masa inkubasi
Masa inkubasi biasanya berlangsung 8-37 hari tergantung dari spesies parasit (terpendek untuk P. falciparum dan terpanjanga untuk P. malariae), beratnya infeksi dan pada pengobatan sebelumnya atau pada derajat resistensi hospes. Selain itu juga cara infeksi yang mungkin disebabkan gigitan nyamuk atau secara induksi (misalnya transfuse darah yang mengandung stadium aseksual).
2. Keluhan-keluhan prodromal
Keluhan-keluhan prodromal dapat terjadi sebelum terjadinya demam, berupa: malaise, lesu, sakit kepala, sakit tulang belakang, nyeri pada tulang dan otot, anoreksia, perut tidak enak, diare ringan dan kadang-kadang merasa dingin di punggung. Keluhan prodromal sering terjadi pada P. vivax dan P. ovale, sedangkan P. falciparum dan P. malariae keluhan prodromal tidak jelas.
3. Gejala-gejala umum
Gejala-gejala klasik umum yaitu terjadinya trias malaria (malaria proxym) secara berurutan yang disebut trias malaria, yaitu :
Stadium ini berlangsung + 15 menit sampai dengan 1 jam. Dimulai dengan menggigil dan perasaan sangat dingin, gigi gemeretak, nadi cepat tetapi lemah, bibir dan jari-jari pucat kebiru-biruan (sianotik), kulit kering dan terkadang disertai muntah.
2. Stadium demam (hot stage)
Stadium ini berlangsung + 2
–
4 jam. Penderita merasa kepanasan.Muka merah, kulit kering, sakit kepala dan sering kali muntah.Nadi menjadi kuat kembali, merasa sangat haus dan suhu tubuh dapat meningkat hingga 41oC atau lebih.Pada anak-anak, suhu tubuh yang sangat tinggi dapat menimbulkan kejang-kejang.3. Stadium berkeringat (sweating stage)
Stadium ini berlangsung + 2
–
4 jam. Penderita berkeringat sangat banyak. Suhu tubuh kembali turun, kadang-kadang sampai di bawah normal. Setelah itu biasanya penderita beristirahat hingga tertidur. Setelah bangun tidur penderita merasa lemah tetapi tidak ada gejala lain sehingga dapat kembalimelakukan kegiatan sehari-hari.
Gejala klasik (trias malaria) berlangsung selama 6
–
10 jam, biasanya dialami oleh penderita yang berasal dari daerah non endemis malaria, penderita yang belum mempunyai kekebalan (immunitas) terhadap malaria atau penderita yang baru pertama kali menderita malaria.Di daerah endemik malaria dimana penderita telah mempunyai kekebalan (imunitas) terhadap malaria, gejala klasik timbul tidak berurutan, bahkan tidak selalu ada, dan seringkali bervariasi tergantung spesies parasit dan imunitas penderita. Di daerah yang mempunyai tingkat penularan sangat tinggi
(hiperendemik) seringkali penderita tidak mengalami demam, tetapi dapat muncul gejala lain, misalnya: diare dan pegal-pegal. Hal ini disebut sebagai gejala malaria yang bersifat lokal spesifik.
Gejala klasik (trias malaria) lebih sering dialami penderita malaria vivax, sedangkan pada malaria falciparum, gejala menggigil dapat berlangsung berat
atau malah tidak ada. Diantara 2 periode demam terdapat periode tidak demam yang berlangsung selama 12 jam pada malaria falciparum, 36 jam pada malaria vivax dan ovale, dan 60 jam pada malaria malariae. Perbedaan kurva suhu tubuh penderita malaria fasciparum, malaria vivax, dan malaria malariae dapat dilihat pada grafik di bawah ini.
Grafik 1.Kurva temperatur pada penderita malaria falciparum.
Grafik 3.Kurva temperatur pada penderita malaria malariae.
B. Gejala malaria berat (malaria dengan komplikasi)
Penderita dikatakan menderita malaria berat bila di dalam darahnya ditemukan parasit malaria melalui pemeriksaan laboratorium Sediaan Darah Tepi atau Rapid Diagnostic Test (RDT) dan disertai memiliki satu atau beberapa gejala/komplikasi berikut ini:
1) Gangguan kesadaran dalam berbagai derajat (mulai dari koma sampai penurunan kesadaran lebih ringan dengan manifestasi seperti: mengigau, bicara salah, tidur terus, diam saja, tingkah laku berubah) 4
2) Keadaan umum yang sangat lemah (tidak bisa duduk/berdiri) 3) Kejang-kejang
4) Panas sangat tinggi 5) Mata atau tubuh kuning
6) Tanda-tanda dehidrasi (mata cekung, turgor dan elastisitas kulit berkurang, bibir kering, produksi air seni berkurang)
7) Perdarahan hidung, gusi atau saluran pencernaan 8) Nafas cepat atau sesak nafas
9) Muntah terus menerus dan tidak dapat makan minum 10) Warna air seni seperti teh tua dan dapat sampai kehitaman 11) Jumlah air seni kurang sampai tidak ada air seni
12) Telapak tangan sangat pucat (anemia dengan kadar Hb kurang dari 5 g%)
Penderita malaria berat harus segera dibawa/dirujuk ke fasilitas kesehatan untuk mendapatkan penanganan semestinya.
2.7. DIAGNOSIS 1. Anamnesis
Keluhan utama : demam, menggigil, dapat disertai sakit kepala, mual, muntah, diare dan nyeri otot atau pegal-pegal.
Riwayat berkunjung dan bermalam 1-4 minggu yang lalu ke daerah endemik malaria.
Riwayat tinggal didaerah endemik malaria.
Riwayat sakit malaria.
Riwayat minum obat malaria satu bulan terakhir.
