ABNORMALITAS EPITEL

(1)

ABNORMALITAS EPITEL : GLANDULAR

Abnormalitas Sel Epitel Sel Glandular

 Atipikal

 Sel endoservikal (NOS atau dijelaskan dalam bagian komentar)  Sel endometrial (NOS atau dijelaskan dalam bagian komentar)  Sel glandular (NOS atau dijelaskan dalam bagian komentar)  Atipikal

 Sel endoservikal, neoplastik pendukung  Sel glandular, neoplastik pendukung  Adenokarsinoma endoservikal in situ  Adenocarsinoma

 Endoservikal  Endometrial  Ekstrauterin

Latar Belakang

Sistem Termonologi Bethesda 2001 telah memasukkan perubahan abnormalitas glandular yang dilaporkan untuk meningkatkan pengetahuan dan pemahaman mengenai neoplasia glandular dalam sitologi serviks, meningkatkan komunikasi antar ahli laboratorium dan dokter, sehingga memfasilitasi manajemen yang tepat kepada pasien. Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, sitologi serviks adalah uji skrining yang paling utama untuk lesi intraepitel skuamosa dan karsinoma sel skuamosa. Sensitivitas lesi glandular terbatas oleh masalah sampling dan interpretasi.

Adenokarsinoma endoservikal in situ dianggap sebagai bagian dari glandular cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3 dan precursor adenokarsinoma endoservikal invasif. Tipe human pappiloma virus (HPV) yang sama telah diamati pada sebagian besar adenokarsinoma endoservikal paling invasif dan adenokarsinoma in situ (AIS). Dengan

(2)

menggunakan kriteria yang baik, interpretasi sitologi AIS berhubungan dengan hasil luaran sitologi. Atas dasar ini, AIS diinterpretasi secara terpisah dari Sistem Bethesda 2001. Meskipun demikian, saat ini bentuk endoservikal glandular grade rendah analog dengan lesi intra epithelial skuamosa grade rendah (LSIL) telah ditemukan. Rendahnya deteksi HPV-DNA (disebut dengan dysplasia glandular histologist) yang signifikan menunjukkan bahwa kebanyakan tidak berhubungan dengan karsinogenesis serviks. Sehingga, istilah seperti “dysplasia glandular endoservikal” atau lesi intraepithelial glandular grade-rendah” tidak dimasukkan dalam Bethesda. Interpretasi Bethesda menggenai “Sel endoservikal, endometrial, atau glandular atipikal” adalah peningkatan risiko, sebagai lawan precursor neoplastik spesifik. Hal – hal lain dari kategori “atipikal” yang harus di garis bawahi adalah :

 Istilah “sel atipikal glandular yang dignifikansinya belum ditentukan” telah dieliminasi untuk mencegah kebingungan dengan terminology abnormalitas sel skuamosa (ASC-US).

 Temuan glandular atipikal harus dikategorikan berdasarkan asal sel (endoservikal atau endometrial) jika memungkinkan, karena penanganan klinis pasien dengan abnormalitas glandular mungkin bervariasi secara signifikan bergantung pada tipe sel; sehingga digunakan istilah awal “sel glandular atipikal (AGC).

 “Sek endoservikal atipikal” dan “sel atipikal glandular” mungkin dikualifikasikan sebagai “neoplastik pilihan”. Pengkualifikasi “reaktif pilihan” dianggap bisa menyebabkan kesalahan, sehingga dieliminasi. Jika tidak dikualifikasikan lebih lanjut, digunakan istilah NOS (not otherwised specified/belum terspesifikasi/NOS).

 “Sel endometrial atipikal” belum dikualifikasi lebih lanjut, menggambarkan kesulitan reliabilitas penentuan subklasifikasi kategori ini.

Sel Glandular Atipikal Sel Endoservikal Atipikal Definisi

(3)

Sel tipe endoservikal menggambarkan atipia nuclear yang melebihi perubahan reaktid atau reparative namun hanya memiliki sedikit bentuk adenokarsinoma endoservikal in situ atau adenokarsinoma invasif yang tidak tegas.

