Biologi Molekuler Sel Kanker(Baru) -Koliah

(1)

BIOLOGI MOLEKULER

SEL KANKER

dr. Hafiz Soewoto dr. Hafiz Soewoto Sp.BKSp.BK

(2)

(3)

KANKER : (neoplasma maligna):

•

• Segolongan penyakit yang ditandai denganSegolongan penyakit yang ditandai dengan

pembelahan/pertumbuhan sel yang tidak terkendali

pembelahan/pertumbuhan sel yang tidak terkendali dandan

kem

kemamampuan spuan sel-sel-sel tersel tersebut untuk mebut untuk menyeenyerang jrang jaringanaringan

biologis lainnya (invasi)

biologis lainnya (invasi), baik dengan , baik dengan pertumbuhanpertumbuhan

langsung di jaringan yang bersebelahan atau dengan

migrasi sel ke tempat yang jauh (

migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasismetastasis).).

•

• Sel-sel kanker mengandung genSel-sel kanker mengandung gen onkogenonkogen yang berasalyang berasal

dari

dari proto-onkogenproto-onkogen (pada sel normal)(pada sel normal)

•

• Onkogen itu adalah materi genetik yg mengalamiOnkogen itu adalah materi genetik yg mengalami

gangguan/mut

gangguan/mutasi (yang asi (yang tidak dapat diperbaiki) dan tidak dapat diperbaiki) dan berperanberperan

penting bagi timbulnya pertumbuhan tumor

(

(4)

Berbagai tipe Berbagai tipe kanker yang kanker yang berasal dari berasal dari jaringan jaringan berbeda yang berbeda yang terdapat dalam terdapat dalam tubuh. tubuh.

(5)

Kanker diklasifikasikan sbb:

Berdasarkan jenis sel yang menyusun tumor tersebut dan jenis jaringan yang merupakan asal tumor itu :

– Karsinoma: Tumor gans yang berasal dari jaringan epitel, dan merupakan jenis yang paling umum ditemukan seperti pada kel. Mammae, prostat,paru dan kolon,

– Sarkoma: Tumor ganas yang berasal dari jaringan ikat, atau dari sel-sel mesenkim,

– Limfoma dan leukemia: Jenis keganasan yang berasal dari sel-sel hematopoietik (pembentuk darah),

– Germ cell tumor: Tumor yang berasal dari sel-sel totipoten.

Pada orang dewasa sering ditemukan pada testis atau ovarium, pada fetus, balita dan anak-anak sering ditemukan pada garis tengah tubuh antara lain pada ujung tulang ekor,

– Tumor blastik atau blastoma :tumor yang umumnya ganas dan menyerupai jaring embrio atau jaringan yang belum

(6)

Istilah-istilah yang digunakan dalam

proses perubahan menjadi sel neoplastik:

– Transformasi yaitu keadaan dimana sel-sel normal

setelah memperoleh perubahan genetik berubah menjadi sel-sel neoplasma

– Transfeksi merupakan suatu prosedur untuk

mentransfer gen dimana sebagian DNA dimasukkan pada gen sel eukariot

– Transduksi menunjukkan proses transmisi suatu gen dari suatu sel kepada sel lain melalui infeksi oleh virus. Transduksi juga digunakan sebagai suatu istilah untuk penyampaian suatu sinyal ke dalam sel yang berjalan dengan baik (Transduksi sinyal intra sel ), maupun

(7)

Kanker :

• Kejadian yang disebabkan kerusakan DNA, yg

merupakan penyebab

mutasi

di gen vital yang

mengontrol pembelahan sel.

• Beberapa macam mutasi mungkin dibutuhkan

untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker.

• Mutasi-mutasi tersebut sering diakibatkan agen

kimia maupun fisik yang disebut

karsinogen

atau

yg berasal dari infeksi

virus

tertentu

(8)

PENYEBAB TIMBULNYA KANKER : • Interaksi faktor eksogen dan endogen • Faktor eksogen :

– Sinar dengan radiasi besar (UV-dimer basa pirimidin DNA, Sinar X-cross link basa-basa DNA, Sinar gama dan sinar kosmis  terbentuknya

radikal bebas) . kerusakan pada DNA, mutasi DNA efek karsinogenik

– Senyawa-senyawa kimia, pemaparan karena

– faktor kerja (benzene dan asbes), – pengaruh diet (aflatoksin B1),

– merokok dan obat-obatan tertentu.

– Senyawa-senyawa ini dikenal sebagai senyawa karsinogenik yang berinteraksi langsung dengan molekul sasaran (direct carcinogenesis) atau ada yang mengalami metabolisme dahulu sebelum aktif jadi

senyawa karsinogenik (procarcinogen)

– Procarcinogen  proximate carcinogen  ultimate carcinogen  ikatan kovalen dengan gugus fosfodiester DNA. unrepaired DNA.

(9)

(lanjutan,,,)

– Untuk dapat menimbulkan mutasi ireversibel DNA,

diperlukan paling sedikit dua macam bahan yang akan bertindak sebagai inisiator dan promoter dari unrepaired DNA itu. Beberapa karsinogen ada yg berperan sebagai inisiator atau promoter.Promoter dianggap yang dapat meningkatkan proses proliferasi stem sel.

– Gangguan sistim repair DNA, yang bila tidak dapat

diperbaiki  mutasi gen (mutagenesis) juga disebabkan oleh gangguan dari fungsi

tumor suppresive gen.

– Mutagenesis juga dapat ditimbulkan oleh virus, baik virus DNA maupun virus RNA (retrovirus) yang mengubah

proto-onkogen menjadi onkogen.

• Faktor endogen : hormon, reseptor, faktor tumbuh

(growth factor), dan kelainan gen sendiri.

(10)

Karcinogenic agents

:

• Bukti-bukti bahwa DNA sangat dipengaruhi

dalam proses timbulnya kanker oleh

bahan-bahan karsinogenesis:

– Kanker diturunkan/ditransmisikan,

– Iradiasi kuat dan bahan kimia tertentu merusak DNA

mutasi DNA

– Umumnya tumor mempunyai kromosom yang abnormal

– Dengan eksperimen transfeksi diketahui bahwa DNA murni (onkogen) dari sel kanker dapat menyebabkan sel-sel normal diubah menjadi sel kanker.