Gejala klinis pada anak dapat tidak jelas.
Riwayat mendapat transfusi darah.
Selain hal-hal tersebut di atas, pada tersangka penderita malaria berat, dapat ditemukan keadaan di bawah ini:
Gangguan kesadaran dalam berbagai derajat.
Keadaan umum yang lemah.
Kejang-kejang.
Panas sangat tinggi.
Mata dan tubuh kuning.
Perdarahan hidung, gusi, tau saluran cerna.
Nafas cepat (sesak napas).
Muntah terus menerus dan tidak dapat makan minum.
Warna air seni seperti the pekat dan dapat sampai kehitaman.
Jumlah air seni kurang bahkan sampai tidak ada.
Telapak tangan sangat pucat.
2. Pemeriksaan fisik a. Malaria Ringan
Demam (pengukuran dengan termometer ≥ 37,5°C)
Konjungtiva atau telapak tangan pucat
Pembesaran limpa (splenomegali)
b. Malaria Berat
Mortalitas:
Hampir 100% tanpa pengobatan,
Tatalaksana adekuat: 20%
Definisi: Infeksi P. falciparum disertai dengan salah satu atau lebih kelainan berikut:
Malaria serebral
Gangguan status mental
Kejang multipel
Koma
Hipoglikemia: gula darah < 50 mg/dL
Distress pernafasan
Temperatur > 40oC, tidak responsif dengan asetaminofen
Hipotensi
Oliguria atau anuria
Anemia: hematokrit <20% atau menurun dengan cepat
Kreatinin > 1,5 mg/dL
Parasitemia > 5%
Bentuk Lanjut (tropozoit lanjut atau schizont) P. falciparum pada apusan darah tepi
Hemoglobinuria
Perdarahan spontan
Kuning5
3. Pemeriksaan laboratorium a. Pemeriksaan dengan mikroskop
Pemeriksaan sediaan darah (SD) tebal dan tipis di Puskesmas/Iapangan/rumah sakit untuk menentukan:
o Ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif). o Spesies dan stadium plasmodium
o Kepadatan parasite
- Semi kuantitatif:
(-) : tidak ditemukan parasit dalam 100 LPB (+) : ditemukan 1-10 parasit dalam 100 LPB (++) : ditemukan 11-100 parasit dalam 100 LPB (+++) : ditemukan 1-10 parasit dalam 1 LPB (++++): ditemukan >10 parasit dalam 1 LPB
- Kuantitatif
Jumlah parasit dihitung permikroliter darah pada sediaan darah tebal atau
sediaan darah tipis.
Untuk penderita tersangka malaria berat perlu mempe rhatikan hal-hal sebagai berikut: 1) Bila pemeriksaan sediaan darah pertama negatif, perlu diperiksa ulang setiap 6
jam sampai 3 hari berturut-turut.
2) Bila hasil pemeriksaan sediaan darah tebal selama 3 hari berturut-turut tidak ditemukan parasit maka diagnosis malaria disingkirkan.
b. Pemeriksaan dengan tes diagnostik cepat (Rapid Diagnostic Test)
Mekanisme kerja tes ini berdasarkan deteksi antigen parasit malaria, dengan menggunakan metoda imunokromatografi, dalam bentuk dipstik Tes ini sangat bermanfaat pada unit gawat darurat, pada saat terjadi kejadian luar biasa dan di
daerah terpencil yang tidak tersedia fasilitas lab serta untuk survey tertentu.
Hal yang penting lainnya adalah penyimpanan RDT ini sebaiknya dalam lemari es tetapi tidak dalam freezer pendingin.
c. Pemeriksaan penunjang untuk malaria berat: 1) Darah rutin
2) Kimia darah lain (gula darah, serum bilirubin, SGOT & SGPT, alkali fosfatase, albumin/globulin, ureum, kreatinin, natrium dan kalium, anaIisis gas darah.
3) EKG
4) Foto toraks
6) Biakan darah dan uji serologi 7) Urinalisis.
Gambar. Apus darah tebal
Gambar. Stadium darah parasit, apus darah tipis
Gbr. 1: sel darah merah normal; Gbr. 2-18: Tropozoit (Gbr. 2-10 merupakan tropozoit stadium cincin); Gbr. 19-26: Skizon (Gbr. 26 skizon ruptur); Gbr. 27,28:
makrogametosid matur (♀); Gbr.
29, 30: mikrogametosid matur
GAMBAR.Stadium-stadium dalam siklus hidup P. falciparum. A: Bentuk cincin (tropozoid awal). B: Schizont matur, jarang terlihat di sediaan apus darah perifer karen sekuestrasi mikrovaskular. C: Gametosid, bentuk pisang. Sumber: Division of Parasitic Diseases, US Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta.
2.8. PENGOBATAN
Pengobatan yang diberikan adalah pengobatan radikal malaria dengan membunuh semua stadium parasit yang ada di dalam tubuh manusia.Adapun tujuan pengobatan radikal untuk mendapat kesembuhan kilinis dan parasitologik serta memutuskan rantai penularan.
Semua obat anti malaria tidak boleh diberikan dalam keadaan perut kosong karena bersifat iritasi lambung, oleh sebab itu penderita harus makan terlebih dahulu setiap akan minum obat anti malaria.2
Pemberian tranfusi trombosit pada penderita malaria tidak diperlukan karena kadar trombosit dapat meningkat seiring dengan pemberian terapi anti- malaria. Penelitian di Kamerun terhadap perubahan hematologis yang terjadi setelah pengobatan menunjukkan pe- ningkatan kadar trombosit yang signifikan setelah
terapi kombinasi amodiakuin artesunat, dibandingkan sebelum terapi (p < 0,001).15 2.8.1. Pengobatan Malaria Tanpa Komplikasi.
