Biologi Molekuler Sel Kanker(Baru)

(1)

BIOLOGI MOLEKULER

SEL KANKER

dr. Hafiz Soewoto dr. Hafiz Soewoto Sp.BKSp.BK

(2)

(3)

Cancer merupakan penyakit genetik.

•

• Adanya abnornalitas pada g

Adanya abnornalitas pada g

en yang mengatur

proliferasi seluler menimbulkan pertumbuhan yg

tidak terkontrol yg merupakan tanda khas sel yg

berubah menjadi ganas

•

• Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi

Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi

kanker dan melakukan pengobatan para

onkologis harus mendalami secara molekuler

timbulnya

dan

perjalanan

penyakit

itu,

mulai

dari

gen,

mRNA,

dan

macam

protein

yg

dihasilkan oleh sel kanker tersebut yg tercakup

dalam mempelajari biologi molekuler dari

penyakit kanker.

(4)

(lanjutan...)

•

• Pada tingkat molekuler sel kanker dapat dibedakan dari

Pada tingkat molekuler sel kanker dapat dibedakan dari

sel

normal

karena

adanya

abnormalita

s baik

dari

struktur atau ekspresi gen t

ertertentu. Abnormalit

as ini

terjadi secara langsung maupun tidak langsung akan

menyebabkan gangguan

pada

regulasi siklus

sel

dan

menginduls

i pertumbuhan yg tidak

terkontrol pada sel-

terkontrol pada

sel-sel kanker.

sel kanker.

•

• Perubahan-perub

Perubahan-perub

ahan

molekule

r

selama proses

bertingkat dari karsinogenesis akan mmempunyai pola

tertentu, dimana perubahan itu terjadi segera (

diperlukan untuk perkembangan tumor) diikuti

perkembangan

lanjutan

(diperlukan

untuk

progresi

atau

invasi sel kanker)

•

• Leukemia dan lymphoma diketahui berasosiasi dengan

Leukemia dan lymphoma diketahui berasosiasi dengan

beberapa faktor

sitogenetik spesifik

yang

mutakhir

dan

abnormalitas komponen genetik, sedangkan pada tumor

padat

(5)

Perubahan genetik secara umum dapat

diklasifikasikan sbb:

• O n k o g e n

: protein dari sel normal yg mengalami

aktivasi secara abnormal.

• Tu m o r s u p p r es s o r g en e s

: gen antiproliferasi

atau produknya yang teraktivasi.

• DNA repair genes

: jadi terinaktivasi sehingga

menyebabkan akumulasi mutasi yg secara

potensial merusak.

• R e g u l a t o r a p o p t o s i s :

inaktivasi gen-gen

pro-apoptosis atau terjadi aktivasi gen pro-apoptosis

yang mempromosikan ketahanan hidup sel.

(6)

Molecular biology of cancer

• Dalam mempelajari proses-proses molekuler dan seluler

pada organisme yg menjadi model maka diketahui

beberapa hal yang terjadi pada sel kanker yaitu ;

– Diferensiasi pada sel normal mengaiami gangguan.pada sel kanker.

– Sel kanker hilang kemampuannya untuk mengontrol proliferasi sehingga terjadi pembelahan sel yg tidak terkontrol.

– Sel kanker berkembang menjadi suatu klon yg berasal dari sel tunggal sebagai hasil dari terjadinya mutasi spesifik ( terjadi dalam untai DNA ) yang mempengaruhi proses-proses dasar dari sel semula.

– Mutasi terjadi multipel sehingga menghasilkan suatu kumpulan perubahan yg kemudian berubah menjadi sel kanker.

– Sel-sel kanker mempunyai tingkat instabilitas genomik yg tinggi terutama dalam penyusunan kembali kromosom.

– Adanya predisposisi familial yg diturunkan untuk kanker merupakan hasil yg diturunkannya salah satu mutasi yg selanjutnya akan menjadi kanker pada turunannya..

(7)

Sel Normal :

• Terdapat lk 30 triliun sel dalam tubuh manusia

• Sel



1) tumbuh



berdiferensiasi, proses ini sangat

terkendali dan diatur.

2) berproliferasi bila saatnya tiba, hal ini

disebabkan adanya keseimbangan antara

mekanisme yang mengatur promosi tumbuh

( growth promoting) dan proses penghambat

tumbuh (growth inhibiting).

• Pada sel-sel kanker pengaturan itu dilanggar dan sel itu

membuat aturan mereka sendiri terutama yang

berhubungan dengan proses dan waktu reproduksinya.

Sejalan dengan waktu, sel-sel itu meningkatkan

kemampuan untuk bermigrasi dari tempat asalnya,

menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru



(8)

Siklus sel:

• Siklus sel : proses duplikasi akurat untuk

menghasilkan jumlah DNA kromosom yg cukup

dan mendukung segregasi untuk menghasilkan

dua sel anak yang identik. Proses ini

berlangsung berulang kali (siklik), sampai sel itu

mati.

• Pertumbuhan dan perkembangan sel tidak lepas

dari siklus kehidupan yg dialami sel agar

bertahan hidup.

• Siklus ini mengatur pertumbuhan sel dengan

meregulasi waktu pembelahan dan

perkembangan sel dengan mengatur jumlah

ekspresi atau translasi gen pada setiap sel dan

menentukan pula proses diferensiasinya.

(9)

Fase pada siklus sel

• Sel yg tidak membelah berada pada fase G0 misal sel-sel neuron dan serat-serat otot akan tetap berada pada fase ini. Pada sel lain yg dpt membelah sel itu baru masuk ke siklus sel bila ada faktor-faktor

eksternal dan internal yang menstimulasinya. Biakan fibroblast yg semula berada pada fase G0 akan masuk ke siklus sel bila terdapat „ Platelet derived grawth factor (PDRF)“ . Hal ini terlihat pada

penyembuhan luka . Limfosit juga dapat memasuki siklus sel bila terdapat sitokin dan antigen yang dihasilkan oleh “T cells helper” • Fase G0, sel berada dalam keadaan diam atau sel tidak melakukan

pertumbuhan maupun perkembangan. Umum terjadi dan beberapa sel tidak melanjutkan pertumbuhan (dormant) dan akhirnya mati.

