i
PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN
KERUSAKAN ENDOTEL ARTERI KORONER PADA JANTUNG MENCIT
(Mus Musculus) MODEL PREEKLAMPSIA
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri Dan Ginekologi
Disusun Oleh :
ALIP SUDARMONO
NIM: S 581402001
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT DR. MOEWARDI
SURAKARTA
ii
PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN
KERUSAKAN ENDOTEL ARTERI KORONER PADA JANTUNG MENCIT
(Mus Musculus) MODEL PREEKLAMPSIA
TESIS
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri Dan Ginekologi
Disusun oleh: ALIP SUDARMONO
NIM: S 581402001
Telah Disetujui oleh Tim Pembimbing
Komisi Nama TandaTangan Tanggal
Pembimbing
Pembimbing I Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG (K) ..…………22 Agustus 2017 NIP . 19620822 1989 12 2001
Pembimbing II Dr. Supriyadi H.R, dr, SpOG (K) ………...22 Agustus 2017 NIP . 19610309 1988 02 1001
Mengetahui
Ketua Program Studi Obgin FK UNS
iii
PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN
KERUSAKAN ENDOTEL ARTERI KORONER PADA JANTUNG MENCIT
(Mus Musculus) MODEL PREEKLAMPSIA
Disusun oleh: ALIP SUDARMONO
NIM: S 581402001
Telah Disetujui oleh Tim Penguji Pada hari : Selasa
Tanggal : 22 Agustus 2017
Jabatan Nama TandaTangan Ketua 1. Dr. Sri Sulistyowati, dr, SpOG (K) ... NIP. 19620822 1989 12 2001
Anggota 2. Dr. Supriyadi Hari Respati, dr, SpOG (K) ... NIP. 19610309 1988 02 1001
3. M Adrianes Bachnas, dr, SpOG (K) ... NIP. 19810829 2011 01 1002
4. Dr. Uki Retno Budhiastuti, dr, SpOG (K) ... NIP. 19690927 2015 03 2001
Mengetahui
Ketua Program Studi OBGIN FK UNS
iv
PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS
Saya menyatakan dengan sebenarnya bahwa :
Tesis saya yang berjudul : “ PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN KERUSAKAN ENDOTEL ARTERI KORONER
PADA JANTUNG MENCIT (Mus Musculus) MODEL PREEKLAMPSIA “ ini adalah karya penelitian saya sendiri dan bebas plagiat, serta tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali secara tertulis digunakan sebagai acuan dalam naskah ini dan disebutkan dalam sumber acuan serta daftar pustaka. Apabila dikemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, saya bersedia menerima sanksi sesuai ketentuan perundang undangan (Permendiknas Nomer 17 tahun 2010)
Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Tesis pada jurnal atau forum ilmiah harus menyertakan tim promotor sebagai author dan PPs UNS sebagai institusinya. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.
Surakarta, Agustus 2017 Mahasiswa
v
KATA PENGANTAR
Assalamualaikum wr.wb
Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan kesehatan sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini yang disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Studi Dokter Spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dengan judul
“ PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN
KERUSAKAN ENDOTEL PADA JANTUNG MENCIT (Mus Musculus) MODEL PREEKLAMPSIA “ Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG(K) sebagai pembimbing I yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada Dr. Supriyadi H R, dr., SpOG(K) sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya haturkan kepada M. Adrianes Bachnas, dr., Sp.OG (K), Erik Edwin, dr., SpOG(K) dan Wisnu Prabowo, dr., SpOG(K) atas bimbingan dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.
Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya sampaikan kepada tim penguji yang telah berkenan memberikan waktu dan tenaga dalam proses penyelesaian tesis ini.
vi
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si, sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Prof. Dr. Hartono dr.,M.Si., sebagai Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
3. Endang Agustinar,dr., M.Kes, sebagai direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta
4. Dr. Supriyadi Hari Respati, dr., SpOG(K), sebagai Kepala Bagian SMF Obgin Fakultas Kedoktern Sebelas Maret Surakarta.
5. Dr. Sri Sulistyowati, dr., SpOG(K), sebagai KPS SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.
6. M Adrianes Bachnas, dr., SpOG(K), sebagai SPS SMF Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, sekaligus sebagai penguji.