– Beberapa gen yang cenderung jadi penyebab kanker telah berhasil diisolasi.

(11)

(12)

Cancer merupakan penyakit genetik.

• Adanya abnornalitas pada gen yang mengatur

proliferasi seluler menimbulkan pertumbuhan yg

tidak terkontrol yg merupakan tanda khas sel yg

berubah menjadi ganas

• Untuk mendapatkan inisiatif dalam mendeteksi

kanker dan melakukan pengobatan para

onkologis harus mendalami secara molekuler

timbulnya dan perjalanan penyakit itu, mulai

dari gen, mRNA, dan macam protein yg

dihasilkan oleh sel kanker tersebut yg tercakup

dalam mempelajari biologi molekuler dari

(13)

(lanjutan...)

• Pada tingkat molekuler sel kanker dapat dibedakan dari sel normal karena adanya abnormalitas baik dari

struktur atau ekspresi gen tertertentu. Abnormalitas ini terjadi secara langsung maupun tidak langsung akan menyebabkan gangguan pada regulasi siklus sel dan mengindulsi pertumbuhan yg tidak terkontrol pada sel-sel kanker.

• Perubahan-perubahan molekuler selama proses

bertingkat dari karsinogenesis akan mmempunyai pola tertentu, dimana perubahan itu terjadi segera (

diperlukan untuk perkembangan tumor) diikuti

perkembangan lanjutan (diperlukan untuk progresi atau invasi sel kanker)

• Leukemia dan lymphoma diketahui berasosiasi dengan beberapa faktor sitogenetik spesifik yang mutakhir dan abnormalitas komponen genetik, sedangkan pada tumor padat sering mengandung perubahan multipel baik yg spesifik maupun yg tidak spesifik.

(14)

• DNA merupakan gen yang berperan dalam

pembemtukan protein tubuh yang ttrdiri dari protein struktural tubuh dan protein pekerja dalam sel

seperti enzim, faktor tumbuh dan sitokin dan lainlaninya,

• Peran DNA pada sintesis protein atau lebih dikenal sebagai proses translasi sangat berperan dalam menghasilkan protein-protrin yang berperan dalam

pengaturan siklus sel., antara lain adalah protein yang berperan dalam proses repair DNA, dan gangguan pada proses repair DNA itu akan menyebab faktor faktor yang berperan dalam perbaikan DNA selama proses replikasi akan terganggu, sehingga pembentukan DNA yang

dihasilkan akan berubah perannya atau dengan kata lain terjadi perubahan pada gen yang dihasilkan.

(perubahan protoonkogen menjadi onkogen atao kerja gen supresor tumor yang tiak lagi mengerem kerja siklus sel ---- terbentuk mutasi sel menjadi sel kanker ),

(15)

Perubahan genetik secara umum dapat

diklasifikasikan sbb:

• Onkogen

: protein dari sel normal yg mengalami

aktivasi secara abnormal.

• Tumor suppressor genes

: gen antiproliferasi

atau produknya yang teraktivasi.

• DNA repair genes

: jadi terinaktivasi sehingga

menyebabkan akumulasi mutasi yg secara

potensial merusak.

• Regulator apoptosis:

inaktivasi gen-gen

pro-apoptosis atau terjadi aktivasi gen pro-apoptosis

yang mempromosikan ketahanan hidup sel.

(16)

Molecular biology of cancer

• Dalam mempelajari proses-proses molekuler dan seluler pada organisme yg menjadi model maka diketahui

beberapa hal yang terjadi pada sel kanker yaitu ;

– Diferensiasi pada sel normal mengaiami gangguan.pada sel kanker.

– Sel kanker hilang kemampuannya untuk mengontrol proliferasi sehingga terjadi pembelahan sel yg tidak terkontrol.

– Sel kanker berkembang menjadi suatu klon yg berasal dari sel tunggal sebagai hasil dari terjadinya mutasi spesifik ( terjadi dalam untai DNA ) yang mempengaruhi proses-proses dasar dari sel semula.

– Mutasi terjadi multipel sehingga menghasilkan suatu kumpulan perubahan yg kemudian berubah menjadi sel kanker.

– Sel-sel kanker mempunyai tingkat instabilitas genomik yg tinggi terutama dalam penyusunan kembali kromosom.

– Adanya predisposisi familial yg diturunkan untuk kanker merupakan hasil yg diturunkannya salah satu mutasi yg selanjutnya akan menjadi kanker pada turunannya..

(17)

Sel Normal :

• Terdapat lk 30 triliun sel dalam tubuh manusia

• Sel  1) tumbuh  berdiferensiasi, proses ini sangat terkendali dan diatur.

2) berproliferasi bila saatnya tiba, hal ini

disebabkan adanya keseimbangan antara mekanisme yang mengatur promosi tumbuh ( growth promoting) dan proses penghambat tumbuh (growth inhibiting).

• Pada sel-sel kanker pengaturan itu dilanggar dan sel itu membuat aturan mereka sendiri terutama yang

berhubungan dengan proses dan waktu reproduksinya. Sejalan dengan waktu, sel-sel itu meningkatkan

kemampuan untuk bermigrasi dari tempat asalnya,

menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru 

(18)

Siklus sel:

• Siklus sel : proses duplikasi akurat untuk

menghasilkan jumlah DNA kromosom yg cukup

dan mendukung segregasi untuk menghasilkan

dua sel anak yang identik. Proses ini

berlangsung berulang kali (siklik), sampai sel itu

mati.

• Pertumbuhan dan perkembangan sel tidak lepas

dari siklus kehidupan yg dialami sel agar

bertahan hidup.

• Siklus ini mengatur pertumbuhan sel dengan

meregulasi waktu pembelahan dan

perkembangan sel dengan mengatur jumlah

ekspresi atau translasi gen pada setiap sel dan

menentukan pula proses diferensiasinya.