Sel Endoservikal Atipikal Kriteria

Sel muncul dalam lembaran dan potongan dengan beberapa penumpukan sel dan potongan dan nuclear yang tumpang tindih.

Mungkin tampak, pembesaran nuclear 3 hingga 5 kali dari area nuclei endoservikal normal.

Tampak beberapa variasi ukuran dan bentuk nuclei. Ada bukti hiperkromasia ringan.

Jarang ditemukan gambaran mitotic.

Sitoplasma sedikit berlimpah, namun rasio nuclear/sitoplasmik (N/C) meningkat Batas sel tegas, bahkan seringkali tampak jelas.

Preparat Berbasis Cairan

Kelompok – kelompok ini lebih bulat dan tiga dimensi dengan lapisan sel bertumpuk – tumpuk, membentuk sel individual di pusat yang sulit untuk divisualisasikan.

Gambar 6.1 Gambar 6.2 Gambar 6.3 Gambar 6.4 Gambar 6.5 Gambar 6.6

Sel Endoservikal Atipikal, Neoplastik Pilihan Definisi

Morfologi sel, baik secara kuantitatif dan kualitatif, menurun segera setelah interpretasi adenokarsinoma endoservikal insitu atau adenokarsinoma invasif.

(4)

Kriteria

Sel abnormal muncul dalam bentuk lembaran dan potongan dengan nukelar yang menumpuk dan tumpang tindih.

Kelompok sel yang jarang mungkin muncul berbentuk seperti mawar atau seperti sayap. Nuclei membesar dengan beberapa hiperkromasia.

Mungkin tampak mitosis.

Rasio N?C meningkat, kuantitas sitoplasma menurun, dan batas sel sulit ditegaskan.

Kelompok – kelompok mungkin berbentuk tiga dimensi, tebal, dengan lapisan sel menutupi nuclear pusat.

Gambar 6.7 Gambar 6.8

Sel Endometrium Atipikal Kriteria

Sel muncul dalam kelompok – kelompok kecil, biasanya 5 – 10 sel perkelompok Nuklei sedikit melebar jika dibandingkan dengan sel endometrium.

Mungkin terlihat hiperkromasia Mungkin muncul nucleoli kecil

Sedikit sitoplasma mungkin tervakuolisasi Batas sel sulit ditentukan

Hiperkromasia nuclear mungkin menetap

Catatan : eksfoliasi benigna (shed/menstrual) sel endometrium menunjukkan pleomorfisme yang lebih besar dibandingkan dengan yang ditemukan dalam apusan konvensional. Perubahan ini seringkali karena peningkatan visualisasi sel endometrial

(5)

yang berdegenerasi yang dihasilkan dari darah, inflamasi dan debril menstrual preparat liquid-based (LBPs) dan tidak boleh diinterpretasikan sebagai atipikal.

Gambar 6.9 Gambar 6.10 Gambar 6.11 Gambar 6.12

Penjelasan

Interpretasi sel glandular atipikal (AGC) harus dikualifikasikan, jika memungkinkan, untuk mengindikasikan apakah sel berasal dari serviks atau endometrium. Jika asal sel tidak bisa ditentukan, istilah “glandular” yang digunakan. Sel endoservikal harus dikualifikasikan lagi pada kondisi tertentu, termasuk jika ditemukan neoplasia. Sel endometrial atipikal secara umum tidak dikualifikasikan lagi sebagai neoplastik sejak pembedaannya sulit dilakukan. Meskipun demikian, komentar spesifik diperlukan jika temuan klinis/riwayat tersedua (misalnya pemakaian IUD dan adanya polip).

Sel glandular endoservikal dan endometrial mungkin menunjukkan berbagai perubahan seluler yang berhubungan dengan berbagai proses dalam kanal serviks dan endometrium. Kebanyakan perubahan reaktif ini tidak spesifik dengan penyakit tertentu, namun seringkali meniru sitologi serviks dengan neoplasia glandular. Sel endoservikal reaktif ditandai dengan adanya pengaturan seperti lembaran dengan banyak sitoplasma, batas sel tampak jelas, dan tumpang tindih nuclear minimal. Beberapa derajat pleomorfisme ukuran sel dan pembesaran nuclear mungkin akan ditemukan, meskipun demikian, nuclei tetap bulat atau oval dengan kontur yang halus dan kromatin. Nucleoli mungkin prominen dan mungkin terjadi multinukleasi, terutama dalam kasus perbaikan dan inflamasi. Konstilasi perubahan reaktif ini harus dianggap sebagai lesi intraepithelial negatifatau malignansi dan tidak dimasukkan dalam kategori AGC.