• Fase S (sintesis)  Tahap terjadinya replikasi DNA

• Fase M (mitosis)  Tahap di mana terjadi pembelahan sel • Fase G (gap)  Tahap pertumbuhan sel.

– Fase G1, sel eukariot mendapatkan sinyal untuk tumbuh, antara sitokinesis dan sintesis.

(10)

• Fase tersebut berlangsung dengan urutan

S > G2 > M > G0 > G1 > kembali ke S.

Dalam konteks Mitosis, fase G dan S disebut sebagai

Interfase.

Kelanjutan siklus sel tergantung pada keselarasan ekspresi dan

aktivasi dari suatu enzim spesifik yang disebut Cylin dependent Kinase (Cdk) yg membentuk holoenzim dengan subunit regulasinya yaitu cyclin.

CKI (p27KIP1 dan p21CIP1) yg dapat terikat pada enzim itu

sehingga menghambat pengaktifan cyclin-CDK komplex . Bagian yang berwarna oranye yaitu CDC2 (cell division cycle-2) menunjukkan

tempat dimana dilakukan intervensi terapetik pafa penyakit proliferasi

(11)

Cyclin dan Cdk yg digunakan

Cell Cycle

Phase

Cyclin

Cdk

G1

D,E

CDK4,CDK2, CDK6

S

A,E

CDK2

G2

A

CDK2

M

B

CDK1

(12)

Checkpoint pada pengaturan siklus sel :

• Terdapat dua checkpoint selama siklus sel itu

berjalan yaitu pertama pada akhir fase G1 dimana

terjadi penentuan apakah sel itu akan memasuki

fase S. Replikasi DNA hanya terjadi bila sel itu

sudah siap untuk menjalaninya a.l. apakah DNA

yang rusak sudah diperbaiki dll.

• Checkpoint kedua terjadi sewaktu akhir G2 dimana

sel itu memastikan apakah akan memasuki fase

mitosis. Mitosis hanya terjadi bila replikasi DNA

telah komplit dan tetap utuh serta terjadi

(13)

(lanjutan....)

• Siklus sel perlu sintesis protein regulator untuk

mengatur apakah sel akan masuk ke siklus sel.

• Beberapa hal terlihat sewaktu siklus sel :

– Ada faktor-faktor mitogen yang menentukan apakah sel

yang dalam fase G0 akan masuk siklus sel

– Proliferasi sel hanya terjadi pada tempatnya berlabuh

– Bila telah terjadi kontak dengan matrix intersel maka

pertumbuhan sel akan berhenti.

– Sel itu bersifat mortal.

• Hal ini hanya ditemukan pada sel normal. Bila

sel itu berubah menjadi maligna/sel kanker

maka sel itu tidak lagi diatur oleh faktor-faktor

yang mengatur pertumbuhan sel normal.

(14)

SEL KANKER :

• Pengaturan pertumbuhan yg ada pd sel normal dilanggar

dan mengikuti cara-cara sendiri tanpa diatur lagi, hal ini

disebabkan

m u t a s i g e n e t ik

.

• Sel-sel yang alami kerusakan genetik tidak peka lagi

terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga

akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol.

• Mutasi terjadi pada DNA dari gen yg meregulasi siklus sel

(pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel) sehingga

terjadi siklus sel yg tak teratur, dan salah satu akibatnya

adalah pembentukan sel kanker atau

karsi nogenesi s.

• Dengan berkembangnya sel kanker, sel itu memperoleh

pula kesanggupan untuk bermigrasi dari tempat asal,

menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru



metas tas is.

• Sel itu jadi bersifat mematikan, karena dapat menyerang

sel-sel normal yang penting untuk mempertahankan

(15)

an u an

…

• Sel kanker perlu sekitar 5-6 mutasi untuk ubah sel normal menjadi sel kanker

• Ada tiga faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu; – (1) faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya

hidup;

– (2) faktor kebetulan, dan

– (3) faktor keturunan atau bawaan .

• Faktor lingkungan a.l. gaya hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar ultraviolet dgn kanker kulit, merokok dengan kanker paru. Tetapi tidak semua perokok atau

berjemur menderita kanker, jadi ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan replikasi DNA dan bawaan .

• Faktor kebetulan sbb:. Tubuh melakukan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan. Kemudian yg salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, tetapi replikasi DNA yang salah masih tersisa. Proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas yg reaktif dan sebabkan kerusakan oksidatif pada DNA secara terus-menerus. Kanker terjadi akibat akumulasi DNA termutasi dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel.

• Faktor ke tiga mutasi DNA melalui faktor keturunan, yang menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi DNA di dalam gen yang

meregulasi siklus sel akibatkan penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis

(16)

Gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel

• Tiga kelompok gen yang terlibat pada regulasi pertumbuhan sel yaitu

p r o t o - o n k o g e n , g e n p e n e k an t u m o r (t u m o r s u p p r e s o r g e ne = T SG) atau gen gatekeeper.

– Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel.

– Gen penekan tumor / dan gatekeeper biasanya hambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA, Gen

gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dgn mendeteksi

kesalahan pd genom dan memperbaikinya.(proses repair DNA)

• Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker

• Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang.

• Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel.

(17)

Mekanisme perubahan sel normal jadi sel kanker

• Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu

– perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu,

– penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan yg sebabkan proses apoptosis, dan

– masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada kondisi TSG kurang aktif atau proto-onkogen terlalu aktif.

Kurva pertumbuhan sel kanker

• Kurva pertumbuhan ini merupakan kurva eksponensial.