(19)

Fase pada siklus sel

• Sel yg tidak membelah berada pada fase G0 misal sel-sel neuron dan serat-serat otot akan tetap berada pada fase ini. Pada sel lain yg dpt membelah sel itu baru masuk ke siklus sel bila ada faktor-faktor

eksternal dan internal yang menstimulasinya. Biakan fibroblast yg semula berada pada fase G0 akan masuk ke siklus sel bila terdapat „ Platelet derived grawth factor (PDRF)“ . Hal ini terlihat pada

penyembuhan luka . Limfosit juga dapat memasuki siklus sel bila terdapat sitokin dan antigen yang dihasilkan oleh “T cells helper” • Fase G0, sel berada dalam keadaan diam atau sel tidak melakukan

pertumbuhan maupun perkembangan. Umum terjadi dan beberapa sel tidak melanjutkan pertumbuhan (dormant) dan akhirnya mati.

• Fase S (sintesis)  Tahap terjadinya replikasi DNA

• Fase M (mitosis)  Tahap di mana terjadi pembelahan sel • Fase G (gap)  Tahap pertumbuhan sel.

– Fase G1, sel eukariot mendapatkan sinyal untuk tumbuh, antara sitokinesis dan sintesis.

(20)

• Fase tersebut berlangsung dengan urutan S > G2 > M > G0 > G1 > kembali ke S.

Dalam konteks Mitosis, fase G dan S disebut sebagai Interfase.

Kelanjutan siklus sel tergantung pada keselarasan ekspresi dan

aktivasi dari suatu enzim spesifik yang disebut Cylin dependent Kinase (Cdk) yg membentuk holoenzim dengan subunit regulasinya yaitu cyclin.

CKI (p27KIP1 dan p21CIP1) yg dapat terikat pada enzim itu

sehingga menghambat pengaktifan cyclin-CDK komplex . Bagian yang berwarna oranye yaitu CDC2 (cell division cycle-2) menunjukkan

tempat dimana dilakukan intervensi terapetik pafa penyakit proliferasi pada organ vaskuler

(21)

Cyclin dan Cdk yg digunakan

Cell Cycle

Phase

Cyclin

Cdk

G1

D,E

CDK4,CDK2, CDK6

S

A,E

CDK2

G2

A

CDK2

M

B

CDK1

(22)

Checkpoint pada pengaturan siklus sel :

• Terdapat dua checkpoint selama siklus sel itu

berjalan yaitu pertama pada akhir fase G1 dimana

terjadi penentuan apakah sel itu akan memasuki

fase S. Replikasi DNA hanya terjadi bila sel itu

sudah siap untuk menjalaninya a.l. apakah DNA

yang rusak sudah diperbaiki dll.

• Checkpoint kedua terjadi sewaktu akhir G2 dimana

sel itu memastikan apakah akan memasuki fase

mitosis. Mitosis hanya terjadi bila replikasi DNA

telah komplit dan tetap utuh serta terjadi

(23)

(lanjutan....)

• Siklus sel perlu

sintesis protein regulator untuk

mengatur

apakah sel akan masuk ke siklus sel.

• Beberapa hal terlihat sewaktu siklus sel :

– Ada faktor-faktor mitogen yang menentukan apakah sel yang dalam fase G0 akan masuk siklus sel

– Proliferasi sel hanya terjadi pada tempatnya berlabuh – Bila telah terjadi kontak dengan matrix intersel maka

pertumbuhan sel akan berhenti. – Sel itu bersifat mortal.

• Hal ini hanya ditemukan pada sel normal. Bila

sel itu berubah menjadi maligna/sel kanker

maka sel itu tidak lagi diatur oleh faktor-faktor

yang mengatur pertumbuhan sel normal.

(24)

SEL KANKER :

• Pengaturan pertumbuhan yg ada pd sel normal dilanggar dan mengikuti cara-cara sendiri tanpa diatur lagi, hal ini disebabkan mutasi genetik.

• Sel-sel yang alami kerusakan genetik tidak peka lagi

terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol.

• Mutasi terjadi pada DNA dari gen yg meregulasi siklus sel (pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel) sehingga terjadi siklus sel yg tak teratur, dan salah satu akibatnya adalah pembentukan sel kanker atau karsinogenesis.

• Dengan berkembangnya sel kanker, sel itu memperoleh pula kesanggupan untuk bermigrasi dari tempat asal, menyerang sel-sel lain dan membentuk tumor baru 

metastasis.

• Sel itu jadi bersifat mematikan, karena dapat menyerang sel-sel normal yang penting untuk mempertahankan

(25)

an u an

…

• Sel kanker perlu sekitar 5-6 mutasi untuk ubah sel normal menjadi sel kanker

• Ada tiga faktor penting dalam proses terjadinya mutasi gen yaitu; – (1) faktor lingkungan yang meliputi nutrisi, agen infektor, gaya

hidup;

– (2) faktor kebetulan, dan

– (3) faktor keturunan atau bawaan .

• Faktor lingkungan a.l. gaya hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker; misalnya paparan sinar ultraviolet dgn kanker kulit, merokok dengan kanker paru. Tetapi tidak semua perokok atau

berjemur menderita kanker, jadi ada faktor lain di luar faktor lingkungan yakni kesalahan replikasi DNA dan bawaan .

• Faktor kebetulan sbb:. Tubuh melakukan replikasi DNA secara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan. Kemudian yg salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, tetapi replikasi DNA yang salah masih tersisa. Proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas yg reaktif dan sebabkan kerusakan oksidatif pada DNA secara terus-menerus. Kanker terjadi akibat akumulasi DNA termutasi dalam gen terutama yang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel.

• Faktor ke tiga mutasi DNA melalui faktor keturunan, yang menyebabkan 5-10% kanker. Mutasi DNA di dalam gen yang

meregulasi siklus sel akibatkan penyimpangan, dan salah satu dampak negatifnya adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis

(26)

Gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel

• Tiga kelompok gen yang terlibat pada regulasi pertumbuhan sel yaitu

proto-onkogen, gen penekan tumor (tumor suppresor gene = TSG) atau gen gatekeeper.

– Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel.