7. Dr. Uki Retno Budhiastuti, dr., SpOG(K), sebagai penguji.
8. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Prof. Dr. KRMT. Tedjo D.O, dr., Sp.OG (K)., Dr. Supriyadi Hari R, dr., Sp.OG (K)., Dr. Sri Sulistyowati, dr.,
Sp.OG (K)., Dr. Soetrisno, dr., Sp.OG (K)., Dr. Abkar Raden, dr.,
Sp.OG (K)., Tribudi, dr., Sp.OG (K)., Rustam Sunaryo, dr., Sp.OG
(K)., Wuryatno, dr., Sp.OG (K)., Glondong Suprapto, dr., Sp.OG
(K)., A. Laqief, dr., Sp.OG (K)., Eriana Melinawati, dr., Sp.OG (K).,
Heru Priyanto, dr., Sp.OG (K)., Hermawan U, dr., Sp.OG (K)., Teguh
Prakosa, dr., Sp.OG (K)., M Adrianes Bachnas, dr., Sp.OG (K)., Dr.
Uki Retno B, dr. Sp.OG (K)., Darto, dr., Sp.OG (K)., Wisnu Prabowo,
vii
Sp.OG(K)., Asih Anggraeni, dr., SpOG., Nutria WPA, dr. Sp.OG.,
MKes, Yudhistiya Ngudi Insan, dr. Sp.OG., Hafi Nurinasari, dr.
Sp.OG.
9. Kelompok tesis L-arginin Ariyawan riyadi, dr. Sp.OG., MKes, Anwar sandi wibowo, dr. Sp.OG., MKes, Bambang arinekso, dr. Sp.OG,
MKes., Nengah budiarta, dr. Sp.OG, MKes., Robert Ridwan, dr.
Sp.OG., Yasir Avisena, dr.,
10.Semua rekan residen PPDS I Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, teman dan sahabat terbaik yang banyak membantu dan memberi dorongan pada proses penyelesaian tesis ini. 11.Ayahanda Bp.Tugiman Sastro Miharjo dan ibunda Ibu Sartini atas cinta
dan kasih sayangnya yang tulus serta kesabaran dalam membesarkan saya, mengasuh dan membimbing saya dengan iman dan taqwa serta doa, dorongan dan semangat dalam pembuatan tesis ini.
12.Istri tersayang Indra Wiji Sari Dewi, dr serta anak-anakku tersayang Mallory Alindra Al Zahsy dan Mahesha Alindra Al Yusuf yang selalu memberikan semangat, senyuman, motivasi dan selalu senantiasa memberikan dukungan selama residensi serta terselesainya pembuatan tesis ini.
13.Keluarga besar (Alm) Bp. Suradi dan Ibu Endang Rukiati atas dorongan dan semangat dalam pembuatan tesis ini.
viii
Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan semoga Allah SWT melimpahkan berkah dan karuniaNya kepada kita semua.
Wasalamualaikum Wr. Wb.
ix
PENGARUH PEMBERIAN L-ARGININ TERHADAP PERBAIKAN KERUSAKAN ENDOTEL ARTERI KORONER PADA JANTUNG MENCIT (Mus Musculus)
MODEL PREEKLAMPSIA
The Influence of L–Arginine Improvement on Endothelial Damage Coroner Artery in Heart Mice (Mus musculus) Preeclampsia Model
Alip Sudarmono
Obstetric and Gynaecology Department, Faculty of Medicine, Sebelas Maret University
ABSTRAK
Pendahuluan : Preeklampsia merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada ibu dan janin. Salah satu teori mengenai terjadinya stres oksidatif. Sehingga terjadi peningkatan produk lipoperoksidasi dan nitrit oksida sintase (NOS), sementara antioksidan mengalami penurunan. Pemberian L-arginin bertindak melalui jalur sintase nitrat oksida dengan cara menghambat nitrit oksida sintase inhibitor sehingga terjadi vasodilatasi vaskuler. Penelitian ini bertujuan menganalisis pengaruh pemberian L-arginin terhadap gambaran kerusakan endotel : ketebalan dan diameter arteri koroner pada jantung mencit (Mus Musculus) model preeklampsia.