• Sel kanker mempunyai tingkat ketidak stabilan yang tinggi pada genomnya, terutama pd proses pengaturan kromosom

(18)

S eg o l o n g a n p e n y a k i t y a n g d i t an d a i d e n g a n p e m b e l a h a n /p ertu m b u h an s el y an g t id ak ter k en d ali d a n k em a m p u a n

s e l t er s e b u t u n t u k m e n y er an g j ar i n g a n b i o l o g i s la in n y a ( i n v a s i ) , b a i k d e n g a n p e rt u m b u h a n lan g s u n g d i jar i n g a n y a n g b e r s e b e l ah a n a t a u d e n g a n m i g r a s i s e l k e te m p a t yang jauh (metastasis ).

• Sel-sel kanker mengandung gen o n k o g e n yang berasal dari p r o t o - o n k o g e n (pada sel normal)

• Onkogen itu adalah materi genetik yg mengalami gangguan/mutasi

(yang tidak dapat diperbaiki) dan berperan bagi timbulnya pertumbuhan tumor (t u m o r i g e ne s i s ) .

• Bedakan dengan tumor benigna yg bersifat terbatas (self limited), tidak melakukan invasi dan metastasis

(19)

Kanker dikategorikan :

• Sesuai dengan tipe sel asalnya :

–

k a r s i n o m a

(dari sel epitel);

–

l i m f o m a

dan

l e u k e m i a

(Dari sel-sel darah

dan sumsum tulang);

– sarkoma (sel mesenkim);

– mesotelioma (sel-sel mesotelial yang

membatasi ruang peritoneum dan pleura).

–

g l i o m a

(sel-sel glia otak),

–

g e r m i n o m a

(dari germ cell dari ovarium atau

testes)

(20)

Berbagai tipe kanker

yang berasal dari jaringan berbeda yang terdapat dalam tubuh

(21)

Carcinogenesis

• Karsinogenesis merupakan proses mutasi

genetik yang dapat diinduksi oleh agen –agen

fisik maupun kimia

• Proses ini terdiri dari tiga fase yaitu : inisiasi,

promosi, dan progresi.

–

Inisiasi

meliputi perubahan genetik yang ireversibel

yg biasanya berupa perubahan mutasi pada suatu

gen tunggal.

–

P r o m o s i

berasosiasi dengan peningkatan proliferasi

sel yg terinisaisi , sehingga meningkatkan populasi

sel-sel yg terinisiasi.

–

Pr ogr esi

merupakan akumulasi mutasi-mutasi

genetik tambahan yg mengarah pada pembentukan

fenotip invasif yang malignan.

(22)

PENYEBAB TIMBULNYA KANKER :

• Interaksi faktor fisik eksogen dan endogen

• Faktor eksogen :

– Sinar dengan radiasi besar (UV-dimer basa pirimidin

DNA, Sinar X-cross link basa-basa DNA, Sinar gama dan

sinar kosmis



terbentuknya radikal bebas)



.

kerusakan pada DNA, mutasi DNA



e fe k k a r s i n o g en i k

– Senyawa-senyawa kimia, pemaparan karena

– faktor kerja (benzene dan asbes),

– pengaruh diet (aflatoksin B1),

– merokok dan obat-obatan tertentu.

– Senyawa-senyawa ini dikenal sebagai senyawa

karsinogenik yang berinteraksi langsung dengan molekul

sasaran (direct carcinogenesis) atau ada yang

(23)

Lanjutan….

• Procarcinogen



proximate carcinogen



ultimate carcinogen



ikatan kovalen dengan

gugus fosfodiester DNA.



unrepaired DNA.

– Gangguan sistim repair DNA, yang bila tidak dapat

diperbaiki



mutasi gen (mutagenesis) juga

disebabkan oleh gangguan dari fungsi tumor

suppresive gen.

– Mutagenesis juga dapat ditimbulkan oleh virus, baik

virus DNA maupun virus RNA (retrovirus) yang

mengubah proto-onkogen menjadi onkogen.

• Faktor endogen : hormon, reseptor, faktor tumbuh

(growth factor), dan kelainan gen sendiri.

(24)

Faktor diet dalam hubungan dengan kanker

Makanan adalah penyebab utama kematian akibat

kanker di Amerika.

Faktor makanan sebagai penyebab kanker a.l oleh

– Mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan

kerusakan DNA, a.l.

• Senyawa amin heterosiklik yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging.

• Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal.

• Kontaminasi Aflatoksin B1 dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati.

• Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker saluran cerna terutama kanker kolorektal,

• Konsumsi suplemen asam lemak omega-3 khususnya

eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) diketahui bermanfaat selama terapi kanker.

(25)

Lanjutan ….

– Kerusakan oksidatif DNA disebabkan radikal bebas

merupakan bagian dari karsinogenesis. Masyarakat

yang mengkonsumsi banyak sayur dan buah lebih sehat

dengan risiko penyakit degeneneratif//kanker rendah.

– Sifat protektif ini karena kandungan berbagai antioksidan

yang terdapat di dalam sayur dan buah..

– Antioksidan mungkin mencegah inisiasi dan

perkembangan kanker dengan meredam aktivitas sifat

mutagenik radikal bebas atau meredam radikal bebas

yang berperan penting pada peningkatan apoptosis.

Ketidakseimbangan antioksidan dan radikal bebas

memungkinkan kecepatan proliferasi dalam tumor

melebihi kemampuan untuk apoptosis yang berakhir

dengan karsinogenesis

(26)

MUTASI PADA SEL KANKER

• Mutasi terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi g e r m l i n e ). • Karsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap yakni i n i s i a s i , p r o m o s i dan

p e r k e m b a n g a n ( p r o g r e s s i o n ).

– Pada tahap inisiasi terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis.. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. atau tumor suppressor gene..Penyebabnya a.l. adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif juga radikal bebas, dan virus. Tahap ini berlangsung dalam satu sampai

beberapa hari.

