kimia medisinal

(1)

KIMIA MEDISINAL

Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk:

-Memahami mekanisme aksi obat

-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis -Menemukanobat baru

(2)

www.ashfarkurnia.wordpress.com

(3)

Hubungan Kimia Medisinal dengan

Ilmu Lain

Kimia Medisinal Kimia Organik & Biokimia Farmasetika Biofarmasetika Farmakologi Toksikologi & Patologi Biologi & Mikrobiologi

(4)

Faktor yang mempengaruhi aksi

biologis obat

• SIFAT FISIKA-KIMIA

• PARAMETER STRUKTUR KIMIA

(5)

SIF

AT

FISIKA

-KIMIA

– Kelarutan dan koefisien partisi

– Ionisasi

– Ikatan hidrogen

– Pembentukan khelat

– Aktivitas antarmuka

– Resonansi

– Efek induktif

– Potensial oksidasi

– Interaksi obat-reseptor

– Isosterisme

• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)

– Dimensi molekuler

– Jarak interatom

(6)

SIF

AT

FISIKA

-KIMIA

– Ionisasi

– Ikatan hidrogen

– Resonansi

– Efek induktif

– Isosterisme

– Jarak interatom

(7)

..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..

• Kelarutan dalam cairan biologis

• Keofisien partisi (P) lipid/air

• Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas

• Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan

mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi  untuk absorbsi & distribusi

• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel

(8)

Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi

TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI

7-9 Paling lipofil Onset cepat

Durasi pendek (<3 jam)

5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-6 jam)

<4 Paling polar Onset lambat

Durasi lama (>6 jam)

- Contoh pada turunan barbiturat.

(9)

..IONISASI..

• Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion

• Contoh:

– Asam lemah : turunan asam barbiturat

– Basa lemah : kokain

(10)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau

menurunkan koefisien partisi

Garam asam/basa  diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan

kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi

KOKAIN KOKAIN base KOKAIN HCl POLAR. Solubility in water (1:0,4)

NON POLAR. Solubility in water (1:600)

(11)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

NH N H O O O R H N N OH O H OH R N N OH O H O -R tautomeri OH -H+ R=H  asam barbiturat R=C2H5  asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0  tidak aktif

hipnotik/sedatif

Struktur aromatik lengkap  menstabilkan ion barbiturat pada pKa = 7,4

(12)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada pH 7,4  hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak

NH N H O O O C H₃ C H₃ NH N O O O -C H₃ C H₃ OH -H+

(13)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel

pH media tinggi  kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat

pH media rendah  kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat

O N H₂ CH₃ OH O N H₂ CH₃ O -O N H₃ + CH₃ OH H + OH

(14)

-Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

c. Memungkinkan

memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut

O O R OH CH₃ CH₃ CH₃ O CH₃ R=H  metilprednisolon

praktis tidak larut dalam air (1:>10000)

R=COCH2CH2COOH  metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1:1000-10000)

R=COCH2CH2COONa  sodium metilprednisolon-21-hemisuksinat  mudah larut (1:1,5)

(15)

Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis

R=H  kloramfenikol sukar larut dalam air

R=COCH2CH2COONa  kloramfenikol Na suksinat sangat mudah larut dalam air

N+ O O- OH N H O R O Cl Cl

(16)

Obat Dengan Aksi Biologik dalam

Bentuk Ion

• Ionisasi meningkat  aksi biologi meningkat • Penetrasi ke membran sel sulit berkurang

(17)

Obat Dengan Aksi Biologik

dalam Bentuk Ion

Contoh: Aminoakridin

• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa • untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada

pH 7, maka:

– Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)

– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)

N+ NH₂ H N NH₂+ H 8 5 7 6 9 N 10 1 2 4 3

(18)

• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa • Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra

molekular

• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah

N

H

Obat Dengan Aksi

Biologik dalam

Bentuk Ion

Contoh:

(19)

• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk

kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri  membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi.

• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4  pada pH 7,4, sel bersifat anion  obat-obat bentuk kation efektif

Sel O -O N+ R H H H Sel O -O N+ R H H H

+

(20)

..IKATAN HIDROGEN..

• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F

• Protein terdenaturasi  ikatan hidrogennya pecah

• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen O—H --- O N—H --- O

O—H --- N N—H --- N O—H --- F N—H --- F F—H --- F F—H ---N F—H --- O

(21)

Ikatan hidrogen terjadi :

- intra molekuler

- inter molekular

• Umumnya intra lebih kuat dari inter

• Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk H)  >kuat (struktur>stabil)

• Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll

O N O O H N O O O H O N O O H

(22)

Hubungan ikatan Hidrogen dengan

aktivitas biologis

Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon  akan membentuk polimer linier

N N O H C H₃ H N N O H C H₃ H N N O H C H₃ H

(23)

• senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik

• Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik

• CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H

dengan gugus metil, hanya

menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil

N N O C H₃ C H₃ H

(24)

Contoh lain:

• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)

• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>

O OH O H O O O H O OH O H H

(25)

• Senyawa C: antibakteri <<<

OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada • Senyawa D: antibakteri >

ikatan hidrogen tidak membentuk cincin  asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas

O O O H CH₃ O O O H O O O H CH₃ CH₃

(26)

..PEMBENTUKAN KHELAT..

• Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu

struktur cincin. Donor elektron~ligan

• Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait

(27)

SIF

AT

FISIKA

-KIMIA

– Ionisasi

– Ikatan hidrogen

– Resonansi

– Efek induktif

– Isosterisme

– Jarak interatom

(28)

ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA

• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT

bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat

dikelompokkan menjadi:

– Obat berstruktur non spesifik

(29)

OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK

• CIRI-CIRI:

– Validasi struktur luas

– Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat dari pada oleh struktur kimianya

– Loka aksi tidak spesifik

– Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu) • _{SIFAT FISIKA:} – Kelarutan – Tekanan uap – Koefisien partisi – Tegangan permukaan

(30)

Obat-obat Hipnotika

• Strukturnya bervariasi, yaitu:

– Barbiturat

– Alkohol tersier

– Karbamat

– Amida

– N,N-diasilurea

• Mempunyai 2 bagian molekul

– Bagian non ionik yang sangat polar

– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil

• Molekul untuk senyawa hipnotik:

– Bersifat aktif permukaan

– Log P = 1-3

(31)

OBAT STRUKTUR SPESIFIK

Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:

• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik

• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar

• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim

• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.

(32)

2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF

• Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem R O O -R O -O R O NH₂ R O -NH₃+

(33)

SIF

AT

FISIKA

-KIMIA

– Ionisasi

– Ikatan hidrogen

– Resonansi

– Efek induktif

– Isosterisme

– Jarak interatom

(34)

3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom

• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.

• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor.

• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.

(35)

• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi.

• Jarak intra atom berbeda  interaksi gugus fungsional sulit terjadi  kekuatan aktivitas berbeda.

• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian  bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.

(36)

O N CH₃ CH₃ N CH₃ CH₃ O O N+ CH₃ O O N H₂ CH₃ CH₃ O N CH₃ CH₃ N H₂ 5,5 A 5,5 A 5,5 A 7,5 A 5,5 A Difenhidramin Adiponektin Carbakol Prokain

(37)

3.2. Isomerisme

• _Isomer:

–

_Optik

–

_Geometrik

–

_Konformasi

(38)

3.2.A. Isomer Optik

• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l

• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik • Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat

enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia

(39)

Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold

dan Prelog)

• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama • Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n

(40)

Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun

a>b>c>d

b

a

c

b

a

c

Senyawa 1 (R) senyawa 2 (S)

(41)

N H₂ OH OH N H O Cl Cl N H₂ NH OH OH O Cl Cl N H₂ OH N H O Cl Cl OH N H₂ NH OH O Cl Cl OH D(-)-treokloramfenikol L(+)-eritrokloramfenikol L(+)-treokloramfenikol D(-)-eritrokloramfenikol

(42)

Pengaruh isomer optik terhadap

aktivitas farmakologi

• Pada diasteromer

– Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda  aktivitas farmakologi berbeda

• Pada enantiomer

– Obat berstruktur non spesifik aktivitas sama

– Obat berstruktur spesifik

aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda

(43)

a

b

c

_c

b

a

Senyawa 1 Senyawa 2

(44)

3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)

• Perbedaan konfigurasi strukutur karena

perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap

• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik  enentiomer  optik aktif

C H₃ H H CH₃ C H₃ CH₃ H C H₃ H CH₃ C H₃ C H₃ CH₃ C H₃

(45)

Pengaruh isomer geometrik pada

aktivitas farmakologi

• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia

yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda  respon/intensitas aksi biologis

(46)

Contoh: dietilstilbestrol

• Jarak antaratomik gugus –OH pada

transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans

O H OH CH₃ C H₃ O H OH C H₃ CH₃ O H OH

(47)

3.2.C. Isomer Konformasi

• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan

• Bentuk-bentuk konformasi

• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)

(48)

• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling

besar terpisah sejauh mungkin  paling stabil  kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.

(49)

Molekul Siklik

• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik

(50)

Pengaruh konformasi pada aktivitas

farmakologi

• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi  menstimulasi

terjadinya respon biologi

• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu

konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik)

• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada