BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kelenjar Tiroid
Kelenjar tiroid berasal dari jaringan mesodermal pada masa embrio yang berada pada dasar faring di foramen cecum, kemudian melingkar ke arah anterior trakea dan bifurkasio, membentuk dua lobus, masing-masing berukuran 4x2x1 cm. Jaringan tiroid bagian luar berada sepanjang duktus tiroglosus, yang berasal dari pangkal lidah sampai ke mediastinum. Bagian bawah duktus tiroglosus membentuk lobus seperti piramida, yang dapat teraba pada kondisi dimana terjadi infeksi dan inflamasi.10
2.2. Regulasi Hormon Tiroid
Regulasi tiroid dilakukan oleh TSH.11 Berbagai enzim dibutuhkan dalam proses sintesis hormon tiroid seperti natrium-iodine symport (NIS), tiroglobulin (TBG), dan enzim tiroid peroksidase (TPO). Hormon tiroid diiodinasi oleh tironin, yang merupakan gabungan dari dua tirosin, yang berikatan satu sama lain. Sel folikel kelenjar tiroid berfungsi khusus mensintesis protein prekursor hormon yang besar, yang menyimpan yodium pada intrasel dari sirkulasi, dan mengeluarkan reseptor yang mengikat TSH atau tirotropin, yang mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi biosintesis sel tirosit.12 Setiap folikel terdiri dari dua tipe sel yang mengelilingi inti dari koloid yaitu follicular cells, yang merupakan kandungan utama dari folikel dan calcitonin-secreting parafollicular folic cells, yang berasal dari neurogenik. Letak kedua sel ini
saling berselang. Folikel dibatasi oleh basal membran sekaligus berfungsi untuk memisahkan struktur folikel dari pembuluh darah sekitar dan pembuluh limfa, serta nervus terminal.13
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada target jaringan. Metabolisme dimulai dengan pemecahan T4 menjadi T3 melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu rT3 melalui inner ring deiodination (IRD). Hormon triiodothyronine mengalami inaktivasi oleh IRD menjadi diiodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme
oleh konjugasi grup phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic acid.14,15
Gambar 2. Sintesis Hormon Tiroid13
2.3. Cara kerja hormon tiroid di dalam tubuh
Pengatur terbesar fungsi tiroid dilakukan oleh tirotropin (Thyroid-Stimulating Hormone, TSH).11 TSH Releasing Hormone (TRH) menstimulasi sel tirotropik di hipofisis anterior untuk menghasilkan TSH, yang merangsang sekresi hormon tiroid.12 Jika tidak ada TRH, kadar FSH dan T4 akan sangat menurun.11 Proses deiodinasi pada hipofisis dan jaringan perifer memodulasi fungsi hormon tiroid untuk mengubah dalam bentuk T4 menjadi bentuk T3 yang lebih aktif. Bentuk T3 tersebut akan dimodulasi oleh reseptor T3 dengan
cara aktivasi gen spesifik, kemudian berinteraksi dengan ikatan lain. TSH Releasing Hormone yang dihasilkan oleh hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalui sistem portal hipotalamus-hipofisis dan menstimulasi sintesis dan produksi TSH.12 Sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis dibawah pengaruh umpan balik positif yang diatur oleh TRH.11
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid yang mengaktifkan dan diaktifkan oleh langkah-langkah monodeiodinasi pada target jaringan.11 Mekanisme utama metabolisme hormon tiroid adalah proses deiodinasi yang dimediasi oleh enzim iodotironin monodeiodinase. Deiodinasi tipe I paling bertanggungjawab terhadap sirkulasi T3, terutama pada hati dan ginjal. Sebaliknya, deiodinasi tipe II berada di otak, hipofisis, plasenta, dan jaringan adiposa cokelat, sedangkan deodinasi tipe III terutama berada pada jaringan fetal (limfa, ginjal), dan plasenta. Kadar yodida pada kelenjar tiroid berasal dari darah dan kembali ke jaringan perifer dalam bentuk hormon. Substansi utama dalam sintesis hormon tiroid adalah yodida dan tirosin. Yodium diserap dari sistem pencernaan bagian atas dan didistribusikan ke pool yodida di luar kelenjar tiroid. Pool ini memiliki yodida yang relatif konstan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Akumulasi yodida pada kelenjar tiroid dalam bentuk organik secara langsung berhubungan dengan jumlah yodida yang akan dikonversi dalam bentuk organik pula. Jumlah yodida yang akan dikonversi berbanding terbalik dengan yang akan