– Tahap promosi bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak

membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa yg merangsang pembelahan itu disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

– Pada tahap perkembangan, terjadi instabilitas genetik yg sebabkan

perubahan- mutagenik dan epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar. Jika tidak ada yang menghalangi

pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yg cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala kanker muncul. Tahap akhir ini berlangsung lebih dari satu tahun, sehingga seluruh proses karsinogenesis

(27)

PENYEBAB GENETIK PERUBAHAN SEL NORMAL

MENJADI SEL KANKER

:

• Kelainan pada materi genetik dari sel yang

mengalami perubahan (transformasi).

proto-onkogen



onkogen



m u t a s i s e l

• Abnormalitas transformasi yang terjadi dapat

ditimbulkan oleh :

– 1) pengaruh dari karsinogen, seperti asap rokok, radiasi

pengion, bahan kimia, agen yang infektius.

– 2) abnormalitas genetik (misal pd proses repair DNA)

pemicu kanker dapat terjadi secara acak karena:

• Kesalahan proses replikasi DNA a.l disebabkan radikal bebas • Atau dapat pula disebabkan kelainan genetik turunan, dimana

kemunculan kanker dipicu oleh adanya interaksi kompleks antara karsinogen dengan genom dari hospes.

(28)

DNA repair dan kanker

• Mutasi yang diturunkan yang

mempengaruhi proses repair gen DNA sering dijumpai dan

menyebabkan risiko kanker pada manusia.

• Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) sering dijumpai berasosiasi dengan mutasi spesifik yg terjadi pada jalur repair DNA yang tidak tepat. Mutasi dijumpai pada

gen BRCA1 dan BRCA2, yang menyebabkan kanker mammae.

• Bila jumlah DNA yang rusak melebihi kapasitas sel untuk memperbaikinya maka pengumpulan kesalahan akan bertumpuk sehingga sel mengalami perubahan berupa proses penuaan

(29)

28

METASTASIS PADA KANKER :

• Metastasis dan invasi sel kanker merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan.

• Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan

bertumbuh. Oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan

salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis.

• Sifat sel ganas itu antara lain karena

– a) perubahan biokimia permukaan sel, seperti: – pertambahan motilitas,

– kemampuan mengeluarkan zat litik,

– dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis)

– b) Berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal

diantaranya.

• Ternyata tidak semua sel mempunyai kemampuan untuk bermetastasis. • Ini berarti bahwa sel-sel ganas tersebut mempunyai sifat sifat yang

berbeda, ada yang tidak mampu mengadakan metastasis dan ada yang mampu, tergantung pd subklonnya.

• Tumor sel-sel glia di otak dan tumor sel basal dikulit yang sangat destruktif secara lokal tetapi jarang sekali metastasis.

(30)

A n g i o g e n e s i s .

• Pertumbuhan dan ekspansi tumor atau metastasisnya

tergentung pada angiogenesis atau pembentukan

pembuluh darah baru.

• Angiogenesis diatur oleh suatu kompleks stimulator d

ada an inhibitor tertentu.

• Sel Tumor dapat mensekresikan faktor-faktor

proangiogenic paracrine, yg menstimulasi sel endotel

untuk membentuk pembuluh darah baru.

• Angiogenesis tidak terdapat lagi pada dewasa, hanya

ditemui pada sel embrionik berupa timbulnya

kapiler-kapiler baru dari pembuluh yg sudah ada. Pada wanita

dewasa ditemukan kekecualian sewaktu siklus

reproduksi atau pada proses penyembuhan luka.

• Salah satu faktor terlarut yg menentukan pada

angiogenesis adalah suatu growth faktor yang disebut

VGEF ( vascular endothelial growth factor)

(31)

Figure 1.14. Stimulators and inhibitors of angiogenesis. Under

hysiological conditions, the balance of factors that affect angiogenesis is precisely regulated. However, under pathophysiological conditions,

normal angiogenesis is disturbed because of the continued production of stimulators.

Stimulators Inhibitors • Fibroblast growth factor • VEGF • HGF • PDGF • EGF Inhibitor • Angiostatin • Endostatin • Thrombospondin-1 • Troponin I • Vasostatin Stimulation of angiogenesis and neovascularization Inhibition of angiogenesis and vascular quiescence

(32)

Bukti bahwa VEGF berperan pada tumor

angiogenesis.

1. VEGF terdapat pada hampir semua macam

tumor manusia. Terdapat dalam kadar yg tinggi

disekitar pembuluh darah dan regio hipoksia dari

tumor itu.

2. VEGF receptor ditemukan pada pembuluh

darah didalanm atau disekitar tumor.

3. Monoclonal neutralizing antibodies terhadap

VEGF dapat melakukan supresi pada

pertumbuhan VEGF expressing solid tumors

(33)

Terdapat pula sitokin dan growth factor lainnya

yg berperan mempromosikan angiogenesis.

• Beberapa diantaranya bekerja langsung

terhadap sel endotel, dan ada pula menstimulasi

sel-sel peradangan yang berdekatan.

• Selain itu adapula yg dapat menyebabkan

migrasi dan bukan pembelahan sel seperti :

– angiotropin, macrophage-derived factor, dan TNF,

atau menstimulasi proliferasi seperti EGF, acidic dan

basic fibroblast growth factors (aFGF, bFGF),

transforming growth factor (TGF), dan VEGF.

– Tumor dapat pula mensekresikan faktor-faktor yg

menstimulasi migrasi endotel, proliferasi , aktivitas

proteolitik, dan mofogenesis kapiler.

(34)

Abnormalitas genetik pd sel kanker

• Mempengaruhi dua jenis material genetik gen

– 1) On k o g e n materi genetik untuk promosi kanker mengalami pengaktifan dari materi genetik normal (proto-onkogen), menyebabkan sel itu

memperoleh sifat-sifat baru, seperti pertumbuhan/pembelahan yang hiperaktif , proteksi terhadap apoptosis (kematian sel yang terprogram), hilangnya pembatas antar jaringan dan kemampuan untuk tetap eksis dalam bebagai perubahan lingkungan jaringan.