1. Malaria Falsiparum
Lini pertama pengobatan malaria falsiparum adalah seperti yang tertera dibawah ini:
Setiap kemasan Artesunat + Amodiakuin terdiri dari 2 blister, yaitu blister amodiakuin terdiri dari 12 tablet @ 200 mg = 153 mg amodiakuin basa, dan blister artesunat terdiri dari 12 tablet @ 50 mg. Obat kombinasi diberikan per-oral selama tiga hari dengan dosis tunggal harian sebagai berikut:
Amodiakuin basa = 10 mg/kgbb dan Artesunat = 4 mg/kgbb. Primakuin tidak boleh diberikan kepada:
lbu hamil
Bayi < 1 tahun
Penderita defisiensi G6-PD2
Tabel III.1.1.
Pengobatan lini pertama malaria falsiparum menurut kelompok
Hari Jenis Obat
Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 Bulan 2-11 Bulan 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14 Tahun
≥15
Tahun 1 Artesunat 1/4 1/2 1 2 3 4 Amodiakuin 1/4 1/2 1 2 3 4 Primakuin *) *) ¾ 1 1/2 2 2-3 2 Artesunat 1/4 1/2 1 2 3 4 Amodiakuin 1/4 1/2 1 2 3 4 3 Artesunat 1/4 1/2 1 2 3 4 Amodiakuin 1/4 1/2 1 2 3 4Pengobatan lini kedua malaria falsiparum diberikan, jika pengobatan lini pertama tidak efektif dimana ditemukan: gejala klinis tidak memburuk tetapi parasit aseksual tidak berkurang (persisten) atau timbul kembali (rekrudesensi). 2
Kina tablet
Kina diberikan per-oral, 3 kali sehari dengan dosis 10 mg/kgbb/kali selama 7(tujuh) hari. 2
Doksisiklin
Doksisiklin diberikan 2 kali per-hari selama 7 (tujuh) hari, dengan dosis orang dewasa adalah 4 mg/Kgbb/hari, sedangkan untuk anak usia 8-14 tahun adalah 2 mg/kgbb/hari. Doksisiklin tidak diberikan pada ibu hamil dan anak usia<8 tahun. Bila tidak ada doksisiklin, dapat digunakan tetrasiklin. 2
Tetrasiklin
Tetrasiklin diberikan 4 kali perhari selama 7 (tujuh) hari, dengan dosis 4- 5 mg/kgbb/kali Seperti halnya doksisiklin, tetrasiklin tidak boleh diberikan pada anak dengan umur di bawah. 8 tahun dan ibu hamil.
Primakuin
Pengobatan dengan primakuin diberikan seperti pada lini pertama.
Tabel III.1.2.
Pengobatan Lini Kedua Untuk Malaria Falsiparum
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur
0-11 Bulan 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14 Tahun >15 Tahun
1 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 11/2 3 X (2-3)
Doksisiklin - - - 2 X 1**) 2 X 1**)
Primakuin - ¾ 11/2 2 2-3
2 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 11/2 3 X (2-3)
*) Dosis diberikan kg/bb **) 2x50 mg Doksisiklin ***) 2x100 mg Doksisiklin
Tabel III.1.3.
Pengobatan lini kedua untuk malaria faliparum
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur
0-11 Bulan 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14 Tahun >15 Tahun
1 Kina *) 3 X ½ 3 X 1 3 X 11/2 3 X (2-3) Tetrasiklin - - - *) 4 X 1**) Primakuin - ¾ 11/2 2 2-3 2 -7 Kina *) 3 X ½ 3 X 1 3 X 11/2 3 X (2-3) Tetrasiklin - - - *) 4 X 1**) *) Dosis diberikan kg/bb **) 4x250 mg Tatrasiklin
Untuk penderita malaria mix (P.falciparum + P.vivax) dapat diberikan pengobatan obat kombinasi peroral selama tiga hari dengan dosis tunggal harian sebagai berikut: Amodiakuin basa = 10 mg/kgbb dan Artesunat = 4 mg/kgbb ditambah dengan primakuin 0,25 mg/ kgbb selama 14 hari. 2
Malaria mix = Artesunat + Amodiakuin + Primakuin
Tabel III.1.4
Pengobatan malaria mix (P. Falciparum + P. Vivax)
0-1 Bulan 2-11 Bulan 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn 1 Artesunat ¼ ½ 1 2 3 4 Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4 Primakuin - -) 1/2 1 1 1/2 2 2 Artesunat ¼ ½ 1 2 3 4 Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2 3 Artesunat ¼ ½ 1 2 3 4 Amodiakuin ¼ ½ 1 2 3 4 3-14 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2
2. Pengobatan malaria vivaks, malaria ovale, malaria malariae A. Malaria vivaks dan ovale
Lini pertama pengobatan malaria vivaks dan malaria ovale adalah seperti yang tertera dibawah ini:
Lini Pertama = Klorokuin + Primakuin
Kombinasi ini digunakan sebagai pilihan utama untuk pengobatan malaria vivaks dan malaria ovale. 2
Klorokuin
Klorokuin diberikan 1 kali per-hari selama 3 hari, dengan dosis total 25 mg basa/kgbb. 2
Primakuin
Dosis Primakuin adalah 0.25 mg/kgbb per hari yang diberikan selama 14 hari dan diberikan bersama klorokuin.Seperti pengobatan malaria falsiparum, primakuin tidak boleh diberikan kepada: ibu hamil, bayi <1 tahun, dan penderita defisiensi G6-PD. 2
Tabel III.2.1.