– Gen penekan tumor / dan gatekeeper biasanya hambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan) pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA, Gen

gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dgn mendeteksi kesalahan pd genom dan memperbaikinya.(proses repair DNA)

• Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker

• Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi ketiga gen: proto-onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper secara seimbang.

• Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel.

(27)

Mekanisme perubahan sel normal jadi sel kanker

• Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu

– perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu,

– penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan yg sebabkan proses apoptosis, dan

– masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Misalnya, pada kondisi TSG kurang aktif atau proto-onkogen terlalu aktif.

Kurva pertumbuhan sel kanker

• Kurva pertumbuhan ini merupakan kurva eksponensial.

• Sel kanker mempunyai tingkat ketidak stabilan yang tinggi pada genomnya, terutama pd proses pengaturan kromosom

(28)

Segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan /pertumbuhan sel yang tidak terkendali dan kemampuan sel tersebut untuk menyerang jaringan biologis lainnya (invasi), baik dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis).

• Sel-sel kanker mengandung gen onkogen yang berasal dari proto-onkogen (pada sel normal)

• Onkogen itu adalah materi genetik yg mengalami gangguan/mutasi

(yang tidak dapat diperbaiki) dan berperan bagi timbulnya pertumbuhan tumor (tumorigenesis).

• Bedakan dengan tumor benigna yg bersifat terbatas (self limited), tidak melakukan invasi dan metastasis

(29)

Faktor diet dalam hubungan dengan kanker Makanan adalah penyebab utama kematian akibat

kanker di Amerika.

Faktor makanan sebagai penyebab kanker a.l oleh – Mikrokomponen genotoksik yang menyebabkan

kerusakan DNA, a.l.

• Senyawa amin heterosiklik yang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging.

• Paparan nitrosamin dalam daging yang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal.

• Kontaminasi Aflatoksin B1 dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati.

• Minuman beralkohol juga dapat memicu terjadinya kanker saluran cerna terutama kanker kolorektal,

• Konsumsi suplemen asam lemak omega-3 khususnya

eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) diketahui bermanfaat selama terapi kanker.

(30)

Lanjutan ….

– Kerusakan oksidatif DNA disebabkan radikal bebas merupakan bagian dari karsinogenesis. Masyarakat

yang mengkonsumsi banyak sayur dan buah lebih sehat dengan risiko penyakit degeneneratif//kanker rendah.

– Sifat protektif ini karena kandungan berbagai antioksidan yang terdapat di dalam sayur dan buah..

– Antioksidan mungkin mencegah inisiasi dan

perkembangan kanker dengan meredam aktivitas sifat mutagenik radikal bebas atau meredam radikal bebas yang berperan penting pada peningkatan apoptosis. Ketidakseimbangan antioksidan dan radikal bebas memungkinkan kecepatan proliferasi dalam tumor melebihi kemampuan untuk apoptosis yang berakhir dengan karsinogenesis

(31)

Carcinogenesis

• Karsinogenesis merupakan proses mutasi

genetik yang dapat diinduksi oleh agen –agen

fisik maupun kimia

• Proses ini terdiri dari tiga fase yaitu : inisiasi,

promosi, dan progresi.

– Inisiasi meliputi perubahan genetik yang ireversibel yg biasanya berupa perubahan mutasi pada suatu gen tunggal.

– Promosi berasosiasi dengan peningkatan proliferasi sel yg terinisaisi , sehingga meningkatkan populasi sel-sel yg terinisiasi.

– Progresi merupakan akumulasi mutasi-mutasi

genetik tambahan yg mengarah pada pembentukan fenotip invasif yang malignan.

(32)

MUTASI PADA SEL KANKER

• Mutasi terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi germline). • Karsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap yakni inisiasi, promosi dan

perkembangan (progression).

– Pada tahap inisiasi terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan DNA yang berakhir pada mutagenesis.. Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto-onkogen. atau tumor suppressor gene..Penyebabnya a.l. adalah karsinogen yang mengubah struktur DNA, radiasi yang memicu pembentukan spesies kimia reaktif juga radikal bebas, dan virus. Tahap ini berlangsung dalam satu sampai

beberapa hari.

– Tahap promosi bisa lebih dari sepuluh tahun. Suatu proses panjang yang disebabkan kerusakan yang melekat dalam materi genetik di dalam sel. Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel-sel rusak

membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor yang melakukan proliferasi. Senyawa yg merangsang pembelahan itu disebut promotor atau epigenetik karsinogen.

– Pada tahap perkembangan, terjadi instabilitas genetik yg sebabkan

perubahan- mutagenik dan epigenetik. Proses ini menghasilkan klon baru sel-sel tumor yang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif dan potensi metastatiknya meningkat. Selama tahapan ini, sel-sel maligna berkembang biak menyerbu jaringan sekitar. Jika tidak ada yang menghalangi

pertumbuhannya, akan terbentuk dalam jumlah yg cukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala kanker muncul. Tahap akhir ini berlangsung lebih dari satu tahun, sehingga seluruh proses karsinogenesis dapat berlangsung selama 20 tahun.

(33)

Angiogenesis.

• Pertumbuhan dan ekspansi tumor atau metastasisnya tergentung pada angiogenesis atau pembentukan

pembuluh darah baru.

• Angiogenesis diatur oleh suatu kompleks stimulator d ada an inhibitor tertentu.

• Sel Tumor dapat mensekresikan faktor-faktor

proangiogenic paracrine, yg menstimulasi sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru.

• Angiogenesis tidak terdapat lagi pada dewasa, hanya ditemui pada sel embrionik berupa timbulnya kapiler-kapiler baru dari pembuluh yg sudah ada. Pada wanita dewasa ditemukan kekecualian sewaktu siklus

reproduksi atau pada proses penyembuhan luka. • Salah satu faktor terlarut yg menentukan pada

angiogenesis adalah suatu growth faktor yang disebut VGEF ( vascular endothelial growth factor)

(34)

Figure 1.14. Stimulators and inhibitors of angiogenesis. Under

hysiological conditions, the balance of factors that affect angiogenesis is precisely regulated. However, under pathophysiological conditions,

normal angiogenesis is disturbed because of the continued production of stimulators.

Stimulators Inhibitors • Fibroblast growth factor • VEGF • HGF • PDGF • EGF Inhibitor • Angiostatin • Endostatin • Thrombospondin-1 • Troponin I • Vasostatin Stimulation of angiogenesis and neovascularization Inhibition of angiogenesis and vascular quiescence

(35)

Bukti bahwa VEGF berperan pada tumor

angiogenesis.

1. VEGF terdapat pada hampir semua macam

tumor manusia. Terdapat dalam kadar yg tinggi

disekitar pembuluh darah dan regio hipoksia dari

tumor itu.

2. VEGF receptor ditemukan pada pembuluh

darah didalanm atau disekitar tumor.

3. Monoclonal neutralizing antibodies terhadap

VEGF dapat melakukan supresi pada

pertumbuhan VEGF expressing solid tumors

(36)

Terdapat pula sitokin dan growth factor lainnya

yg berperan mempromosikan angiogenesis.

• Beberapa diantaranya bekerja langsung

terhadap sel endotel, dan ada pula menstimulasi

sel-sel peradangan yang berdekatan.

• Selain itu adapula yg dapat menyebabkan

migrasi dan bukan pembelahan sel seperti :

– angiotropin, macrophage-derived factor, dan TNF,

atau menstimulasi proliferasi seperti EGF, acidic dan basic fibroblast growth factors (aFGF, bFGF),

transforming growth factor (TGF), dan VEGF.

– Tumor dapat pula mensekresikan faktor-faktor yg menstimulasi migrasi endotel, proliferasi , aktivitas proteolitik, dan mofogenesis kapiler.

(37)

PENYEBAB GENETIK PERUBAHAN SEL NORMAL

MENJADI SEL KANKER

:

• Kelainan pada materi genetik dari sel yang

mengalami perubahan (transformasi).

proto-onkogen



onkogen



mutasi sel

• Abnormalitas transformasi yang terjadi dapat

ditimbulkan oleh :

– 1) pengaruh dari karsinogen, seperti asap rokok, radiasi pengion, bahan kimia, agen yang infektius.

– 2) abnormalitas genetik (misal pd proses repair DNA) pemicu kanker dapat terjadi secara acak karena:

• Kesalahan proses replikasi DNA a.l disebabkan radikal bebas • Atau dapat pula disebabkan kelainan genetik turunan, dimana

kemunculan kanker dipicu oleh adanya interaksi kompleks antara karsinogen dengan genom dari hospes.

(38)

DNA repair dan kanker

• Mutasi yang diturunkan yang

mempengaruhi proses repair gen DNA sering dijumpai dan

menyebabkan risiko kanker pada manusia.

• Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) sering dijumpai berasosiasi dengan mutasi spesifik yg terjadi pada jalur repair DNA yang tidak tepat. Mutasi dijumpai pada

gen BRCA1 dan BRCA2, yang menyebabkan kanker mammae.

• Bila jumlah DNA yang rusak melebihi kapasitas sel untuk memperbaikinya maka pengumpulan kesalahan akan bertumpuk sehingga sel mengalami perubahan berupa proses penuaan

(39)

METASTASIS PADA KANKER :

• Metastasis dan invasi sel kanker merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan.

• Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan

bertumbuh. Oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan

salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis.

• Sifat sel ganas itu antara lain karena

– a) perubahan biokimia permukaan sel, seperti: – pertambahan motilitas,

– kemampuan mengeluarkan zat litik,

– dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis)

– b) Berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal

diantaranya.

• Ternyata tidak semua sel mempunyai kemampuan untuk bermetastasis. • Ini berarti bahwa sel-sel ganas tersebut mempunyai sifat sifat yang

berbeda, ada yang tidak mampu mengadakan metastasis dan ada yang mampu, tergantung pd subklonnya.

• Tumor sel-sel glia di otak dan tumor sel basal dikulit yang sangat destruktif secara lokal tetapi jarang sekali metastasis.

(40)

Abnormalitas

genetik

pd

sel

kanker

•

• Mempengaruhi Mempengaruhi dua jendua jenis materiais material gl genetik enetik gengen

–

– 11)) OOnkogennkogen materi genetik untuk promosi kmateri genetik untuk promosi kanker mengalami pengaktifananker mengalami pengaktifan

dari materi genetik normal (proto-onkogen), menyebab

dari materi genetik normal (proto-onkogen), menyebabkan sel kan sel ituitu

memperoleh sifat-sifat baru, seperti

memperoleh sifat-sifat baru, seperti pertumbuhan/pe pertumbuhan/pembelahan yang mbelahan yang

hiperaktif

hiperaktif ,, proteksi terhadap apoptosis proteksi terhadap apoptosis (kematian sel yang terprogram),(kematian sel yang terprogram),

hilangnya pembatas antar jaringan

hilangnya pembatas antar jaringan dandan kemampuan untuk tetap eksiskemampuan untuk tetap eksis

dalam bebagai perubahan lingkungan jaringan

dalam bebagai perubahan lingkungan jaringan..

Gen-gen itu bersifat

Gen-gen itu bersifat dominandominan..

–

– 22)Tum)Tumor sor suppressuppressor genesor genes merupakan materi genetik yg mengalami merupakan materi genetik yg mengalami

inaktivasi

inaktivasi pada sel-sel kanker pada sel-sel kanker yang mengakibatkan lenyapnya fungsiyang mengakibatkan lenyapnya fungsi

normal sel, seperti replikasi DNA tidak akurat, kontrol thd siklus sel (cell

cycle) orientasi dan adhesi jaringan, dan interaksi dengan sistem imun yang

memproteksi sel.

–

– Mutasi pada macam ini bersifatMutasi pada macam ini bersifat resesif resesif ,, dan gen ini disebut jugadan gen ini disebut juga anti anti

onkogen

onkogen..

–

– Sel yang bertumbuh mempunyai pembatasan melalui 2 macam cara :Sel yang bertumbuh mempunyai pembatasan melalui 2 macam cara :

•

• 1) inaktivasi jalur 1) inaktivasi jalur pertumbuhapertumbuhann

•

• 2) melalui aktivasi jalur apoptosis atau jalur lainnya.2) melalui aktivasi jalur apoptosis atau jalur lainnya.