Gen-gen itu bersifat dominan.

– 2 )T u m o r s u p p r e s s o r g e n e s merupakan materi genetik yg mengalami

i n a k t i v a s i pada sel-sel kanker yang mengakibatkan lenyapnya fungsi

normal sel, seperti replikasi DNA tidak akurat, kontrol thd siklus sel (cell

cycle) orientasi dan adhesi jaringan, dan interaksi dengan sistem imun yang memproteksi sel.

– Mutasi pada macam ini bersifat r e s e s i f , dan gen ini disebut juga anti onkogen.

– Sel yang bertumbuh mempunyai pembatasan melalui 2 macam cara : • 1) inaktivasi jalur pertumbuhan

• 2) melalui aktivasi jalur apoptosis atau jalur lainnya.

– Suatu tumor dapat berkembang hanya bila telah menemukan jalan untuk memintas jalur (bypass) kedua jalur diatas,

(35)

P r o t o - o n k o g e n

• Proto-onkogen (suatu gen normal dalam sel) merupakan

gen yg mempunyai kode protein yang berperan pada

regulasi pertumbuhan sel/pembelahan sel dan diferensiasi

sel.

• Proto-onkogen menghasilkan protein yang terlibat pada

proses

t r an s d u k s i s i n y a l d a la m s e l

atau

m e n g e k s e k u s i

s i n y a l -s i n y a l m i t o g en i k

(sinyal yg berperan pada proses

pembelahan sel).

• Bila suatu proto-onkogen atau produknya mengalami

aktivasi dia dapat berubah menjadi suatu agen

penginduksi tumor yang disebut

o n k o g e n

. Contoh

proto-onkogen misalnya c-RAS, c-SRC, c-MYC, c-SIS,

dan c-ERB-B.

• Proto-onkogen yang bermutasi ini diketahui ada dua

macam yaitu

– Sebagai onkogen

_–

gen yang mengalami transformasi dari mutasi atau infeksi oleh retrovirus

– Melalui transfeksi DNA dari lini sel tumor (tumor cell lines) ke sel normal sehingga timbul keadaan tumorigenesis.

(36)

O n k o g e n t er b e n t u k b i l a p r o t o - o k o g e n b e r m u t a s i at a u

d i p i n d a h k an k e b a g i an la i n s u a tu g e n o m sehingga ekspresinya jauh

meningkat,misal suatu virus dapat memasukkan DNA-nya pada

kromosom manusia bersebelahan dengan proto-onkogen.

Onkogen adalah bentuk bermutasi dari gen sel normal, terutama yang berperan dalam pengaturan sinyal pertumbuhan dari proto-onkogen .

Bila gen tersebut bermutasi tidak diperlukan lagi sinyal pertumbuhan (misal: growth factor) dalam sel itu sehingga berlangsung siklus sel dengan pertumbuhan yang tidak terbatas/terkendali...

(37)

Faktor Transkripsi sebagai onkogen :

• Faktor transkripsi adalah senyawa yg dapat

mengkodekan protein nuklear , yg berperan pada

transduksi sinyal dalam sel, dan diantaranya ada yg

berupa onkogen.

• Contohnya adalah AP-1 dan c-myc. Activator protein-1

(AP-1) merupakan anggota keluarga Fos (c-fos, fos B,

Fra 1, dan Fra 2) dan Jun family members (c-jun, jun B,

and jun D), yang dapat berdimerisasi melalui interaksi

domain protein/protein yg dikenal sebagai

leuci ne

zi pper

.

• Fos-jun heterodimer merupakan yg paling aktif

sedangkan junjun homodimer lebih lemah dan fos-fos

homodimer terbentuk hanya pada keadaan yg sangat

jarang.

(38)

FUNCTION OF PROTO-ONCOGENE- ENCODED PROTEINS

EXAMPLE

Control of DNA transcription

(found in nucleus) myc Signaling of hormone/growth factor

binding such as a tyrosine kinase

src is a membrane-bound tyr kinase.

GTP-binding proteins involved in signal transduction from a surface receptor to the nucleus

ras

Growth factors sis is an altered form of platelet-derived growth factor B chain

Growth factor receptors

erb -B is a homolog of the

epidermal growth factor receptor (it is also a tyrosine kinase). fms is a homolog of the macrophage

colony-stimulating factor (M-CSF)

Proto-onkogen diklasifikasikan

dalam berbagai grup

berdasarkan peran/fungsi normal dari protein yg

dihasilkan dalam sel atau berdasarkan deret

homologinya dengan protein lainnya dalam sel, contoh :

Growth Factors,

Receptor Tyrosine Kinases (growth factor receptors), Membrane Associated Non-Receptor

Tyrosine Kinases,

G-Protein Coupled Receptors, Membrane

Associated G-Proteins,

Serine/Threonine Kinases, dan

(39)

Aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen :

• Proto-onkogen dapat menjadi onkogen dengan sedikit modifikasi pada fungsi aslinya. Ada dua tipe pengaktifan:

– 1) Terjadi mutasi pada satu proto-onkogen yang berakibat perubahan pada struktur protein, yang disebabkan oleh:

• kenaikan aktivitas protein (enzim) • hilangnya regulasi

• terjadinya hibrid antar protein melalui kerusakan kromosom pada pembelahan sel. Telah diketahui bahwa kerusakan kromosom yang terjadi saat pembelahan sel pada sumsum tulang belakang dapat menimbulkan leukemia.

– 2) Meningkatnya konsentrasi protein, yang disebabkan oleh:

• meningkatnya ekspresi protein akibat kesalahan regulasi

• meningkatnya stabilitas protein, yang membuat keberadaan dan aktivitasnya dalam sel menjadi lebih lama

• duplikasi gen, yang berakibat meningkatnya jumlah protein dalam sel.

• B e be r a p a k e l as p r o t ei n , p r o d u k /y a n g d i h a s i l k an p r o to -o n k o g e n seluler :

– GF = growth factors

– REC = membrane receptors

– GP = G-protein transducers of signals

– KINASE = membrane bound tyrosine kinase – CYT KINASE = cytoplasmic protein kinase – Transcription factor (nukleus)

(40)

Mutasi yang bersifat dominan (proto-onkogen  onkogen) merupakan salah satu fungsi yang diperoleh dan bersifat dominan, dimana kedua alel mengalami mutasi

Rb dan adenovirus E1A

Pada retinoblastoma, lesi bersifat resesif, dimana kanker yang

disebabkan mutasi menimbulkan hilangnya fungsi tumor suppressor tersebut.

(41)

• Telah diketahui pada umumnya tumor ditimbulkan oleh adanya mutasi yang dominan misalnya fungsi yang menyebabkan

pertumbuhan sel sedangkan seharusnya dalam keadaan normal hal itu tidak terjadi.

• Sebagai contoh bila ada suatu reseptor yang memberikan sinyal bila terikat pada suatu faktor tumbuh (growth factor) melalui

pengaktifan suatu tirosin kinase dimana reseptornya mengalami mutasi sehingga untuk seterusnya aktivitas tirosin kinase terus berlanjut/menjadi permanen. Dan sel itu akan mengalami

pertumbuhan tak terbatas yg juga ditemukan pd heterozigot. Dalam hal ini alel mutan itu bersifat dominan bila dibandingkan dengan alel normal.

• Mutasi pada factor yang menginduksi dan mengatur pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, meliputi gen yang menghasilkan growth factor,reseptor growth factor dan berbagai protein yang

berperan pada proses kaskade transduksi sinyal dapat menjurus ke proses transformasi seluler.

(42)

Onkogen (oncogene)

• adalah gen yang termodifikasi sehingga meningkatkan keganasan sel tumor. Onkogen umumnya berperan pada tahap awal

pembentukan tumor.

• Onkogen meningkatkan kemungkinan sel normal menjadi sel tumor, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker.

• Riset terbaru menunjukkan bawa RNA pendek ( small RNA) sepanjang 21-25 nukleotida yang dikenal sebagai RNA mikro (miRNA) berperan mengontrol terbentuknya onkogen.

• Dalam situasi normal dapat terjadi suatu proses a p o p t o s i s (sel mengalami kematian yang sudah terprogram), akan tetapi bila ada onkogen yang teraktivasi sel yang seharusnya mati itu dapat terus hidup dan mengalami proliferasi yang tidak lagi terkendali.

• Umumnya onkogen memerlukan langkah-langkah tambahan untuk

mengaktifkannya seperti terjadi mutasi pada gen yang lain, keadaan lingkungan, misalnya infeksi virus yang dapat mengembangkan

kanker.

• Sejak th 1970, telah banyak onkogen yang dikatahui dari kanker pada manusia. Beberapa macam obat-obat kanker dewasa ini mempunyai sasaran pada untai DNA yangbermutasi atau/dan produknya yang bermutasi tersebut.

(43)

Faktor pembelahan sel/faktor tumbuh (

G r o w t h

f a c t o r s

)

• Faktor pembelahan sel, atau mitogen, umumnya dihasilkan oleh beberapa sel khusus untuk menginduksi pembelahan sel.

• Bila suatu cell yang umumnya tidak memproduksi growth factors

tiba-tiba mulai memproduksinya (karena berubah menjadi onkogen), sel tersebut akan mengalami pembelahan tak terkontrol.

• Onkogen merupakan bentuk protein regulasi yang bermutasi yang terdapat pada kedua jalur diatas, antara lain memproduksi faktor tumbuh (growth factor) dalam jumlah besar, misalnya membangun reseptor aktif atau molekul-molekul perantara yang termodifikasi sehingga meningkatkan ekspresi protein yang berperan

menghambat apoptosis,

• Hal ini dapat juga menyebar ke sel-sel yang berdekatan  sel kanker.

Virus :

• Virus termasuk penyebab kanker karena virus itu dapat membawa suatu kopi salah satu gen atau mengubah ekspresi proses kopi dari sel itu yang berasal dari salah satu gennya.

(44)

R es e p t o r y g b e r m o d i f i k a s i :

Dalam keadaan normal reseptor yang terdapat pada membran sel memerlukan pengaktifan sebelum mengikat ligan-nya. Akan tetapi reseptor yang

dihasilkan dari onkogen tidak memerlukan regulasi

(45)

P r o t o -o n k o g e n d a p a t

d i u b a h m e n j ad i o n k o g e n .

Proto-onkogen mengandung kode untuk pembentukan

protein sel yang normal, yang berperan pada jalur sinyal pertumbuhan. Bilamana gen

itu bermutasi misalnya karena pengaruh zat-zat kimia

tertentu,radiasi pengion, atau terpapar kasinogen lain maka gen normal berubah menjadi onkogen

(46)

Proses aktivasi

proto-onkogen menjadi

onkogen terjadi

karena :

• retroviral transduction atau retroviral integration , • point mutations atau insertion mutations, • gene amplification, • chromosomal translocation dan/atau interaksi protein dengan

(47)

46

ONKOGEN :

• Onkogen pertama kali ditemukan tahun 1970, dan dinamakan v-SRC (baca: "sark"). ditemukan sebagai onkogen pada retrovirus ayam.

• Riset yang dilakukan oleh Dr. G. S. Martin dari Universitas California Berkeley menemukan bahwa v-SRC adalah benar onkogen virus. • Tahun 1976 Dr. John Michael

Bishop dan Dr. Harold E. Varmus membuktikan bahwa onkogen berasal dari proto-onkogen yang mengalami kerusakan. Proto-onkogen telah ditemukan pada banyak organisme, termasuk

manusia. Atas penemuan penting ini, Dr. Bishop dan Dr. Varmus dapat penghargaan Nobel 1989. • Onkogen berasal dari

proto-onkogen yang teraktivasi.