Pengobatan malaria vivaks dan malaria ovale
Hari Jenis Obat
Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 Bulan 2-11 Bulan 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14 Tahun >15 Tahun 1 Klorokuin 1/4 ½ 1 2 3 3-4 Primakuin - - ¼ 1/2 3/4 1 2 Klorokuin 1/4 ½ 1 2 3 3-4 Primakuin - - ¼ 1/2 3/4 1 3 Klorokuin 1/8 ¼ ½ 1 1 1/2 2 Primakuin - - ¼ 1/2 3/4 1 4-14 Primakuin - - ¼ 1/2 3/4 1
Pengobatan malaria vivaks resisten klorokuin
Lini kedua : Kina + Primakuin
Primakuin
Dosis Primakuin adalah 0,25 mg/kgbb per hari yang diberikan selama 14 hari. Seperti pengobatan malaria pada umumnya, primakuin tidak boleh diberikan kepada Ibu hamil, bayi < 1tahun, dan penderita defisiensi G6-PD. Dosis kina adalah 30mg/kgbb/hari yang diberikan 3 kali per hari. Pemberian kina pada anak usia di bawah 1 tahun harus dihitung berdasarkan berat badan. Dosis dan cara pemberian primakuin adalah sama dengan cara pemberian primakuin pada malaria vivaks
Tabel III.2.2
Pengobatan malaria vivaks resisten klorokuin
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur
0-1 Bln 2-11 Bln 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn
1-7 Kina *) *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 1 1/2 3 X 3
1-14 Primakuin - - 1/4 1/2 3/4 1
*) Dosis diberikan kg/bb
B. Pengobatan malaria vivaks yang relaps
Pengobatan kasus malaria vivaks relaps (kambuh) sama dengan regimen sebelumnya hanya dosis perimakuin ditingkatkan Klorokuin diberikan 1 kali per-hari selama 3 hari, dengan dosis total 25 mg basa/kgbb dan primakuin diberikan selama 14 hari dengan dosis 0,5 mg/kgbb/hari. Dosis obat juga dapat ditaksir dengan memakai tabel dosis berdasarkan golongan Umur penderita tabel III.2.3. 2
Tabel III.2.3.
Pengobatan malaria vivaks yang relaps (kambuh)
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur
0-1 Bln 2-11 Bln 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn 1 Klorokuin 1/4 1/2 1 2 3 3-4 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2 2 Klorokuin 1/4 1/2 1 2 3 3-4 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2 3 Klorokuin 1/8 1/4 1/2 1 1 1/2 2 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2 4 -14 Primakuin - - 1/2 1 1 1/2 2
Khusus.untuk penderita defisiensi enzim G6PD yang dapat diketahui melalui anamnesis ada keluhan atau riwayat warna urin coklat kehitaman setelah minum obat (golongan sulfa, primakuin, kina, klorokuin dan lain-lain), maka pengobatan diberikan secara mingguan. 2
Klorokuin diberikan 1 kali per-minggu selama 8 sampai dengan 12 minggu, dengan dosis 10 mg basa/kgbb/kali Primakuin juga diberikan bersamaan dengan klorokuin setiap minggu dengan dosis 0,76 mg/kgbb/kali. 2
Tabel: III.2..3.1.
Pengobatan malaria vivaks penderita defislensi G6PD
Lama
minggu Jenis Obat
Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 Bln 2-11 Bln 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn 8 s/d12 Klorokuin 1/4 1/2 1 2 3 3-4 8 s/d12 Primakuin - - 3/4 1 1/2 2 1/4 3
C. Pengobatan malaria malariae
Pengobatan malaria malariae cukup diberikan dengan klorokuin 1 kali per-hari selama 3 hari, dengan dosis total 25 mg basa/kgbb Pengobatan juga dapat diberikan berdasarkan golongan umur penderita tablel III.2.4. 2
Tabel III.2.4.
Pengobatan malaria malariae
Hari Jenis Obat
Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 Bln 2-11 Bln 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn 1 Klorokuin 1/4 1/2 1 2 3 3-4 2 Klorokuin 1/4 1/2 1 2 3 3-4 3 Klorokuin 1/8 1/4 1/2 1 1 1/2 2
3. Catatan
a. Fasilitas pelayanan kesehatan dengan sarana diagnostik malaria dan belum tersedia obat kombinasi artesunat + amodiakuin, Penderita dengan infeksi Plasrnodium falciparurn diobati dengan sulfadoksinpirimetamin (SP) untuk membunuh parasit stadium aseksual.
Obat ini diberikan dengan dosi tunggal sulfadoksin 25 mg/kgbb atau berdasarkan dosis pirimetamin 1,25 mg/kgbb Primakuin juga diberikan untuk membunuh parasit stadium seksual dengan dosis tunggal 0,75 mg/kgbb Pengobatan juga dapat diberikan berdasarkan golongan umur penderita seperti pada tabel III.3.1. 2
Tabel III.3.1.
Pengobatan malaria falsiparum di sarana kesehatan tanpa tersedia obat artesunat-amodiakuin
Hari Jenis Obat
Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur <1 Tahun 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14 Tahun >15 Tahun H1 SP - 3/4 1 1/2 2 3 Primakuin - 3/4 1 1/2 2 2-3
Pengobatan malaria falsiparum gagal atau alergi SP
Jika pengobatan dengan SP tidak efektif (gejala klinis tidak memburuk tetapi parasit aseksual tidak berkurang atau timbul kembali) atau penderita mempunyai riwayat alergi terhadap SP atau golongan sulfa lainnya, penderita diberi regimen kina + doksisiklin/tetrasiklin + primakuin. 2
Pengobatan alterflatif = Kina + Doksisiklin atau Tetrasiklin + Primakuin
Pemberian obat dapat diberikan berdasarkan golongan umur seperti tertera pada tabel III.3.2.dan tabel III.3.3 Dosis maksimal penderita dewasa yang dapatdiberikan untuk kina 9 tablet, dan primakuin 3 tablet. Selain pemberian dosis
berdasarkan berat badan penderita, obat dapat diberikah berdasarkan golongan umur seperti tertera pada table III.3.2. 2
Tabel III.3.2.