dieksresikan melalui ginjal. Eksresi yodida paling banyak terdapat pada urin, selebihnya dieksresikan dalam bentuk keringat, air liur, dan pencernaan.16
2.4. Peran hormon tiroid pada metabolisme tubuh
Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme hampir di seluruh jaringan tubuh, seperti pertumbuhan dan perkembangan, konsumsi oksigen, pembentukan energi, fungsi saraf, metabolisme lemak, karbohidrat, protein, asam nukleat, vitamin, dan ion organik. Kecepatan rata-rata metabolisme meningkat 60% sampai 100% di atas normal saat sejumlah besar hormon tiroid disekresikan.16,17 Hormon tiroid juga mempengaruhi kerja hormon yang lainnya. Komponen hormon tiroid yang aktif bekerja dan berikatan dengan reseptor adalah T3. Berikut adalah berbagai peran hormon tiroid terhadap metabolisme tubuh:16,17
Pertumbuhan
Pe ngaruh hormon tiroid pada manusia tampak pada pertumbuhan anak. Pada anak yang menderita hipotiroid, kecepatan pertumbuhan akan terganggu. Sedangkan pada anak yang menderita hipertiroid, akan terjadi pertumbuhan tulang yang berlebihan, menyebabkan anak jauh lebih tinggi daripada seharusnya. Sehingga tulang akan cepat matang dan lempeng epifisis akan tertutup, menyebabkan durasi waktu untuk tumbuhnya lebih
cepat. Efek penting tiroid pada masa janin dan satu tahun setelah kelahiran adalah untuk pertumbuhan dan perkembangan otak.
Konsumsi oksigen dan produksi panas
Hormon tiroid terutama T3 akan meningkatkan konsumsi oksigen dan produksi panas dengan menstimulasi enzim Na-K-ATPase pada jaringan. Hal ini akan meningkatkan metabolisme basal dimana akan meningkat pada keadaan hipertiroid dan menurun pada hipotiroid.
Mekanisme spesifik tubuh
Hormon tiroid meningkatkan metabolisme glukosa, lemak, dan kecepatan metabolisme tubuh. Metabolisme glukosa dipercepat dengan meningkatkan penyerapan pada usus, meningkatkan proses glikolisis, glukoneogenesis, dan meningkatkan sekresi insulin. Metabolisme lemak dipengaruhi dengan mengurangi penyimpanan lemak pada jaringan dan meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas pada plasma dan oksidasi asam lemak di dalam sel.
Kardiovaskular
Hormon tiroid akan menstimulasi transkripsi retikulum endoplasma Ca-ATPase dengan meningkatkan kontraksi otot jantung lebih cepat. Hal ini akan menyebabkan hormon tiroid mempunyai efek inotropik terhadap jantung. Pada keadaan hipotiroid terjadi penurunan kontraktilitas otot jantung sebagai akibat penurunan tahanan vaskuler perifer.
Susunan saraf simpatis
Hormon tiroid meningkatkan jumlah reseptor β-adrenergik pada otot tubuh dan jaringan adiposa. Reseptor ini akan memperkuat aksi katekolamin pada reseptor perifer. Keadaan hipotiroid dapat meningkatkan sensitifitas terhadap katekolamin sehingga menimbulkan gejala klinis.
Sistem pernafasan
Hormon tiroid mempertahankan mekanisme ventilasi yang respon terhadap keadaan hipoksia dan hiperkapnia pada batang otak. Pada keadaan hipotiroid, terjadi hipoventilasi karena otot pernafasan pada sistem respirasi diatur oleh hormon tiroid.
Sistem pencernaan
Hormon tiroid mempengaruhi motilitas usus yang berpengaruh pada defekasi. Keadaan hipertiroid akan meningkatkan defekasi, dan hipotiroid akan menurunkan defekasi sehingga dapat menyebabkan konstipasi.