–

– Suatu tumor dapat berkembang hanya bila telah menemukan jalan untukSuatu tumor dapat berkembang hanya bila telah menemukan jalan untuk

memintas jalur (bypass) kedua jalur diatas,

(41)

Proto-onkogen

•

• Proto-onkogen (suatu gen normal dalam sel) merupakanProto-onkogen (suatu gen normal dalam sel) merupakan

gen yg mempunyai kode protein yang berperan pada

regulasi pertumbuhan sel/pembelahan sel dan diferensiasi

sel.

•

• Proto-onkogen menghasilkan protein yang terlibat padaProto-onkogen menghasilkan protein yang terlibat pada

proses

proses transduksi sinyal dalam seltransduksi sinyal dalam sel atauatau mengeksekusimengeksekusi

s

sinyainyal-sl-sinyainyal l mmitogeitogeniknik (sinyal yg berperan pada proses(sinyal yg berperan pada proses

pembelahan sel).

•

• Bila suatu proto-onkogen atau produknya mengalamiBila suatu proto-onkogen atau produknya mengalami

aktivasi dia dapat berubah menjadi suatu agen

penginduksi tumor yang disebut

penginduksi tumor yang disebut onkogenonkogen. Contoh proto-. Contoh

proto-onkogen misalnya

c-onkogen misalnya c-RAS, c-SRC, c-MYC, c-SIS,RAS, c-SRC, c-MYC, c-SIS, dandan c-

c-ERB-B.

ERB-B.

•

• Proto-onkogen yang bermutasi ini diketahui ada duaProto-onkogen yang bermutasi ini diketahui ada dua

macam yaitu

–

– Sebagai onkogenSebagai onkogen_–_–gen yang mengalami transformasi dari mutasi gen yang mengalami transformasi dari mutasi

atau infeksi oleh retrovirus

–

– Melalui transfeksi DNA dari lini sel tumor (tumor cell lines) ke sel Melalui transfeksi DNA dari lini sel tumor (tumor cell lines) ke sel

normal sehingga timbul keadaan tumorigenesis.

(42)

Onkogen terbentuk bila

proto-okogen

okogen bermutasi ataubermutasi atau

dipi

dipindahkandahkan ke bagian lain sn ke bagian lain suatuatuu

genom

genomsehingga ekspresinya jauhsehingga ekspresinya jauh

meningkat,misal suatu virus dapat

memasukkan DNA-nya pada

kromosom manusia bersebelahan

dengan proto-onkogen.

Onkogen adalah bentuk bermutasi

dari gen sel normal, terutama yang

berperan dalam pengaturan sinyal

pertumbuhan dari proto-on

pertumbuhan dari proto-onkogen .kogen .

Bila gen tersebut bermutasi tidak

diperlukan lagi sinyal

diperlukan lagi sinyal pertumbuhanpertumbuhan

(misal: growth factor) dalam sel itu

sehingga

sehingga berlangsung berlangsung siklus siklus sel sel

dengan pertumbuhan yang tidak

terbatas/terkendali...

(43)

Faktor Transkripsi sebagai onkogen :

• Faktor transkripsi adalah senyawa yg dapat

mengkodekan protein nuklear , yg berperan pada transduksi sinyal dalam sel, dan diantaranya ada yg berupa onkogen.

• Contohnya adalah AP-1 dan c-myc. Activator protein-1 (AP-1) merupakan anggota keluarga Fos (c-fos, fos B, Fra 1, dan Fra 2) dan Jun family members (c-jun, jun B, and jun D), yang dapat berdimerisasi melalui interaksi domain protein/protein yg dikenal sebagai leucine

zipper .

• Fos-jun heterodimer merupakan yg paling aktif

sedangkan junjun homodimer lebih lemah dan fos-fos homodimer terbentuk hanya pada keadaan yg sangat jarang.

(44)

FUNCTION OF PROTO-ONCOGENE- ENCODED PROTEINS

EXAMPLE

Control of DNA transcription (found in nucleus)

Signaling of hormone/growth factor binding such as a tyrosine kinase

src_{is a membrane-bound tyr}

kinase.

GTP-binding proteins involved in signal transduction from a surface receptor to the nucleus

ras

Growth factors sisis an altered form of platelet-derived growth factor B chain

Growth factor receptors

erb_-B_{is a homolog of the}

epidermal growth factor receptor (it is also a tyrosine kinase). fms_{is a}

homolog of the macrophage

colony-stimulating factor (M-CSF) receptor

Proto-onkogen diklasifikasikan

dalam berbagai grup

berdasarkan peran/fungsi normal dari protein yg

dihasilkan dalam sel atau berdasarkan deret

homologinya dengan protein lainnya dalam sel, contoh :

Growth Factors,

Receptor Tyrosine Kinases (growth factor receptors), Membrane Associated Non-Receptor

Tyrosine Kinases,

G-Protein Coupled Receptors, Membrane Associated G-Proteins, Serine/Threonine Kinases, dan Nuclear DNA-Binding / Transcription Factors.

(45)

Mutasi yang bersifat dominan (proto-onkogen  onkogen) merupakan salah satu fungsi yang diperoleh dan bersifat dominan, dimana kedua alel mengalami mutasi

Rb dan adenovirus E1A

Pada retinoblastoma, lesi bersifat resesif, dimana kanker yang

disebabkan mutasi menimbulkan hilangnya fungsi tumor suppressor tersebut.

(46)

• Telah diketahui pada umumnya tumor ditimbulkan oleh adanya mutasi yang dominan misalnya fungsi yang menyebabkan

pertumbuhan sel sedangkan seharusnya dalam keadaan normal hal itu tidak terjadi.

• Sebagai contoh bila ada suatu reseptor yang memberikan sinyal bila terikat pada suatu faktor tumbuh (growth factor) melalui

pengaktifan suatu tirosin kinase dimana reseptornya mengalami mutasi sehingga untuk seterusnya aktivitas tirosin kinase terus berlanjut/menjadi permanen. Dan sel itu akan mengalami

pertumbuhan tak terbatas yg juga ditemukan pd heterozigot. Dalam hal ini alel mutan itu bersifat dominan bila dibandingkan dengan alel normal.