Pengobatan lini kedua untuk malaria falsiparum
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur <1 Tahun 1 - 4 Tahun 5 - 9 Tahun 10 - 14 Tahun >15 Tahun 1 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 1 1/2 3 X (2-3) Dosisiklin - - - 2 X 1**) 2 X 1 ***) Primakuin - 3/4 1 1/2 2 2-3 2 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 1 1/2 3 X (2-3) Dosisiklin - - - 2 X 1**) 2 X 1***) *) Dosis diberikan kg/bb **) 2x 50mg Doksisiklin ***) 2x100 mg Doksisiklin Tabel III.3.3.
Pengobatan lini kedua untuk malaria falsiparum
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur <1 Tahun 1-4 Tahun 5-9 Tahun 10-14
Tahun >15 Tahun 1 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 1 1/2 3 X (2-3) Tetrasiklin - - - *) 4 X 1**) Primakuin - 3/4 1 1/2 2 2-3 2 Kina *) 3 X 1/2 3 X 1 3 X 1 1/2 3 X (2-3) Tetrasiklin - - - *) 4 x 1**) *) Dosis diberikan kg/bb
**) 4x 250 mg Tetrasiklin
b. Fasilitas pelayanan kesehatan tanpa sarana diagnostik malaria. Penderita dengan gejala klinis malaria dapat diobati sementara dengan regimen klorokuin dan primakuin. Pemberian klorokuin 1 kali per-hari selama 3 hari, dengan dosis total 25 mg basa/kgbb. Primakuin diberikan bersamaan dengan klorokuin pada hari pertarna dengan dosis 0,75 mg/kgbb. Pengobatan juga dapat diberikan berdasarkan golongan umur penderita seperti pada tabel III.3.4.
Tabel III.3.4.
Pengobatan terhadap penderita suspek malaria
Hari Jenis Obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 Bln 2-11 Bln 1-4 Thn 5-9 Thn 10-14 Thn >15 Thn 1 Klorokuin ¼ 1/2 1 2 3 3-4 Primakuin - - ¾ 1 1/2 2 2-3 2 Klorokuin ¼ 1/2 1 2 3 4 3 Klorokuin 1/8 1/4 ½ 1 1 1/2 2
2.8.2. Pengobatan Malaria Dengan Komplikasi
Definisi malaria berat/komplikasi adalah ditemukannya Plasmodium falciparum stadium aseksual dengan satu atau beberapa manifestasi klinis dibawah ini (WHO,1997):
1) Malaria serebral (malaria otak)
2) Anemia berat (Hb<5 gr% atau hematokrit <15%)
3) Gagal ginjal akut (urin<400 mI/24 jam pada orang dewasa atau<1 ml/kgbb/jam padä anak setelah dilakukari rehidrasi; dengan kreatinin darah >3 mg%).
4) Edema paru atau Acute Respiratory Distress Syndrome. 5) Hipoglikemi: gula darah< 40 mg%.
6) Gagal sirkulasi atau syok: tekanan sistolik <70 mm Hg (pada anak: tekanan nadi_
≤20 rnmHg); disertai keringat dingin.
7) Perdarahan spontan dari hidung, gusi, alat pencernaan dan/atau disertai kelainan laboratorik adanya gangguan koagulast intravaskuler
8) Kejang berulang > 2 kali per 24 jam setelah pendinginan pada hipertermia 9) Asidemia (pH:< 7,25) atau asidosis (bikarbonat plasma < 15 mmol/L).
10) Makroskopik hemoglobinuri oleh karena infeksi malaria akut (bukan karena obat anti malaria pada seorang dengan defisiensi G-6-PD). 2
Beberapa keadaan lain yang juga digolongkan sebagai malaria berat: 1. Gangguan kesadaran ringan (GCS < 15)
2. Kelemahan otot (tak bisa duduk/berjalan) tanpa kelainan neurologik 3. Hiperparasitemia > 5 %.
4. lkterus (kadàr bilirubin darah > 3 mg%)
5. Hiperpireksia (temperatur rektal > 40° C pada orang dewasa, >41° C pada anak) 2
Perbedaan manifestasi malaria berat pada anak dan dewasa dapat dilihat pada tabel III.4.1
Manifestasi malaria berat pada Anak Manifestasi malaria berat pada Dewasa
Koma (malaria serebral) Distres pernafasan
Hipoglikemia (sebelum terapi kina) Anemia berat
Kejang umum yang bertulang Asidosis metabolik
Kolaps sirkulasi, syok hipovolemia, hipotensi (tek. sistolik<50mmHg) Gangguan kesadaran selain koma
Koma (malaria serebral) Gagal ginjal akut
Edem paru, termasuk ARDS#
Hipoglikaemia (umumnya sesudah terapi kina)
Anemia berat (< 5 gr%) Kejang umum yang berulang Asidosis metabolik
Kelemahan yang sangat (severe prostation)
Hiperparasitemia Ikterus
Hiperpireksia (SUhu>410C)
Hemoglobinuria (blackwater fever) Perdarahan spontan
Gagal ginjal
Komplikasi terbanyak pada anak :
Hipoglikemia (sebelum pengobatan kina) Anemia berat.
Keterangan :
Anemia berat ( Hb<5 g%, Ht<15%) Sering pada anak umur 1-2 tahun.
Gula darah <40mg% lebih sering pada anak <3 tahun.
Hipovolemia, hipotensi
Perdarahan spontan
Gangguan kesadaran selain koma Hemoglobinuria (blackwater fever) Hiperparasitemia (>5%)
Ikterus (Bilirubin total >3 mg%) Hiperpireksia (Suhu >40C)
Komplikasi dibawah ini lebih sering pada dewasa:
Gagal ginjal akut Edem paru
Malaria serebral Ikterus
# Adult Respiratory Distress Syndrom
Pengobatan malaria berat ditujukan pada pasien yang datang dengan manifestasi klinis berat termasuk yang gagal dengan pengobatan lini pertama.
Apabila fasilitas tidak atau kurang memungkinkan, maka penderita dipersiapkan untuk dirujuk ke rumah sakit atau fasilitas pelayanan yang lebih lengkap. 2
Penatalaksanaan kasus malaria berat pada prinsipnya meliputi: 1) Tindakan umum
2) Pengobatan simptomatik 3) Pemberian obat anti malaria 4) Penanganan komplikasi
Pilihan utama : derivat artemisinin parenteral
Artesunat Intravena atau intramuskular
Artemeter Intramuskular
Pemberian obat anti malaria berat
Artesunat parenteral direkomendasikan untuk digunakan di Rumah Sakit atau Puskesmas perawatan, sedangkan artemeter intramuskular direkomendasikan untuk di lapangan atau Puskesmas tanpa fasilitas perawatan.Obat ini tidak boleh diberikan pada ibu hamil trimester 1 yang menderita malaria berat. 2
Kemasan dan cara pemberian artesunat
Artesunat parenteral tersedia dalam vial yang berisi 60 mg serbuk kering asam artesunik dan pelarut dalam ampul yang berisi 0,6 ml natrium bikarbonat 5%. Untuk membuat larutan artesunat dengan mencampur 60 mg serbuk kering artesunik dengan larutan 0,6 ml natrium bikarbonat 5%. Kemudian ditambah larutan Dextrose 5% sebanyak 3-5 ml. Artesunat diberikan dengan loading dose secara bolus: 2,4 mg/kgbb per-iv selama ± 2 menit, dan diulang setelah 12 jam dengan dosis yang sama.
Selanjutnya artesunat diberikan 2,4 mg/kgbb per-iv satu kali sehari sampai penderita mampu minum obat. Larutan artesunat ini juga bisa diberikan secara intramuskular (i.m.) dengan dosis yang sama. 2
Bila penderita sudah dapat minum obat, maka pengobatan dilanjutkan dengan regimen artesunat + amodiakuin + primakuin (Lihat dosis pengobatan lini pertama malaria falsiparum tanpa komplikasi). 2
Kemasan dan cara pemberian artemeter
Artemeter intramuskular tersedia dalam ampul yang berisi 80 mg artemeter dalam larutan minyak Artemeter diberikan dengan loading dose: 3,2mg/kgbb intramuskular Selanjutnya artemeter diberikan 1,6 mg/kgbb intramuskular satu kali sehari sampai penderita mampu minum obat. 2
Bila penderita sudah dapat minum obat, maka pengobatan dilanjutkan dengan regimen artesunat + amodiakuin + primakuin (Lihat dosis pengobatan lini pertama malaria falsiparum tanpa komplikasi). 2
Obat alternatif malaria berat
Kina dihidroklorida parenteral
Kemasan dan cara pemberian kina parenteral
Kina per-infus masih merupakan obat alternatif untuk malaria berat pada daerah yang tidak tersedia derivat artemisinin parenteral, dan pada ibu hamil trimester pertama Obat ini dikemas dalam bentuk ampul kina dihidroklorida 25%, Satu ampulberisi 500 mg /2 ml. 2
Dosis dan cara pemberian kina pada orang dewasa termasuk untuk ibu hamil: Loading dose : 20 mg garam/kgbb dilarutkan dalam 500 ml dextrose 5% atau NaCI 0,9% diberikan selama 4 jam pertama. Selanjutnyá selama 4 jam ke-dua hanya diberikan cairan dextrose 5% atau NaCl 0,9%. Setelah itu, diberikan kina dengan dosis maintenance 10 mg/kgbb dalam larutan 500 ml dekstrose 5 % atau NaCI selama 4 jam Empat jam selanjutnya, hanya diberikan lagi cairan dextrose 5% atau NaCl 0,9% Setelah itu diberikan lagi dosis maintenance seperti diatas sampai penderita dapat minum kina per-oral. Bila sudah sadar / dapat minum obat pemberian kina iv diganti dengan kina tablet per-oral dengan dosis 10 mg/kgbb/kali, pemberian 3 x sehari (dengan total dosis 7 hari dihitung sejak pemberian kina perinfus yang pertama). 2
Dosis anak-anak: Kina.HCI 25 % (per-infus) dosis 10 mg/kgbb (bila umur < 2 bulan : 6-8 mg/kg bb) diencerkan dengan dekstrosa 5 % atau NaCI 0,9 % sebanyak 5-10 cc/kgbb diberikan selama 4 jam, diulang setiap 8 jam sampai penderita sadar dan dapat minum obat. 2
Kina dihidrokiorida pada kasus pra-rujukan:
Apabila tidak memungkinkan pemberian kina per-irifus, maka dapat diberikan kina dihidroklorida 10 mg/kgbb intramuskular dengan masing-masing 1/2 dosis pada paha depan kiri-kanan (jangan diberikan pada bokong) Untuk pemakaian
intramuskular, kina diencerkan dengan 5-8 cc NaCI 0,9% untuk mendapatkan konsentrasi 60-100 mg/ml. 2
Catatan :
Kina tidak boleh diberikan secara bolus intra vena, karena toksik bagi jantung dan dapat menimbulkan kematian
Pada penderita dengan gagal ginjal, loading dose tidak diberikan dan dosis maintenance kina diturunkan 1/2 nya
Pada hari pertama pemberian kina oral, berikan primakuin dengan dosis 0,75 mg/kgbb.