Hematopoesis
Peningkatan konsumsi oksigen pada sel akan meningkatkan produksi eritropoetin pada sistem eritropoesis. Akan tetapi, volume darah tidak meningkat karena adanya proses hemodilusi. Hormon tiroid meningkatkan 2,3-diphospogliserat yang mengandung eritrosit sehingga kadar oksigen dalam hemoglobin dan jaringan meningkat.
Tulang
Hormon tiroid akan mempengaruhi perubahan tulang, meningkatkan resorpsi tulang. Keadaan hipotiroid berhubungan dengan hipokalsiuria dan hipokalsemi, karena pembuangan hormon tiroid yang banyak sehingga berpengaruh kepada kehilangan mineral tubuh.
Sistem neuromuskular
Hormon tiroid sangat penting pada perkembangan sistem pergerakan otot yang dipengaruhi sejak lahir. Hiperaktivitas otot terjadi pada keadaan tiroid dan kelemahan otot terjadi pada keadaan hipotiroid.
2.5. Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid. Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang sangat tinggi. Pada hipotiroidisme sekunder dijumpai produksi hormon TSH yang rendah, sedangkan hipotiroidisme tersier produksi hormon Thyrothropin Releasing Hormone (TRH) sangat rendah.18 Penyebab hipotiroidisme primer ada beberapa, diantaranya tiroiditis limfositik kronik, penyakit Hashimoto, abnormalitas kongenital, defisiensi iodine, pemberian obat-obatan seperti antitiroid dan anti epilepsi. Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier
adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan, dan radiasi.19
Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan tes awal yang baik untuk meilhat adanya hipotiroidisme primer. Apabila nilai TSH meningkat, maka pengukuran fT4 diperlukan untuk membedakan bentuk kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai fT4 normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai fT4 rendah. Pengukuran kadar TSH kurang berperan pada hipotiroidisme sekunder atau tersier, dimana pada kasus ini, dijumpai adanya penurunan kadar fT4.18,20
2.6. Patofisiologi terjadinya gangguan fungsi hormon tiroid pada anak penderita infeksi susunan saraf pusat
Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan fungsi tiroid pada infeksi SSP dengan dijumpai TT3 dan TT4 rendah dalam serum dan LCS. Data menunjukkan bahwa total T3 dan T4 dalam serum dan LCS jauh lebih rendah dari T3 dan T4 serum pada anak dengan Infeksi SSP yang berat. Penurunan nilai T4 pada LCS lebih besar daripada nilai T3 pada anak dengan infeksi SSP berat. Kemungkinan hal ini disebabkan oleh pembuluh darah otak, merupakan tight junction tidak seperti pembuluh darah kecil pada organ lain, mengalami ikatan dengan albumin plasma, prealbumin, globulin yang tidak dapat melewati pembuluh darah di otak. Hormon tiroid memiliki
sebagian kecil hormon yang mampu melewati dinding kapiler melalui cara difusi bebas.6,26 Sistem transport hormon tiroid dan permeabilitas endotelial pada otak yang tidak seimbang akan memperberat infeksi SSP dan sebagai akibatnya kadar T3 dan T4 dalam LCS sangat rendah. Umumnya, kadar T3, T4 total serum dan LCS bervariasi tergantung kondisi anak.