• Mutasi pada factor yang menginduksi dan mengatur pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi, meliputi gen yang menghasilkan growth factor,reseptor growth factor dan berbagai protein yang

berperan pada proses kaskade transduksi sinyal dapat menjurus ke proses transformasi seluler.

(47)

Faktor pembelahan sel/faktor tumbuh (

Growth

factors

)

• Faktor pembelahan sel, atau mitogen, umumnya dihasilkan oleh beberapa sel khusus untuk menginduksi pembelahan sel.

• Bila suatu cell yang umumnya tidak memproduksi growth factors

tiba-tiba mulai memproduksinya (karena berubah menjadi onkogen), sel tersebut akan mengalami pembelahan tak terkontrol.

• Onkogen merupakan bentuk protein regulasi yang bermutasi yang terdapat pada kedua jalur diatas, antara lain memproduksi faktor tumbuh (growth factor) dalam jumlah besar, misalnya membangun reseptor aktif atau molekul-molekul perantara yang termodifikasi sehingga meningkatkan ekspresi protein yang berperan

menghambat apoptosis,

• Hal ini dapat juga menyebar ke sel-sel yang berdekatan  sel kanker.

Virus :

• Virus termasuk penyebab kanker karena virus itu dapat membawa suatu kopi salah satu gen atau mengubah ekspresi proses kopi dari sel itu yang berasal dari salah satu gennya.

(48)

Proses aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen terjadi karena : • retroviral transduction atau retroviral integration , • point mutations atau insertion mutations, • gene amplification, • chromosomal translocation dan/atau interaksi protein dengan protein.

(49)

Rantai sinyal (transduksi sinyal ) dalam sel terdiri dari protein yang merupakan :

1. Faktor tumbuh (growth factors)

2. Reseptor faktor tumbuh (growth factor receptors)

3. Protein-protein untuk transduksi sinyal dalam membran sel

(signal transducing proteins in cell membranes),

4. Enzim fosfokinase di sitoplasma (phosphokinases)

5. Protein yang ditransportasi dari sitoplasma ke dalam inti sel yang kemudian terikat pada DNA.

Lokalisasi berbagai produk onkogen (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc) yg

berperan pada rantai sinyal

(transduksi sinyal ) diperlihatkan secara skematis

(50)

Virus dan Kanker

• Sel tumor dapat tumbuh melalui cara

non-genetik misalnya melalui infeksi oleh suatu virus

tumor khas. Terdapat virus tumor yang berasal

dari

– a) genom DNA ( misal: papilloma dan

adenovirus)

– b) genom RNA (retrovirus).

• Virus tumor RNA sering dijumpai pada ayam,

tikus dan kucing dan jarang dijumpai pada

manusia kecuali “human T-cell leukemia

viruses” (HTLV) dan “human immunodeficiency

virus” (HIV).

(51)

VIRUS TUMOR DNA BERPERAN PADA

TIMBULNYA KANKER PADA MANUSIA

• Tahun 1930 Richard Shope menemukan virus fibroma pada kelinci dan virus

papiloma.

• Papiloma merupakan tumor benigna seperti pada kutil pada kulit kelinci liar. Dari ekstrak sel epitel dari tumor itu dan kemudian disuntikan pada kelinci liar lain menghasilkan pertumbuhan

papiloma pada kelinci itu.

• Akan tetapi bila filtrat itu disuntikan pada kelinci peliharaan hasilnya adalah

karsinoma yang merupakan suatu tumor ganas, dan virus itu sekarang tidak

berhasil diisolasi dari pertumbuhan ganas tsb.

• Hal disebabkan oleh karena virus itu telah berintegrasi pada kromosom sel sehingga terbentuk tumor ganas.

Aliran informasi pada DNA tumor adalah sama

dengan yang ditemukan pada sel eukariot

(52)

Virus dapat dianggap sebagai suatu elemen parasit genetik yang perlu menginfeksi sel agar dapat

berreplikasi. Proliferasi sel

merupakan syarat mutlak untuk menunjang replikasi virus. Pada akhirnya virus memperoleh

kesanggupan untuk menginduksi proliferasi pada sel yang terinfeksi

melalui berbagai mekanisme. Sebagai tambahan banyak virus sanggup membangun fenotip sel yang bertransformasi dalam sistem in vitro dan membentuk tumor pada model binatang percobaan. Virus

juga berperan pada timbulnya proses keganasan (malignancy) pada

manusia. Virus-virus itu a.l. human papillomavirus (HPV) dan human

(53)

RETROVIRUS

• Retrovirus dapat menginduksi perubahan transformasi dalam sel yang diinfeksinya melalui dua macam mekanisme, dimana kedua mekanisme ini berhubungan dengan siklus hidup virus itu :

– 1) Bila retrovirus menginfeksi suatu sel maka genom RNA nya diubah menjadi DNA oleh enzim “RNA-dependent DNA

polymerase II” (reverse transcriptase).

– DNA itu kemudian berintegrasi pada genom sel hospes yg akan ikut dikopi.

– Pada deret paling akhir dari genom yang berasal dari retrovirus terdapat suatu promoter transkripsi yang disebut “long terminal

repeats” (LTR). LTR tersebut mempromosikan transkripsi DNA yang berasal dari virus yang akan menghasilkan partikel virus baru.

– 2) Transformasi sel oleh retrovirus yg berhubungan dengan efek transkripsi yang kuat dari LTR, karena bila suatu genom

retrovirus berintegrasi pada genom hospes, integrasi itu dapat terjadi secara acak. Bila penempatan itu terjadi berdekatan dengan gen yang mengkode duatu protein yang mengatur pertumbuhan, bila protein itu diekspresikan dalam jumlah yg meningkat abnormal maka akan terjadi transformasi sel. Hal ini disebut transformasi seluler yang diinduksi oleh retrovirus. HIV diketahui menginduksi infeksi pada individu melalui cara ini.