Metode: Penelitian studi eksperimental, dengan 30 mencit bunting dibagi secara random dalam tiga kelompok, yaitu kelompok normal, model preeklampsia dan model preeklampsia dengan pemberian L-Arginin. Mencit preeklampsia dibuat dengan menyuntikan anti Qa2 10 ng ip pada hari ke-1 sampai hari ke-4 kebuntingan. L-arginin diberikan dengan dosis 200 mg/kgbb dari hari ke-7sampai hari ke-15.Terminasi kebuntingan hari ke-16, dan dilakukan pengamatan perubahan histologi arteri koroner pada ketebalan dan diameter. Statistik histologi diameter arteri dengan uji Kruskall Wallis, karena data penelitian berdistribusi tidak normal dilanjutkan jika bermakna dengan uji Mann Whitney. Sedangkan histologi ketebalan dinding arteri koroner dengan uji One Way Anova karena data berdistribusi normal dilanjutkan jika bermakna dengan uji Post Hoc t-Test.
Hasil: Rerata diameter arteri koroner mencit normal 1098,12 µm dibanding diameter arteri koroner mencit preeklampsia 821,58 µm dengan p=0,004(p<0,05). Rerata diameter arteri koroner mencit preeklampsia 821,58 µm dibanding diameter arteri koroner mencit preeklampsia dengan pemberian L-Arginin 991,27 µm dengan p=0,019(p<0,05). Rerata diameter arteri koroner mencit normal 1098,12 µm dibanding diameter arteri koroner mencit preeklampsia dengan pemberian L-Arginin 991,27 µm dengan p=0,326 (p>0,05). Rerata ketebalan arteri koroner mencit normal 178,13 µm dibanding ketebalan arteri koroner mencit preeklampsia 235,29 µm dengan p=0,009 (p<0,05). Rerata ketebalan arteri koroner mencit normal 178,13 µm dibanding ketebalan arteri koroner mencit preeklampsia dengan pemberian L-Arginin 169,96 µm dengan p=0,669 (p>0,05). Rerata ketebalan arteri koroner mencit preeklampsia 235,29 µm dibanding ketebalan arteri koroner mencit preeklampsia dengan pemberian L-Arginin169,96 µm dengan p=0,002 (p<0,05).
Kesimpulan:Pemberian L-arginin mengurangi ketebalan dinding arteri koroner dan memperluas diameter arteri koroner jantung mencit (Mus Musculus ) model preeklampsia.
x
The Influence of L – Arginine Improvement on Endothelial Damage Coroner Artery in Heart Mice (Mus musculus) Preeclampsia Model
Alip Sudarmono
Obstetric and Gynaecology Department Faculty of Medicine, Sebelas Maret University
ABSTRACT
Introduction: Preeclampsia is one of the major causes of maternal and fetal morbidity and mortality. One theory about the occurrence of oxidative stress. So there is an increase in the product of lipoperoksidasi and nitrit oxide synthase (NOS), while the antioxidants have decreased. The administration of L-arginine acts through the nitric oxide synthase pathway by inhibiting the nitrit oxide synthase inhibitor resulting in vascular vasodilation. The aim of this study was to analyze the effect of L-arginine on endothelial damage: thickness and diameter of coronary artery in heart of mice (Mus Musculus) model of preeclampsia.
Methods: The study of experimental studies, with 30 pregnant mices divided randomly in three groups, the normal group, the preeclampsia model and the pre-eclampsia model with L-Arginine administration. Preeclampsia mice were made by injection of anti-Qa2 10 ng ip on day 1 to 4th day of pregnancy. L-arginine was administered at a dose of 200 mg / kg weight from day 7 to day 15. Pregnancy was terminated in day 16th, and an observation of the coronary artery histologic changes in thickness and diameter. Histologic statistics of arterial diameter by Kruskall Wallis test, because the data of abnormally distributed studies continued if significant with Mann Whitney test. While the histology of coronary artery wall thickness with One Way Anova test because normal distributed data continued if significant with Post Hoc test t-Test.