Rata-rata T3, T4 serum pada anak infeksi SSP berat lebih rendah daripada anak sehat. Penyebab rendahnya kadar T3 karena produksinya yang menurun sedangkan pemecahan T3nya meningkat.6,27 Pada keadaan ini, organisme bisa dengan cepat mengurangi tingkat metabolisme, sementara T3 serum menurun dan sebaliknya T3 meningkat, sehingga menguntungkan untuk keseimbangan energi. Menurunnya produksi T3 akan diikuti peningkatan kadar reverse T3 (r-T3) sehingga akan menurunkan metabolic clearance dan mengakibatkan ketidakseimbangan enzim 5’-deiodinase.6,28,29 Dengan meningkatnya keparahan infeksi SSP ada kecendrungan penurunan T4 total. Meskipun telah banyak penelitian mengenai evaluasi test T3-T4 untuk menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit yang non tiroid, kadar hormon tiroid serumnya adalah subnormal, dan hal ini dijumpai pada beberapa penyakit sistemik yang berat.6
2.7. Non Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)
disebut sebagai nonthyroidal illness syndrome (NTIS) atau euthyroid sick syndrome (ESS), yang dijumpai sekitar 44% dari pasien.12 Kelainan pemeriksaan fungsi tiroid pada pasien dengan penyakit non tiroid dapat dibagi menjadi sindrom T3 rendah, sindrom T3 rendah dan T4 rendah, sindrom T4 tinggi dan campuran. Oleh karena itu jelas bahwa perubahan T4 ke T3 dapat bervariasi menurut keadaan klinis, yang dapat mempengaruhi metabolisme hormon tiroid dan fungsi hypothalamo-pituitary-thyroid axis.21 Dinamakan ESS dikarenakan kelainan yang diamati tidak mengindikasikan adanya penyakit tiroid, tetapi lebih kepada suatu respon terhadap suatu penyakit yang terjadi. Mekanisme terjadinya NTIS sampai saat ini belum sepenuhnya jelas.22,23 Beberapa penelitian telah menunjukkan gangguan fungsi tiroid berhubungan dengan tingkat keparahan suatu penyakit.23,24 Penghambatan konversi T3 dan T4 merupakan perubahan hormon yang paling sering dan paling awal terjadi.12 Keadaan ini dapat dijumpai pada pasien yang mendapatkan terapi bedah, trauma, infark miokardium, kelaparan, dan operasi bypass.12,23 Perubahan ini terjadi berdasarkan penyakit yang mendasari, dan outcome yang terlihat pada penurunan kadar T3 dan T4 akan semakin memburuk yang dinilai dengan membandingkan nilai normal laboratorium.23
2.8. Tingkat keparahan gangguan fungsi tiroid
Tingkat keparahan perubahan neuroendokrin ini berhubungan dengan hasil pada pasien di unit perawatan intensif.21 Bila kadar T4 kurang dari 4 µg/dl bahwa risiko mortalitas meningkat hingga 50%. Sedangkan bila didapati kadar T4 kurang dari 2 µg/dl maka mortalitas akan meningkat hingga mencapai 80%.22,25 Namun sejauh ini, masih sedikit dilaporkan perubahan hormon tiroid pada anak penderita infeksi SSP. Pengukuran total T3, T4 dan atau LCS pada penderita infeksi SSP, anak sehat, penderita hipotiroidisme, penderita penyakit non infeksi SSP bertujuan untuk mengetahui perubahan hormon tiroid pada serum dan LCS dimana hal ini diduga berhubungan dengan infeksi SSP. Pemeriksaan T3, T4, dan TSH dilakukan dengan menggunakan punksivena dan punksilumbal. Tindakan dilakukan sebelum diberikan pengobatan awal.6
Penurunan kadar T3, T4 dan kadar TSH normal terjadi pada keadaan ESS tipe 1 yaitu sindrom T3 rendah, dapat dijumpai pada: pascatindakan bone marrow puncture (BMP), penyakit Hodgkin, hepatitis, asidosis metabolik akibat diare, sepsis, ketoasidosis diabetikum.30,31 Keparahan penyakit berkorelasi dengan keparahan ESS.32 Penderita sakit berat akan mengalami penurunan kadar T3, T4 sangat hebat, keadaan ini dikenal sebagai ESS tipe 2 (sindrom T4 rendah) dimana prognosisnya buruk. Pada pasien dengan TSH yang rendah atau tidak terukur menunjukkan peningkatan morbiditas
Derajat ESS secara signifikan mempengaruhi outcome penderita dalam berbagai kondisi. Pada ESS-1 outcome penderita baik, dan penyakit ringan-sedang. Pada ESS-2 outcome buruk dan penyakit berat. Deteksi T3, T4 dan TSH dengan serum dan LCS bernilai untuk menetapkan fungsi tiroid dan evaluasi prognosis penderita infeksi SSP.6
2.9. Kerangka Konseptual Degradasi T3 meningkat
: yang diamati dalam penelitian Infeksi SSP
Gangguan fungsi hormon tiroid
Penurunan nilai T3 Penurunan produksi T3
Peningkatan kadar r-T3
Penurunan metabolic clearance
Ketidakseimbangan enzim 5’-deiodinase