• Produk onkogen berupa penyalur sinyal (transduksi sinyal) yang

berasal dari permukaan sel sampai ke materi genetik pada inti sel,

Disease C-onc translocation

Burkitt's lymphoma * myc 8 to 14 Acute myeloblasti c leukemia mos 8 to 21 Chronic myelogeno us leukemia abl 9 to 22 Acute promyelocy tic leukemia fes 15 to 17 Acute lymphocyti c leukemia myb 6 deletion

(48)

Rantai sinyal (transduksi sinyal ) dalam sel terdiri dari protein yang merupakan :

1. Faktor tumbuh (growth factors)

2. Reseptor faktor tumbuh (growth factor receptors)

3. Protein-protein untuk transduksi sinyal dalam membran sel

(signal transducing proteins in cell membranes),

4. Enzim fosfokinase di sitoplasma (phosphokinases)

5. Protein yang ditransportasi dari sitoplasma ke dalam inti sel yang kemudian terikat pada DNA.

Lokalisasi berbagai produk onkogen (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc) yg

berperan pada rantai sinyal

(transduksi sinyal ) diperlihatkan secara skematis

(49)

Virus dan Kanker

•

• Sel tumor dapat tumbuh melalui cara non-

Sel tumor dapat tumbuh melalui cara

non-genetik misalnya melalui infeksi oleh suatu virus

genetik misalnya melalui infeksi oleh suatu virus

tumor khas. Terdapat virus tumor yang

berasal

dari

–

a) genom DNA ( misal: papilloma dan

adenovirus)

–

b) genom RNA (retrovirus).

•

• Virus tumor RNA sering dijumpai pada ayam,

Virus tumor RNA sering dijumpai pada ayam,

tikus dan kucing dan jarang dijumpai pada

manusia kecuali “human T

-cell leukemia

viruses” (HTLV) dan “human immunodeficiency

virus” (HIV).

(50)

VIRUS TUMOR DNA BERPERAN PADA

TIMBULNYA KANKER PADA

MANUSIA

•

• Tahun 1930 Richard Shope menemukanTahun 1930 Richard Shope menemukan

virus fibroma pada kelinci dan virus

papiloma.

•

• Papiloma merupakan tumor benignaPapiloma merupakan tumor benigna

seperti pada kutil pada kulit kelinci liar.

Dari ekstrak sel epitel dari tumor itu dan

kemudian disuntikan pada kelinci liar

lain menghasilkan pertumbuhan

papiloma pada kelinci itu.

•

• Akan tetapi bila fi Akan tetapi bila filtrat itu disuntikan ltrat itu disuntikan padapada

kelinci peliharaan hasilnya adalah

karsinoma yang merupakan suatu tumor

ganas, dan virus itu sekarang tidak

berhasil diisolasi dari pertumbuhan

ganas tsb.

•

• Hal disebabkan oleh karena virus ituHal disebabkan oleh karena virus itu

telah berintegrasi pada kromosom sel

sehingga terbentuk tumor ganas.

Aliran informasi pada DNA

tumor adalah sama

dengan yang ditemukan

(51)

TUMOR VIRUS DNA :

•

• Transformasi Transformasi seluler oleh seluler oleh tumor vitumor virus DNA rus DNA umumnya umumnya berupaberupa

interaksi antara protein dengan protein.

•

• Protein yg dikode oleh tumor virus Protein yg dikode oleh tumor virus DNA disebut antigen tumor atauDNA disebut antigen tumor atau

T antigen. Yang mana akan

T antigen. Yang mana akan berinteraksi dengan protein seluler.berinteraksi dengan protein seluler.

•

• Interaksi ini secara efektif memisahkan protein-protein sel menjauhInteraksi ini secara efektif memisahkan protein-protein sel menjauh

dari lokasi dimana ia berfungsi normal di dalam sel.

•

• Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yangVirus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang

perlu menginfeksi

perlu menginfeksi sel agar dapat sel agar dapat berreplikasi. Proliferasi berreplikasi. Proliferasi selsel

merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi

merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Padavirus. Pada

akhirnya virus memperoleh kesanggupan untuk menginduksi

proliferasi pada sel y

proliferasi pada sel yang terinfeksi mang terinfeksi melalui berbagai melalui berbagai mekanisme.ekanisme.

Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel

yang bertransfor

yang bertransformasi dalamasi dalam sistem m sistem in vitro dan in vitro dan membentuk membentuk tumortumor

pada model binatang

pada model binatang percobaan. Virus percobaan. Virus juga berperan pjuga berperan padaada

timbulnya proses keganasan (malignancy) pada manusia.

Virus-virus itu a.l. human papillomaVirus-virus (HPV) dan human

virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human hepatitis B danhepatitis B dan

C (HBV and HCV)..

•

• Tipe protein Tipe protein yang paling dipiyang paling dipisahkan oleh sahkan oleh antigen T vantigen T virus ternyatairus ternyata

merupakan protein jenis tumor supresor yang

merupakan protein jenis tumor supresor yang fungsinya menjadifungsinya menjadi

hilang

(52)

Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat

berreplikasi. Proliferasi sel

merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh

kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang terinfeksi

melalui berbagai mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus

juga berperan pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada

manusia. Virus-virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human

(53)

RETROVIRUS

• Retrovirus dapat menginduksi perubahan transformasi dalam sel yang diinfeksinya melalui dua macam mekanisme, dimana kedua mekanisme ini berhubungan dengan siklus hidup virus itu :

– 1) Bila retrovirus menginfeksi suatu sel maka genom RNA nya diubah menjadi DNA oleh enzim “RNA-dependent DNA

polymerase II” (reverse transcriptase).