Result: The average coronary artery diameter of normal mice was 1098,12 μm compared to
coronary artery diameter of preeclampsia mice 821,58 μm with p = 0,004 (p <0,05). The average coronary artery diameter of preeclampsia 821,58 μm mice compared to coronary artery diameter of preeclampsia mice with L-Arginin 991,27 μm with p = 0,019 (p <0,05). The average coronary artery diameter was normal 1098.12 μm compared to coronary artery diameter of preeclampsia mice with L-Arginine 991,27 μm with p = 0,326 (p> 0,05). The
average of coronary artery thickness was 178,13 μm normal compared to coronary artery
thickness of 235.29 μm preeclampsia mice with p = 0,009 (p <0,05). The average coronary artery thickness was normal 178.13 μm compared to coronary artery thickness of
preeclampsia mice with L-Arginine 169,96 μm with p = 0,669 (p> 0,05). The average
coronary artery thickness was 235,29 μm preeklampsia mice compared to coronary artery
thickness of preeclampsia mice with L-Arginin 169,96 μm with p = 0,002 (p <0,05).
Conclusion: Administration of L-arginine reduces coronary artery wall thickness and extends the diameter of coronary artery of mice heart (Mus Musculus) preeclampsia model.
xi
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
HALAMAN PENGESAHAN ... ii
ABSTRAK ... ix
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR TABEL ... xv
DAFTAR GRAFIK ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
BAB I PENDAHULUAN 1.1.Latar Belakang ... ... 1
1.2.Masalah Penelitian ... ... 6
1.3.Tujuan Penelitian ... ... 7
1.4. Manfaat Penelitian ... ... 7
1.5.Orisinalitas Penelitian ... ... 9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Preeklampsia ... ... 10
2.1.1.Definisi ... ... 10
2.1.2.Patogenesis ... ... 13
2.2. Radikal bebas ... ... 18
2.3. Antioksidan dan stress oksidatif ... ... 19
2.4. Stress oksidatif dalam kehamilan normal dan preeklampsia ... 20
xii
2.6. L-Arginine ... 27
2.7. Peran L-Arginine terhadap coroner heart disease dan preeklampsia 29
2.8. Preeklampsia pada mencit ( MusMusculus ) ... ... 30
2.9. Penelitian yang relevan ... ... 31
2.10. Cara pemeriksaan histologi menggunakan mikroskop ... ... 32
2.11. Kerangka Teori ... ... 34
2.12. Kerangka Konsep………. ... ... 35
2.13. Penjelasan Kerangka Konsep ... ... 36
2.14. Hipotesis ... ... 37
BAB III METODE PENELITIAN 3.1. Jenis Penelitian ... ... 38
3.2. Rancangan Penelitian ... ... 38
3.3. Waktu Penelitian ... ... 39
3.4. Tempat Penelitian ... ... 39
3.5. Populasi, Besar Sampel dan Pengambilan Sampel ... ... 39
3.5.1 Populasi ... ... 39
3.5.2 Pengambilan Sampel... ... 39
3.5.3 Besar Sampel ... ... 40
3.6. Variabel Penelitian ... ... 41
3.6.1 Variable Bebas ... ... 41
3.6.2 Variabel Tergantung ... ... 41
3.6.3 Variabel Terkendali ... ... 41
3.7. Definisi Operasional ... ... 41
3.7.1 L-arginin ... ... 41
3.7.2 Kerusakan Endotel ... ... 41
3.8. Kriteria Subjek Penelitian ... ... 42
3.8.1 Kriteria Inklusi ... ... 42
xiii
3.9. Instrumen Penelitian ... ... 42
3.9.1.Kandang ... ... 42
3.9.2.Makanan ... ... 42
3.9.3.Alat dan Bahan Penelitian ... ... 42
3.10.Tahapan Penelitian... ... 43