(54)

Perbedaan antara onkogen pada retrovirus dan dalam sel :

. Di dalam retrovirus penyebab tumor terdapat segmen yang berasal dari asam nukleat yg bertransformasi yg berasal dari suatu sel.

Gen pada sel terpisah (gen mosaik) sedangkan pada virus bersambung kontinu.

 Penemuan ini sampai pd konklusi bahwa onkogen tidak menunjukkan suatu gen virus yang sesungguhnya

akan tetapi merupakan suatu gen seluler yg telah diambil jauh sewaktu

replikasinya dalam sel dan kemudian

terus dibawa. Gen seluler ini mempunyai fungsi sentral dalam sel yg

mempengaruhi pertumbuhan dan pembelahan sel.

(55)

Peran retrovirus pada karsinogenesis :

• Retrovirus mempunyai genom dan mempunyai dua sifat khas yang sama pada sel eukariot yaitu ujung 5’ dengan “cap”-nya dan bagian ekor dengan “polytail AAA”

• Selanjutnya pada retrovirus yang telah bertransformasi (onkogen) bisa terdapat gen ke 4 dan gen ini merupakan gen yang penting untuk proses transformasi misalnya

dengan menghasilkan suatu enzim protein kinase yang bersifat “pleiotropik” (bermacam-macam variasi) misalnya suatu protein yang terdapat pada struktur perlekatan

(adhesi) antar sel yang kemudian akan mengalami

fosforilasi abnormal sehingga perlekatan antar sel menjadi berkurang.

• Nama suatu onkogen berasal darimana tumor itu pertama kali ditemukan, misal v-mos (M aloney sarcoma virus), v-abl ( Abelson l eukemia virus) dan v-sis (Si mian sarcoma virus). • Homolognya yang terdapat pada sel ditandai dengan c-onc

(56)

“Tumor suppressor gene”

• Suatu tumor suppressor gene, atau anti-oncogene, merupakan suatu gen yang melindungi dalam suatu langkah dimana sel itu berubah menjadi sel kanker. • Gen Resesif :

– Meliputi tumor suppressor genes, growth suppressors, onkogen resesif atau lebih dikenal sebagai anti-onkogen.

• Bila gen ini bermutasi maka fungsi melindunginya akan berkurang/menghilang dan akibatnya sel itu berubah menjadi sel kanker, dan biasanya disertai pula oleh perubahan genetik lainnya.

• “Tumor -suppressor genes”, atau protein yang dihasilkannya mempunyai efek meredam atau represif dalam pengaturan siklus sel atau membangkitkan proses apoptosis atau ke dua-duanya.

• Berikut ini adalah kategori fungsi dari protein yg dihasilkan tumor-suppressor :

– Represi gen yg penting untuk kelanjutan siklus sel. Bila gen ini tidsk berekspresi pembelahan sel terhambat dan siklus sel berhenti.

– Kerusakan DNA dapat berangkai dengan siklus sel, dimana siklus sel terhenti, atau siklus sel dapat kembali terjadi bila DNA telah diperbaiki (DNA repair).

– Apabila kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel itu akan menjalani apoptosis (programmed cell death), untuk menghindari ancaman yg berat terhadap organisme i tu. – Beberapa protein yang berperan pada proses adhesi sel mencegah sel tumor

berpencaran, memblokir kehilangan inhibitin untuk kontak dan m enghambat metastasis, karena itu protein tsb disebut juga “metastasis suppressor”.

(57)

Human cancers that involve p53

cervix liver

breast lung

bladder skin

prostate colon Suatu gen yg dikenal yaitu p53

menghasilkan protein yg diketahui

berhubungan dengan timbulnya bermacam kanker dan beberapa diantaranya

diturunkan.

Pada kanker turunan ini juga ditemukan p53 yang telah bermutasi .

Gangguan pada protein produknya

ternyata merupakan dasar baik langsung maupun tidak pada terjadinya kanker pd manusia. Total 60& kanker manusia

disebabkan oleh mutasi gen ini. 80% kanker kolon juga diketahui disebabkan oleh mutasi gen p53 ini.

(58)

TUMOR MARKERS

• Adalah substansi biologis atau biokimia yang

dihasilkan oleh sel tumor dan disekresikan ke dalam darah urin, cairan atau jaringan tubuh lainnya pada berbagai tipe kanker dan disekresikan melebihi

normal . TM dapat dihasilkan oleh tumor itu sendiri atau oleh tubuh sebagai respons adanya kanker ataupun keadaan non-kanker tertentu.

• Tumor markers berguna untuk membantu mendiagnosis kanker, meramalkan respons

penderita terhadap pengobatan dan mendeteksi

respons penderita terhadap pengobatan, atau untuk menentukan relaps kembali kanker seseorang.

• Secara umum TM tidak dapat digunakan tersendiri dan harus digunakan dengan dikombinasikan

pemeriksaan lain untuk mendiagnosis secara lebih tepat.

(59)

Pemeriksaan TM berguna untuk :

• 1. Skrening penyakit.

• 2. Diagnosis gejala pada penderita.

• 3. Staging kanker

• 4. Indikator prognostik.

• 5. Mendeteksi penyakit kanker yg kambuh

kembali.

(60)

TUMOR MARKERS /PETANDA TUMOR dapat berupa :

1. Enzim dan isoenzim.(LDH -Lactic Dehydrogenase, PLAP (Placental Alkaline Phosphatase):- Membedakan sumber tumor antara hati, tulang dan germ sel)

2. Hormon.(Insulin - islet cell tumor, Calcitonin - medullary thyroid carcinoma, dan catecholamines

-pheochromocytoma.

3. Immunoglobulin.(Thyroglobulin:- ditemukan pada follicular carcinoma, monoclonal immunoglobulin molecule is

characteristic of multiple myeloma.)

4. Antigen (oncofetal dan CHO) (CA 3 (Cancer Antigen 15-3:-metastatic breast cancers)

5. Receptor.(Estrogen resetpr –ET, Progesteron reseptor-PR) 6. Produk onkogen.(ras, HER-2/neu, bcl-2, c-myc.):dan