commit to user
EFEK PEMBERIAN SUPLEMENTASI ASAM FOLAT TERHADAP KADAR
NITRIT OKSIDA DAN PROFIL LIPID PADA PASIEN
DIABETES MELITUS TIPE 2
Thesis
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
Resna Murti Wibowo
S501002024
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
commit to user
iii MOTTO
“Demi masa, sesungguhnya manusia dalam keadaan merugi, kecuali orang
orang yang beriman dan beramal sholeh yang saling mengingatkan dalam kebenaran dan kesabaran.”
(QS. Al-‘Asr)
"Barang siapa menunjukan orang supaya berbuat baik, maka orang itu berpahala sama seperti pahala orang yang mengerjakannya."
(HR. Muslim)
“Orang Tua Adalah harta terbesar, bahagiakan mereka sebaik-baiknya
Istri adalah perhiasan terindah dan termahal, Jagalah dirinya sebaik-baiknya Anak-anak adalah Investasi terbesar, Peliharalah mereka sebaik-baiknya
commit to user
commit to user KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat
Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga
penyusunan usulan tesis yang berjudul : Efek pemberian suplementasi asam folat
terhadap kadar nitrit oksida dan profil lipid pada pasien diabetes melitus tipe 2 ini
dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian persyaratan dalam
menyelesaikan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan
penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret
Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan
pendidikan Pascasarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat
utama Biomedik.
2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS sebagai Direktur Program Pascasarjana UNS
beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan usulan
penelitian tesis ini.
3. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, M.M sebagai Ketua Program Studi sekaligus tim
penguji Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan
arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
4. Prof. DR. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM selaku
Pembimbing II dan Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr
Moewardi yang telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam
penyusunan usulan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam
melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit
Dalam.
5. Dr. Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM selaku Pembimbing I dan Staf Pengajar
PPDS I Ilmu penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang telah
memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan tesis
ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program
commit to user
vii
6. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang
dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam
penyusunan usulan tesis.
7. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM Ketua
Program Studi PPDS I Interna, yang telah membimbing dan memberikan
pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis
dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu
Penyakit Dalam.
8. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi
beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan
untuk menjalani program pendidikan PPDS interna.
9. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD. Sebagai Seketaris Program Studi
Magister Kedoktran Keluarga minta utama ilmu biomedik yang telah
memberikan masukan dan arahan kepada penulis untuk kesempurnaan tesis
ini.
10. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah
memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani
pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
11.Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi
Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof.
Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman,
dr. KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr.
SpPD-KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi
Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI,
FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana,
dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr.
Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD,
FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono,
dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr.
commit to user
12.Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri
Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.
SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr.
SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan,
bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa
menyelesaikan penyusunan tesis ini.
13. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas
Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti
bagi peneliti.
14. Diding Heri Prasetyo,dr.Msi yang telah memberikan dukungan dan bantuan
kepada penulis selama penyusunan tesis ini.
15. Ayahanda dan ibunda tercinta Drs. Suroyo Raharjo, MM-MBA dan ibu
Condrowati, Orang tua yang kami hormati dan sayangi Bapak Bambang
Muljono dan Ibu Suzanah, Istriku tercinta Rosdiana Astuti,dr., kedua
pangeran kecilku Rafif Fathan Wibowo dan Regan Daniswara Wibowo,
saudara-saudara ipar dan seluruh keponakan terutama Paman tersayang
Probosuseno, dr. SpPD-Kger,FINASIM, Drs. Agus Margono, M.Kes, dan
bulik Dra. Ratih Rahmawati, yang telah memberikan kasih sayang dan
semangat dengan sabar & tulus dalam penyelesaian proposal tesis ini dan
proses menjalani pendidikan PPDS I Interna.
16. Teman seperjuangan Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan
dukungan dan bantuan kepada penulis selama menjalani pendidikan.
17. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah
membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan
penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini
masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat
mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.
Surakarta, Desember 2014
commit to user
ix
Resna Murti Wibowo, 2014. Efek Pemberian Suplementasi Asam Folat Terhadap
Kadar Nitrit Oksida dan Profil Lipid pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2. TESIS. PembimbingI : Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Pembimbing II : Prof. Dr. dr. H. A. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta
ABSTRAK
Latar Belakang
Pasien DM tipe 2 berisiko kejadian aterosklerosis, dengan gangguan produksi NO, menjadikan risiko hipertensi dan dislipidemia yang berperan meningkatkan risiko kardiovaskular. Asam folat mampu memperbaiki fungsi
‘uncouple’ dari eNOS, dan meningkatkan kadar NO. Asam Folat memperbaiki
kejadian dislipidemia, dengan menghambat bentukan kolesterol akibat hiperhomosisteinemia mengaktifkan jalur piruvat-HMG CoA.
Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian asam folat terhadap kadar Nitrit Oksida dan profil lipid pada pasien DM tipe 2.
Metode Penelitian
Penelitian ini adalah eksperimental Randomized Double blind Control Trial. Subjek penelitian yang mengikuti hingga selesai 26 pasien DM tipe 2 (13 asam folat ;13 placebo). Kadar NO serum menggunakan ELISA. Kadar kolesterol total, LDL-C, HDL-C, dan Trigliserida menggunakan serum enzimatik. Analisis
statistik menggunakan mann whitney test, t test, wilcoxon, product moment
pearson dengan signifikansi p<0.05.
Hasil Penelitian
Pemberian asam folat memperbaiki kolesterol total (-16,08±23,85;p= 0,032) dan LDL-C 19,85 ± 14,42; p=0,001), tetapi tidak memperbaiki kadar NO (-0,56±3,43;p=0,569), kadar HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) dan Trigliserida (19,69±34,85;p=0,064). Pada placebo tidak memperbaiki kadar NO (p= 0,047), kolesterol (p=0,211), LDL-C (p=0,681), HDL-C (p=0,660), Trigliserida (p= 0,609). Pemberian asam folat dengan plasebo berbeda terhadap kadar kolesterol (6,54±17,85:-16,08±23,85; p=0,011) dan LDL-C ; (2,62±22.36 ; -19.85±14.42; p=0.004), tidak berbeda pada NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46 ±3,69:-1,69±4,29;p=0,183), dan Trigliserida (11,38±78,18:9,69±34,85; p=0,183). Ada hubungan antara NO dengan trigliserida (p=0,005), tetapi tidak ada hubungan antara NO dengan kolesterol (p=0,063), LDL-C (p=0,713), dan HDL-C (p=0,076)
Kesimpulan
Suplementasi Asam folat memperbaiki kadar kolesterol total dan LDL-C secara bermakna, Sedangkan NO, HDL-C dan Trigliserida tidak bermakna. Terdapat hubungan bermakna antara kadar NO dengan trigliserida, sedangkan antar NO dengan kolesterol, LDL-C, HDL-C tidak bermakna.
commit to user
Resna Murti Wibowo, 2014. Effect of Folic Acid Supplementation on Nitric Oxide Levels and Lipid Profile in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus THESIS. Supervisor I: Dr. dr. Sugiarto, Sp.PD, FINASIM, Supervisor II: Prof. Dr dr. H. A.
Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, FINASIM. Program Study of Medical Family,
Post-graduate Program of SebelasMaret University Surakarta.
ABSTRACT
Background
Patients with type 2 diabetes incidence risk of atherosclerosis, impaired NO production, making the risk of hypertension and dyslipidemia, which served to increase cardiovascular risk. Folic acid is able to improve the function of 'uncouple' of eNOS, and increase the levels of NO. Folic Acid improve dyslipidemia events, by inhibiting the formation of cholesterol due to hyperhomocysteinemia activating pyruvate-HMG CoA pathway.
Objectives
This study aims to prove and determine the effect of folic acid on the levels of nitric oxide and lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus.
Methods
This study was a randomized double-blind experimental Control Trial. Subjects completed the study were followed up 26 patients with type 2 diabetes (13 folic acid; 13 placebo). NO levels in serum using ELISA. Total cholesterol, LDL-C, HDL-C, and triglycerides using enzymatic serum. Statistical analysis using the Mann Whitney test, t test, Wilcoxon, Pearson product moment with significance p <0.05.
Results
Administration of folic acid can repair total cholesterol (-16.08±23.85; p=0.032) and LDL-C (-19.85 ± 14.42;p=0.001), but did not repair on the levels of
NO (-0,56±3,43;p=0,569;p=0.569), HDL-C (-1,69±4,29;p=0,280) and
triglycerides (19,69±34,85;p=0,064). In placebo obtained worsening NO (p=0.047), and no repair cholesterol levels (p=0.211), LDL-C (p=0.681), HDL-C (p=0.660), triglycerides (p = 0.609). Differences administration of folic acid with placebo significantly different on cholesterol levels (6.54 ± 17.85: -16.08 ± 23.85; p = 0.011) and LDL-C; (2.62 ± 22:36; -19.85 ± 14:42; p = 0.004), but no significant difference in NO NO (-0,99±1,60:0,56±3,43; p=0,155), HDL-C (0,46
±3,69:-1,69±4,29; p=0,183), and triglycerides (11,38±78,18:9,69±34,85;
p=0,183). There is a relationship between NO with triglycerides (p = 0.005), but there was no correlation between NO and cholesterol (p=0.063), LDL-C (p=0.713), and HDL-C (p=0.076)
Conclusion
Folic acid supplementation improve total cholesterol and LDL-C convincingly, while NO, HDL-C and triglycerides are not meaningful. There is a significant correlation between the levels of NO with triglycerides, whereas inter NO cholesterol, LDL-C, HDL-C was not significant.
commit to user
xi DAFTAR ISI
BAB 1. PENDAHULUAN………. 1
A. Latar Belakang………... 1
B. Rumusan Masalah……….. 3
C. Tujuan Penelitian………... 4
1. Tujuan umum………... 4
2 Tujuan khusus...……….. 4
D. Manfaat Penelitian………... 4
1. Manfaat teoritis………... 4
β. Manfaat terapan………. 5
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA DAN KERANGKA KONSEP... 6
A. Kajian Teori... 6
1. Diabetes Melitus... 6
a. Definisi... 6
b. Prevalensi... 6
c. Klasifikasi... d. Risiko diabetes melitus tipe 2... 2. Etiopatogenesis Resistensi Insulin pada Diabetes Melitus... 7 8 11 a.. Stress oksidatif... 12
b. Empat jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia...
1). Jalur polyol...
2). Jalur AGE...
3). Jalur protein kinase C (PKC)...
4). Jalur hexosamine...
c. Jalur Radikal Bebas pada Resistensi Insulin...
1). Sumber radikal bebas...
2). Reaktive oksidatif spesies (ROS)...
commit to user
3. Antioksidan...
a. Definisi...
b. Klasifikasi antioksidan...
c. Peran antioksidan pada diabetes mellitus...
4. Asam Folat...
a. Definisi dan struktur asam folat...
b. Farmakokinetik asam folat...
c. Mekanisme kerja asam folat...
d. Mekanisme asam folat dalam HMG CoA...
e. Kebutuhan dan Dosis pemberian asam folat dan efek
samping asam folat...
5. Nitrit Oksida...
6. Metabolisme Lemak pada Diabetes Melitus dan Risiko
Aterosklerosis...
B. Penelitian yang Relevan...
C. kerangka konseptual dan hipotesis………..………
1. Kerangka Konseptual...
2. Hipotesis Penelitian………
BAB 3. METODE PENELITIAN………..
A. Tempat dan Waktu Penelitian ……….
1. Tempat Penelitian ………...
β. Waktu Penelitian……….
B. Jenis Penelitian ………
C. Populasi dan Sampel………
1. Populasi sasaran……….
2. Populasi sumber……….
3. Sampel………
D. Besar Sampel………
E. Identifikasi Variabel……….
1. Variabel tergantung……….
β. Variabel bebas……….
commit to user
F. Definisi Operasional……….
I. Cara Kerja………
1. Perlakuan……….
β. Monitoring………..
γ. Tindakan bila ada efek samping………..
4. Teknik pengambilan darah dan penanganan spesimen…….….
5. Teknik pemeriksaan NO………..………
6. Pemeriksaan kolesterol total………..……….
7. Teknik pemeriksaan HDL kolesterol………..………
8. Teknik pemeriksaan LDL kolesterol………
9. Teknik pemeriksaan Trigliserida………..
J. Teknik Analisis Data………
K. Alur Penelitian………..
56 58 58 58 59 59 60 61 61 62 62 63 64
BAB 4. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... 65
A. Hasil Penelitian... 65
1. Karakteristik Subyek Penelitian... 65
2. Pengujian Variabel Utama... 70
B. Pembahasan... 79
1. Pendekatan Prinsip Ontologi... 79
2. Pendekatan Prinsip Epistomologi... 82
a. Efek Pemberian Asam Folat Terhadap Kadar Nitrit Oksida pada Pasien DM Tipe 2... 82
b. Efek Pemberian Asam folat Terhadap Kadar Profil lipid pada pasien DM Tipe 2……….. 84
c. Korelasi Kadar Nitrit Oksida dan Kadar Profil Lipid Terhadap Suplementasi Asam Folat pada Pasien DM Tipe 2………... 86
3. Pendekatan Prinsip Axiology... 87
4. Keterbatasan Penelitian... 87
commit to user
BAB 5. SIMPULAN DAN SARAN... 88
A. Kesimpulan... ... 88
B. Saran... 88
DAFTAR PUSTAKA... 90
commit to user
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Efek aterogenik pada diabetes ... 9
Gambar 2.2 Resistensi insulin dan produk ROS mitokondria... 12
Gambar 2.3 Terjadinya resistensi insulin... 13
Gambar 2.4 Produksi ROS terinduksi hiperglikemia pada rantai transpor elektron mitokondria... 15
Gambar 2.5 Jalur utama kerusakan akibat hiperglikemia... 17
Gambar 2.6 Hiperglikemia meningkatkan flux melalui jalur polyol... 18
Gambar 2.7 AGEs………. 20
Gambar 2.8. Hiperglikemia yang menyebabkan aktifasi jalur protein Kinase C... 21
Gambar 2.9 Jalur hexosamin... 23
Gambar 2.10 Reaksi fenton dalam produk radikal hidroksil... 25
Gambar 2.11 Reaksi heber weiss... 25
Gambar 2.12 Sistem oksigen reaktif... 26
Gambar 2.13 Imunopatogenesis... 30
Gambar 2.14 Antioksidan menghambat Nf-KB dan IKK... 31
Gambar 2.15 Antioksidan menghambat oksidasi LDL... 32
Gambar 2.16 Gugus rantai asam folat... 32
Gambar 2.17 Siklus metabolik folat... 33
Gambar 2.18 Peran asam folat... 35
Gambar 2.19 Skema representasi dari sintesis ”incoupling” nitrit oksida (NO) dari konsumsi NADPH... 36
Gambar 2.20 Metabolisme asam lemak esensial... 37
Gambar 2.21 Metabolisme cystein dan methionine... 38
Gambar 2.22 Siklus citrat / TCA... 39
Gambar 2.23 Mevalonat pathway... 40
commit to user
Gambar 2.25 Dinamika lipid di dalam sel adiposa...
...
44
Gambar 2.26 Kejadian aterosklerosis akibat hiperlipidemia... 46
Gambar 4.1 Jadwal penelitian... 55
commit to user
xvii
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Klasifikasi Diabetes melitus... 7
Tabel 2 Radikal Bebas Biologis... 25
Tabel 3 Definisi Operasional... 56
Tabel 4 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan
Kelompok Perlakuan……….. 67
Tabel 5 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan……… 68
Tabel 6 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada
Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan……… 69
Tabel 7 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan
Sesudah Perlakuan pada Kelompok Kontrol………. 71
Tabel 8 Perbandingan Kadar NO dan Profil Lipid Sebelum dan
Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan……….. 72
Tabel 9 Perbandingan NO, KOL, LDL,
Delta-HDL dan Delta-TRIG pada Kelompok Kontrol dan
Kelompok Perlakuan……….. 77
Tabel 10 Hasil Analisis Korelasi antara kadar NO dengan Profil