3.11.Analisa Statistik ... ... 44
3.1.2.Kelayakan Etik ... ... 45
3.1.3.Anggaran ... ... 45
3.1.4. Alur Penelitian ... ... 46
3.1.5. Penjelasan Alur Penelitian ... ... 47
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Hasil ... 49
4.2. Deskripsi Penelitian ... 51
4.2.1.Uji Normalitas Data ... 51
4.2.2.Ketebalan Arteri Koroner ... 52
4.2.3.Uji Anova untuk Data Ketebalan Arteri Koroner ... 54
4.2.4.Uji Post Hoc t-Tests Ketebalan Arteri Koroner ... 55
4.2.5.Diameter Arteri Koroner ... 59
4.2.6.Uji Kruskal Wallis ... 61
4.2.7.Uji Post Hoc Tests Diameter Arteri Koroner ... ... 62
4.3. Pembahasan ... 66
4.4. Keterbatasan Penelitian ... 71
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan ... 72
5.2 Saran ... 72
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Bagan patofisiologi preeklampsia ... 15 Gambar 2. Patogenesis preeklampsia ... 17 Gambar 3. Abnormalitas invasi trofoblas pada arteri spiralis ... 18 Gambar 4. Perubahan dinding arteri koroner akibat kalsifikasi dan
atherosklerosis ... 27 Gambar 5.Ketebalan arteri koroner pada jantung mencit dengan pewarnaan HE,
pembesaran 400x. ... 52 Gambar 5.a Arteri koroner pada mencit bunting normal ... 52 Gambar 5.b Arteri koroner pada mencit model preeklampsia ... 52 Gambar 5.c Arteri koroner pada mencit model preeklampsia dengan
pemberian L-arginin ... 52 Gambar 6.Diameter arteri koroner pada jantung mencit dengan pewarnaan HE,
pembesaran 400x. ... 59 Gambar 6.a Arteri koroner pada mencit bunting normal ... 59 Gambar 6.b Arteri koroner pada mencit model preeklampsia ... 59 Gambar 6.c Arteri koroner pada mencit model preeklampsia dengan
xv DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1. Orisinalitas Penelitian ... 9
Tabel 2. Uji Normalitas Ketebalan dan Diameter Arteri Koroner ... 51
Tabel 3. Nilai Rerata Ketebalan Arteri Koroner ... 53
Tabel 4. Uji Anova ... 55
Tabel 5. Uji Post Hoc t-Test Ketebalan Kelompok Normal(-) dengan Kelompok Preeklampsia (+) ... 55
Tabel 6. Uji Post Hoc t-Test Ketebalan Kelompok Normal(-) dengan Kelompok Preeklampsia dengan pemberian L-arginin (p) ... 56
Tabel 7. Uji Post Hoc t-Test Ketebalan Kelompok Preeklampsia dengan Kelompok Preeklampsia dengan pemberian L-arginin (p) ... 57
Tabel 8. Nilai Rerata Diameter Arteri Koroner ... 60
Tabel 9.Uji Kruskal Wallis Test Diameter Arteri Koroner ... 61
Tabel 10.Uji Post Hoc Test Diameter Kelompok Normal dengan Kelompok Preeklampsia ... 62
Tabel 11.Uji Post Hoc Test Diameter Kelompok Preeklampsia Dengan Kelompok Preeklampsia dengan Pemberian L-Arginin ... 63
xvi
DAFTAR GRAFIK
Halaman
Grafik 1. Rerata Ketebalan Arteri Koroner ... ... 54 Grafik 2. Ketebalan Arteri Koroner Kelompok Normal dengan Kelompok
Preeklampsia ... ... 56 Grafik 3. Ketebalan Arteri Koroner Kelompok Normal dengan Kelompok
Preeklampsia dengan Pemberian L-Arginin ... ... 57 Grafik 4. Ketebalan Arteri Koroner Kelompok Preeklampsia dengan Kelompok
Preeklampsia dengan Pemberian L-Arginin ... 58 Grafik 5. Rerata Diameter Arteri Koroner ... 61 Grafik 6. Diameter Arteri Koroner Kelompok Normal dengan Kelompok
Preeklampsia ... ... 63 Grafik 7. Diameter Arteri Koroner Kelompok Preeklampsia dengan Kelompok