Dosis rnaksimum dewasa : 2.000 mg/hari. 2
2.9. PENCEGAHAN (KEMOPROFlLAKSIS)
Kemoprofilaksis bertujuan untuk. mengurangi resiko terinfeksi malaria sehingga bila terinfeksi maka gejala klinisnya tidak berat K emoprofilaksis ini ditujukan kepada orang yang bepergian ke daerah endemis malaria dalam waktu yang tidak terlalu lama, seperti turis, peneliti, pegawai kehutanan dan lain-lain Untuk kelompok atau individu yang akan bepergian/tugas dalam jangka waktu yang lama, sebaiknya menggunakan personaI protection seperti pemakaian kelambu, repellent, kawat kassa dan Iain-lain. 2
Sehubungan dengan laporan tingginya tingkat resistensi Plasmodium falciparum terhadap klorokuin, maka doksisiklin menjadi pilihan untuk kemoprofilaksis Doksisiklin diberikan setiap hari dengan dosis 2 mg/kgbb selama tidak Iebih dari 4-6 minggu. Doksisiklin tidak boleh diberikan kepada anak umur < 8 tahun dan ibu hamil. 2
Kemoprofilaksis untuk Plasmodium vivax dapat diberikan klorokuin dengan dosis 5 mg/kgbb setiap minggu. Obat tersebut diminum satu minggu sebelum masuk ke
daerah endemis sampai 4 minggu setelah kembali. Dianjurkan tidak menggunakan klorokuin lebih dan 3-6 bulan.2
2.10 KOMPLIKASI
Komplikasi dari malaria adalah malaria berat, atau biasa juga disebut malaria cerebral kerana infeksi parasitnya sudah sampai di serebri/otak. Malaria berat biasanya disebabkan oleh P.falciparum, namun tak jarang juga disebabkan oleh P. vivax,P.knowlesi atau kombinasi P. falciparum dengan P.vivax atau P. falciparum dengan P.knowlesi.
Berdasarkan epidemiologi, malaria berat kausa P.falciparum , dapat diikuti dengan satu atau beberapa gejala berikut, yang diikuti dengan adanya P.falciparum asexual parasitemia.7
Gangguan kesadaran : Glasglow coma scale (GCS) < 11 pada dewasa atau
Blantyre coma score <3 pada anak
Kelemahan : general weakness, sehingga pasien sulit untuk duduk, berdiri
atau berjalan tanpa dibantu
Asidosis : defisit basa >8mEq/L atau level plasma bikarbonat <15 mmol/L,
atau plasma laktat vena >=5 mmol/L. Asidosis berat bermanifestasi secara klinis dengan adanya respiratory disstress (pernapasan cepat, dalam, dan sulit bernapas)
Hipoglikemi : glukosa darah atau plasma < 2,2 mmol/L (<40mg/dL)
Anemia malaria berat : konsentrasi hemoglobin <= 5g/dL atau hematokrit <=
15% pada anak < 12 tahun. Sedangkan pada dewasa Hb <7g/dL dan Ht <20%), dengan parasit count >10.000/mikroliter
Gagal ginjal : plasma atau serum kreatinin >265 mikromol/L (3mg/dL)
dengan parasit count 100.000/mikro liter
Edema paru : dengan konfirmasi dari hasil radiologi atau saturasi oksigen
<92% pada ruangan udara, dengan respiratipn rate >30/menit, sering diikuti dengan5 napasyang cepat dan krepuitasi pada auskultasi
Perdarahan yang signifikan/banyak : termasuk perdarahan yang sering dan
lama pada hidung, gusi, dan daerah yang berlubang; hematemesis atau melena
Syok : kompensasi syok dapat diketahui dengan capillary refill >= 3 detik atau
temperatur menurun/ dingin pada kaki, terutama bagian akral, tapi tanpa disertai hipotensi. Dekompnesasi syok diketahui dari tekanan darah sistolik <70mmHg pada anak dan <80 mmHg pada dewasa, dengan bukti adanya gagal perfusi (akral dingin, atau capillary refill yang memanjang)
Hyperparasitemia : P. falciparum parasitemia > 10%
Malaria berat vivax sama seperti malaria berat falsiparum tapi tidak diikuti dengan peningkatan densitas parasit. Malaria berat knowlesi sama seperti malaria falsiparum tapi ada 2 perbedaan, yaitu : adanya hiperparasitemia p. knowlesi, densitas parasit > 100.000/ mikro liter, dan adanya jaundice dengan diikuti densitas parasit > 20.000/ mikro liter.7
Malaria berat terjadi saat infeksi dipersulit oleh kegagalan organ yang serius atau kelainan pada darah atau metabolisme pasien. Manifestasi malaria berat meliputi malaria serebral, dengan perilaku abnormal, gangguan kesadaran, kejang, koma, atau kelainan neurologis lainnya, anemia berat akibat hemolisis (penghancuran sel darah merah), hemoglobinuria (hemoglobin dalam urin) akibat hemolisis, sindrom gangguan pernafasan akut (acute respiratory distress syndrome / ARDS), reaksi inflamasi di paru-paru yang menghambat pertukaran oksigen, yang mungkin terjadi bahkan setelah jumlah parasit menurun dalam menanggapi pengobatan, kelainan pada pembekuan darah, tekanan darah rendah disebabkan oleh kolaps kardiovaskular, gagal ginjal akut hyperparasitemia, dimana lebih dari 5% sel darah merah terinfeksi oleh parasit malaria, asidosis metabolik (keasaman berlebih pada cairan darah dan jaringan), sering dikaitkan dengan hipoglikemia(glukosa darah rendah).