– DNA itu kemudian berintegrasi pada genom sel hospes yg akan ikut dikopi.

– Pada deret paling akhir dari genom yang berasal dari retrovirus terdapat suatu promoter transkripsi yang disebut “long terminal

repeats” (LTR). LTR tersebut mempromosikan transkripsi DNA yang berasal dari virus yang akan menghasilkan partikel virus baru.

– 2) Transformasi sel oleh retrovirus yg berhubungan dengan efek transkripsi yang kuat dari LTR, karena bila suatu genom

retrovirus berintegrasi pada genom hospes, integrasi itu dapat terjadi secara acak. Bila penempatan itu terjadi berdekatan dengan gen yang mengkode duatu protein yang mengatur pertumbuhan, bila protein itu diekspresikan dalam jumlah yg meningkat abnormal maka akan terjadi transformasi sel. Hal ini disebut transformasi seluler yang diinduksi oleh retrovirus. HIV diketahui menginduksi infeksi pada individu melalui cara ini.

(54)

Struktur genom DNA dari

bentuk provirus yang menjadi retrovirus

Struktur genom RNA dari retrovirus yang sudah matang

(55)

Perbedaan antara onkogen pada retrovirus dan dalam sel :

. Di dalam retrovirus penyebab tumor terdapat segmen yang berasal dari asam nukleat yg bertransformasi yg berasal dari suatu sel.

Gen pada sel terpisah (gen mosaik) sedangkan pada virus bersambung kontinu.

 Penemuan ini sampai pd konklusi bahwa onkogen tidak menunjukkan suatu gen virus yang sesungguhnya

akan tetapi merupakan suatu gen seluler yg telah diambil jauh sewaktu

replikasinya dalam sel dan kemudian terus dibawa. Gen seluler ini mempunyai fungsi sentral dalam sel yg

mempengaruhi pertumbuhan dan pembelahan sel.

(56)

Peran retrovirus pada karsinogenesis :

• Retrovirus mempunyai genom dan mempunyai dua sifat

khas yang sama pada sel eukariot yaitu ujung 5’ dengan

“cap”-nya dan bagian ekor dengan “polytail AAA”

• Selanjutnya pada retrovirus yang telah bertransformasi

(onkogen) bisa terdapat gen ke 4 dan gen ini merupakan

gen yang penting untuk proses transformasi misalnya

dengan menghasilkan suatu enzim protein kinase yang

bersifat “pleiotropik” (bermacam-macam variasi) misalnya

suatu protein yang terdapat pada struktur perlekatan

(adhesi) antar sel yang kemudian akan mengalami

fosforilasi abnormal sehingga perlekatan antar sel menjadi

berkurang.

• Nama suatu onkogen berasal darimana tumor itu pertama

kali ditemukan, misal v-mos (M aloney sarcoma virus), v-abl

( Abelson l eukemia virus) dan v-sis (Si mian sarcoma virus).

• Homolognya yang terdapat pada sel ditandai dengan c-onc

(57)

“Tumor suppressor gene”

• Suatu t u m o r s u p p r e s s o r g en e , atau anti-oncogene, merupakan suatu gen yang melindungi dalam suatu langkah dimana sel itu berubah menjadi sel kanker. • Gen Resesif :

– Meliputi tumor suppressor genes, growth suppressors, onkogen resesif atau lebih dikenal sebagai anti-onkogen.

• Bila gen ini bermutasi maka fungsi melindunginya akan berkurang/menghilang dan akibatnya sel itu berubah menjadi sel kanker, dan biasanya disertai pula oleh perubahan genetik lainnya.

• “Tumor -suppressor genes”, atau protein yang dihasilkannya mempunyai efek meredam atau represif dalam pengaturan siklus sel atau membangkitkan proses apoptosis atau ke dua-duanya.

• Berikut ini adalah kategori fungsi dari protein yg dihasilkan tumor-suppressor :

– Represi gen yg penting untuk kelanjutan siklus sel. Bila gen ini tidsk berekspresi pembelahan sel terhambat dan siklus sel berhenti.

– Kerusakan DNA dapat berangkai dengan siklus sel, dimana siklus sel terhenti, atau siklus sel dapat kembali terjadi bila DNA telah diperbaiki (DNA repair).

– Apabila kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel itu akan menjalani apoptosis (programmed cell death), untuk menghindari ancaman yg berat terhadap organisme i tu. – Beberapa protein yang berperan pada proses adhesi sel mencegah sel tumor

berpencaran, memblokir kehilangan inhibitin untuk kontak dan m enghambat metastasis, karena itu protein tsb disebut juga “metastasis suppressor”.

(58)

Tumour suppressor genes

merupakan gen yang dapat pula berperan pada jalur apoptosis.. Dalam keadaan normal fungsi

tumor suppressor yaitu memeriksa adanya pemutusan atau defek

pada DNA  bila protein yang dihasilkan konsentrasinya

berkurang/ rendah maka sel itu akan menghentikan siklus sel dan mengaktifkan proses repair DNA. Bila konsentrasi protein itu

meningkat berlebihan maka tumor suppressor gene akan

menghentikan siklus sel dan akan terjadi apoptosis. Bila gen ini

bermutasi terjadi keadaan disfungsi dimana kedua proses diatas tidak terjadi  pertumbuhan liar!

(59)

Human cancers that involve p53

cervix liver

breast lung

bladder skin

prostate colon

Suatu gen yg dikenal yaitu p 53

menghasilkan protein yg diketahui

berhubungan dengan timbulnya bermacam kanker dan beberapa diantaranya

diturunkan.

Pada kanker turunan ini juga ditemukan p53 yang telah bermutasi .

Gangguan pada protein produknya

ternyata merupakan dasar baik langsung maupun tidak pada terjadinya kanker pd manusia. Total 60& kanker manusia

disebabkan oleh mutasi gen ini. 80% kanker kolon juga diketahui disebabkan oleh mutasi gen p53 ini.