Preeklampsia dengan Pemberian L-Arginin ... ... 64 Grafik 8. Diameter Arteri Koroner Kelompok Normal dengan Kelompok
xvii
DAFTAR SINGKATAN
ADMA : Asymetric Dimethyl Arginin AGEs : Advance Glycation Ends BUN : Blood Urea Nitrogen CVD : Cardio Vaskuler Desease
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern DIC : Disseminated Intravascular Coagulation ET – 1 : Endothelin
GIT : Gasto Intestinal Tract GPx : Glutathione Peroxidase
HCG : Human Chorionic Gonadotropin
HELLP : Hemolysis Elevated Liver Enzyme and Low Platelete HLA-G : Human Leucocyte Antigen – G
LGL : Large Granular Lymphocyte
L-NAME : NG – Nitro – L – Arginine Methyl Ester MHC : Major Histocompatibility Complex m RNA : Messenger Ribonukleat
NO : Nitrat Oksida
NOS : Nitrat Oksida Sintase ONOO- : Peroxynitrat
Ped : Preeimplantation Embryonic Development PMSG : Pregnant More Serum Gonadotropin RAGE : Receptor Advance Glycation Ends ROS : Reactive Oxysigen Species Sflt – 1 : Soluble Fluid Like Tyrosine – 1 SOD : Superoxide Dismutase
xviii TNFɑ : Tumor Necrosis Factor ɑ
VEGF : Vascular Endhotelial Growth Factor
1 BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar belakang
Preeklampsia adalah suatu kelainan multisistem yang berkaitan dengan kehamilan. Fitur utama dari preeklampsia adalah onset baru hipertensi (didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik ≥140 mm Hg atau tekanan darah diastolik ≥90 mm Hg) dan proteinuria (300 mg atau lebih besar dalam spesimen 24 jam urin). Dengan penyajian klasik, wanita biasanya mengalami preeklampsia setelah 20 minggu kehamilan dan sebelum 48 jam setelah melahirkan (Young et al, 2010).
Preeklampsia dan komplikasinya terkait telah menjadi salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas ibu di dunia. Penyakit ini menyebabkan hampir 40% dari kelahiran sebelum kehamilan 35 minggu. Selain itu, preeklampsia sangat terkait dengan peningkatan risiko kematian janin. Preeklampsia hadir di sekitar 5-10% dari semua wanita hamil di seluruh dunia, meskipun jumlah sumber daya yang diinvestasikan dalam penelitian serta pengobatan dari penyakit ini cukup besar. Perkembangan penyakit ini masih hampir tidak dapat diprediksi dengan demikian diperlukan tindakan pencegahan dan pengelolaan secara klinis (Valenzuela et al, 2012).
2
Sebagian besar kasus preeklampsia terjadi pada wanita nulipara yang sehat, di antaranya kejadian preeklampsia mungkin setinggi 7,5%. Wanita multipara hamil dengan pasangan baru memiliki risiko preeklampsia yang sama seperti wanita nulipara, ini telah dianggap berasal dari faktor yang terkait dengan perubahan pasangan atau meningkatnya interval antar kehamilan. Selain itu, wanita dengan preeklampsia pada kehamilan sebelumnya terus memiliki risiko preeklampsia yang tinggi pada kehamilan berikutnya. Meskipun sebagian besar kasus preeklampsia terjadi tanpa adanya riwayat keluarga, kehadiran preeklampsia pada tingkat pertama relatif meningkat pada seorang wanita dengan preeklampsia berat dua sampai empat kali lipat. Riwayat preeklampsia pada ibu atau nenek juga memberikan peningkatan risiko (Wang et al, 2009).