Hipoglikemia juga dapat terjadi pada ibu hamil dengan malaria tanpa komplikasi, atau setelah perawatan dengan kina. Malaria berat adalah keadaan darurat medis dan harus ditangani dengan segera dan agresif. Bagian atas Malaria
kambuh Pada infeksi P. vivax dan P. ovale, pasien yang telah sembuh dari episode pertama penyakit dapat mengalami beberapa serangan tambahan ("kambuh") setelah berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun tanpa gejala. Relaps terjadi karena P. vivax dan P. ovale memiliki parasit stadium empuk yang aktif ("hypnozoites") yang dapat diaktifkan kembali. Pengobatan untuk mengurangi kemungkinan kambuh tersebut tersedia dan harus mengikuti pengobatan serangan pertama.
Bagian atas Manifestasi Malaria lainnya Kelainan neurologis kadang kala terjadi setelah malaria serebral, terutama pada anak-anak. Cacat seperti itu meliputi masalah dengan gerakan (ataksia), palsi, kesulitan bicara, tuli, dan kebutaan. Infeksi berulang dengan P. falciparum dapat menyebabkan anemia berat. Hal ini terjadi terutama pada anak-anak muda di Afrika tropis dengan infeksi yang sering diobati. Malaria selama kehamilan (terutama P. falciparum) dapat menyebabkan penyakit parah pada ibu, dan dapat menyebabkan persalinan prematur atau persalinan bayi dengan berat lahir rendah. P ada kesempatan langka, malaria P. vivax dapat menyebabkan pecahnya limpa. Sindrom nefrotik (penyakit ginjal kronis berat) dapat terjadi akibat infeksi kronis atau berulang dengan P. malariae. Malaria splenomegali hiperaktif (juga disebut "sindrom splenomegali tropis") jarang terjadi dan dikaitkan dengan respons kekebalan abnormal terhadap infeksi malaria berulang. Penyakit ini ditandai dengan limpa dan hati yang sangat membesar, temuan imunologis abnormal, anemia, dan kerentanan terhadap infeksi lain (seperti infeksi kulit atau pernafasan).
2.11 PROGNOSIS
Prognosis malaria tergantung kepada jenis malaria yang menginfeksi. Malaria tanpa komplikasi biasanya akan membaik dengan pengobatan yang tepat. Tanpa pengobatan, infeksi Plasmodium vivax dan Plasmodium ovale dapat berlanjut dan menyebabkan relaps sampai 5 tahun. Infeksi Plasmodium malariae bisa bertahan lebih lama daripada Plasmodium vivax dan Plasmodium ovale. Infeksi Plasmodium
falciparum dapat menyebabkan malaria serebral yang selanjutnya dapat mengakibatkan kebingungan mental, kejang dan koma.
Sebagian besar anak dengan malaria tanpa komplikasi akan menunjukkan perbaikan dalam 48 jam setelah mulai pengobatan dan bebas demam setelah 96 jam. Apabila malaria dapat dideteksi dini dan diberi pengobatan yang tepat, prognosis malaria tanpa komplikasi pada anak umumnya baik.8
Namun, bila sampai menjadi malaria berat,maka prognosis lebih buruk, terutama pada pasien yang berisiko, seperti pada anak usia muda, ibu hamil, dan penderita imonodefisiensi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Ramdja M, Mekanisme Resistensi Plasmodium Falsiparum Terhadap Klorokuin. MEDIKA. No. XI, Tahun ke XXIII. Jakarta, 1997; Hal: 873.
2. Kartono M. Nyamuk Anopheles: Vektor Penyakit Malaria. MEDIKA. No.XX, tahun XXIX. Jakarta, 2003; Hal: 615.
3. Departemen Kesehatan RI. Pedoman Penatalaksanaan Kasus Malaria di Indonesia. Jakarta, 2006; Hal:1-12, 15-23, 67-68.
4. Harijanto PN. Malaria. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III, edisi IV. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta, 2006; Hal: 1754 -60.
5. Gunawan S. Epidemiologi Malaria. Dalam: Harijanto PN (editor). Malaria, Epidemiologi, Patogenesis, Manifestasi Klinis dan Penanganan. Jakarta: EGC, 2000; Hal: 1-15.
6. Rampengan TH. Malaria Pada Anak. Dalam: Harijanto PN (editor). Malaria, Epidemiologi, Patogenesis, Manifestasi Klinis dan Penanganan. Jakarta: EGC, 2000; Hal: 249-60.
7. Nugroho A & Tumewu WM. Siklus Hidup Plasmodium Malaria. Dalam Harijanto PN (editor). Malaria, Epidemiologi, Patogenesis, Manifestasi Klinis dan Penanganan. Jakarta: EGC, 2000; Hal: 38-52.
8. Harijanto PN, Langi J, Richie TL. Patogenesis Malaria Berat. Dalam: Harijanto PN (editor). Malaria, Epidemiologi, Patogenesis, Manifestasi Klinis dan Penanganan. Jakarta: EGC, 2000; Hal: 118-26.
9. Pribadi W. Parasit Malaria. Dalam: gandahusada S, Ilahude HD, Pribadi W (editor). Parasitologi Kedokteran. Edisi ke-3. Jakarta, Fakultas Kedokteran UI, 2000, Hal: 171-97.
10. Zulkarnaen I. Malaria Berat (Malaria Pernisiosa). Dalam: Noer S et al (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI, 2000;Hal:504-7.
11. Mansyor A dkk. Malaria. Dalam: kapita Selekta Kedokteran, Edisi ketiga, Jilid I, Jakarta, Fakultas Kedokteran UI, 2001, Hal: 409-16.