3
Data epidemiologis menunjukkan bahwa wanita dengan preeklampsia memiliki peningkatan risiko hipertensi kronik dan penyakit kardiovaskular. Preeklampsia rekuren berhubungan dengan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih besar lagi dan wanita yang menderita preeklampsia sebelum usia kehamilan 34 minggu, memiliki risiko kematian akibat kardiovaskuler sebesar 4 hingga 8 kali lebih besar dibandingkan dengan wanita yang kehamilannya normal. Secara keseluruhan, risiko penyakit kardiovaskular setelah preeklampsia meningkat 2 hingga 4 kali lipat. Korelasi kuat ini mendasari riwayat preeklampsia sebagai faktor risiko untuk pencegahan penyakit kardiovaskular pada wanita (Pruthi et al, 2015).
Salah satu teori mengenai adanya ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan sistem pertahanan antioksidan akibat iskemia plasenta, menyebabkan terjadinya stres oksidatif. Idealnya selama kehamilan normal, peningkatan produksi radikal bebas keseimbangannya selalu dijaga melalui produksi antioksidan yang cukup, namun pada preeklampsia terjadi peningkatan produksi radikal bebas berlebihan dan penurunan kadar antioksidan sehingga menyebabkan suatu keadaan stres oksidatif (Yasa G, 2013).
4
bebas ini akan merusak membrane sel yang banyak mengandung asam lemak tidak jenuh menjadi peroksida lemak. Peroksida lipid sebagai radikal bebas yang sangat toksik beredar di seluruh tubuh dan akan merusak membran sel endotel. Oleh sebab itu diperlukan antioksidan untuk menetralisisr radikal bebas (Suardana K, 2012).
Pada kehamilan normal terjadi invasi trofoblas pada pembuluh darah di bagian desidua. Invasi trofoblas pertama ini terjadi pada usia kehamilan 10–16 minggu. Pada usia kehamilan 22 minggu terjadi invasi trofoblas tahap dua, di mana sel-sel trofoblas memasuki arteri spiralis di lapisan desidua sampai ke lapisan miometrium. Lapisan otot dinding pembuluh darah tersebut digantikan oleh jaringan elastis, sehingga pembuluh darah berdilatasi mencapai 30 kali dari sebelum hamil. Keadaan inilah yang menyebabkan terjadinya perubahan fisiologis. Pada preeklampsia invasi trofoblas gelombang kedua tidak sempurna atau gagal terjadi (Lukito J.S dan Puspa D, 2007).
Preeklampsia berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, hiperinsulinemia, dan penyakit renal fase akhir. Data dari Child Health and Development Study menunjukkan bahwa pada penelitian kohort, dari 14.000 wanita dengan rata-rata follow up selama 37 tahun setelah kehamilan, preeklampsia dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular sebesar 2 kali, sedangkan untuk preeklampsia berat dapat meningkat sampai 9 kali. Berdasarkan literatur, komplikasi kehamilan yaitu preeklampsia, yang terjadi pada 3-8% kehamilan yang memiliki hubungan terhadap penyakit kardiovaskular di kemudian hari (Chen et al, 2014).
5
preeklampsia. Pelepasan debris plasenta juga menyebabkan stres oksidatif tinggi dan disfungsi endotel pada preeklampsia. Kelainan plasenta dan iskemia uteroplasenta dapat menginduksi mikropartikel plasenta terlepas dan masuk ke dalam sirkulasi darah ibu dan partikel-partikel ini dapat menyebabkan peradangan dan kerusakan vasular. Konsisten dengan hal ini, wanita dengan preeklampsia mengalami peningkatan tingkat sirkulasi debris plasenta (Powe et al, 2011).
Meskipun patofisiologi yang tepat dari preeklampsia masih belum diketahui, jelas bahwa ada plasentasi abnormal dan cacat invasi trofoblas mengakibatkan unit uteroplasenta berada di bawah perfusi. Hal ini berhubungan dengan kerusakan endotel dan produksi faktor vasoaktif yang menyebabkan vasokonstriksi.(Dorniack W et al, 2013).
L-arginin telah disebutkan bahwa mempunyai peran jalur L-arginin-nitrit oksida dalam preeklampsia. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa produksi nitrit oksida meningkat pada kehamilan normal. Pada tikus, kadar cGMP (sebuah second messenger NO) plasma dan urin serta kadar nitrit atau nitrat urin, metabolit NO, akan meningkat selama kehamilan. Selain itu, ekspresi protein renal (iNO dan nNOS) masing-masing akan meningkat 31% dan 25%, pada tikus di pertengahan gestasi. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa NO memainkan peran penting dalam memperantarai hemodinamik sistemik dan vasodilatasi renal selama kehamilan. Gangguan respon dependen endotel telah dilaporkan pada pembuluh darah yang diisolasi dari wanita dengan preeklampsia. Hal ini menandakan bahwa gangguan produksi NO endotel dapat memainkan peran penting dalam memperantarai patofisiologi preeklampsia (Camacho E et al, 2015).
6
Selain itu, pada preeklampsia telah diketahui adanya penurunan bioavailabilitas nitrit oksida yang kemungkinan diakibatkan dari akumulasi ADMA. Inhibitor endogen eNOS, peningkatan arginase endotel, defisiensi substrat L-arginin, defisiensi kofaktor ya NOS serta peningkatan stres oksidatif bertanggung jawab dalam degradasi nitrit oksida. Telah terbukti sebuah peran peningkatan stres oksidatif pada preeklampsia terjadi penurunan ekspresi enzim antioksidan, peningkatan marker stres oksidatif, peningkatan karbonil protein dan peroksidasi lipid. Sebagai hasilnya, tampak ada penurunan kapasitas protektif antioksidan total pada wanita dengan preeklampsia (Camacho E et al, 2015).
L-arginin menurunkan angka kejadian preeklampsia dan frekuensi preeklampsia pada kelompok ini sebesar 14.5%. Penurunan risiko pada kelompok L-arginin diestimasi sebesar 26%, dengan efikasi sebesar 74%. L-arginin menurunkan angka kejadian preeklampsia berat secara signifikan. Pada penelitian Vadillo efek samping seperti sakit kepala dan palpitasi dilaporkan tetapi penelitian ini tidak ditemukan adanya efek samping seperti hal tersebut. (Andhi J.S, 2006).
Penelitian dengan menggunakan sampel jantung manusia pada saat kehamilan trimester I tidak dapat dilakukan dikarenakan masalah etik. Peneliti menggunakan hewan coba yaitu mencit (Mus Musculus) dalam penelitian ini karena mempunyai kemampuan beradaptasi hidup yang baik dalam lingkungan laboratorium dan secara genetik mempunyai kemiripan dengan manusia sehingga diharapkan dapat digunakan sebagai pembanding preeklampsia pada manusia.
1.2.Masalah Penelitian
1. Apakah pemberian L-arginin mempengaruhi terhadap ketebalan dinding arteri koroner pada jantung mencit (Mus Musculus ) model preeklampsia?
7
1.3.Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh pemberian L-arginin terhadap perbaikan kerusakan endotel arteri koroner pada jantung mencit (Mus musculus) model preeklampsia.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Menganalisis pengaruh pemberian L-arginin terhadap ketebalan arteri koroner pada jantung mencit (Mus musculus) model preeklampsia ?
2. Menganalisis pengaruh pemberian L-arginin terhadap diameter arteri koroner pada jantung mencit (Mus musculus) model preeklampsia ?
1.4. Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat untuk: 1. Keilmuan
a. Hasil penelitian ini diharapkan mampu menambah informasi tentang terapi L-arginin pada kasus preeklampsia terutama kerusakan arteri koroner berupa perubahan vascular.
b.Hasil penelitian ini diharapkan mampu memberikan masukan dan pertimbangan dalam pemeriksaan histologi setelah mengetahui efek pengobatan L-arginin pada kasus preeklampsia guna menurunkan angka morbiditas dan mortalitas baik maternal maupun perinatal.
2. Pelayanan
8
3. Penelitian