Sel endoserviks atipikal mungkin digunakan untuk kasus yang menunjukkan beberapa kriteria AIS atau adenokarsinoma invasif. Tampilan ini mencakup pembesaran sel, penumpukan, variasi ukuran, dan hiperkromasia. Beberapa proses non-neoplastik yang mungkin menunjukkan perubahan seluler atipikal dan menyebabkan metaplasia, perbaikan,

(6)

polip endoservikal, hyperplasia mikroglandular, perubahan Aria-Stella dan efek ionisasi radiasi.

Sampel menggunakan brush endoserviks mungkin akan mentransfer kelompok hipokromatik besar dari sel endoservikal yang utuh pada slide, menghasilkan artefak brush. Kelompok hiperkromatik tersebut mungkin menyebabkan kekhawatiran akibat ketidakmampuan untuk memvisualisasikan sel yang ada di pusat. Kelompok ini harus dievaluasi secara hati – hati pada nuclear dan tampilan arsitektural dari neoplasia glandular atau skuamosa sebelum membuat interpretasi atipikal.

Metaplasia tuba biasanya dikategorikan sebagai “negative for intraepithelial lesion or malignancy” (NILM). Meskipun demikian, ini juga merupakan interpretasi perubahan glandular yag signifikan. Hanya jika temuannya pasti atipikal, dan ada kekhawatiran neoplasia, interpretasi harus dibuat engan “sel endoservikal atipikal”. Nuclei sel dari metaplasia tubal seringkali membesar, hiperkromatik, dan pseudostratified, menyerupai apa yang ditemukan di AIS. Meskipun beberapa tampilan arsitektural dan sitologi menyeruapi AIS, nuclei metaplasia tubal cenderung lebih bulat atau oval dan tampilannya lebih sering granular, seringkali menunjukkan kromatin yang meluas. Pinggiran yang seperti sayap, berbentuk rossete dan mitosis mungkin terlihat, namun lebih jarang dibandingkan dengan AIS klasik. Kriteria yang paling memudahkan adalah adanya silia yang mungkin membutuhkan evaluasi mikroskopik dengan kekuatan tinggi dari kumpulan sel. Meskipun ditemukan sel abnormal yang bersilia telah dijelaskan dalam neoplasia glandular, batang terminal dan silia paling sering ditemukan pada metaplasia tubal. Selain itu sel goblet intermixed dan sel “pasak/peg” tipis juga mungkin teridentifikasi.

Perbedaan benigna sitologis versus sel endometrial atipikal berdasarkan kriteria peningkatan ukuran nuclear. Adanya sel endometrial atipikal, seperti bentukan lainnya, mungkin berhubungan dengan adanya polip endometrium, endometritis, IUD, hyperplasia endometrial, atau karsinoma endometrium. Harus hati – hati dalam menginterpretasi atipia dalam sel ensometrium dalam LBPs karena sel ensometrium menstrual mungkin menunjukkan pleomorfisme ukuran nuclear dan bentuk yang ditemukan dalam apusan konvensional. Informasi klinis akan membantu untuk mencegah overinterpretasi dalam kasus ini.

(7)

HSIL melibatkan kelenjar mungkin muncul sebagai kumpulan berkontur yang meniru tampilan lesi glandular. Kelompok sel terbentuk dari sel padat dengan rasio N/C tinggi dan nuclei hiperkromatik dengan kromatin glanular kasar. Sitoplasma seringkali tidak memiliki diferensiasi spesifik. Pendataran sel pada perifer kluster, penurunan polaritas sel dalam kluster dan adanya sel skuamosa displastik terisolasi pada latar belajang, adalah tampilan yang sangat membantu untuk menentukan diagnosis HSIL. HSIL glandular kekurangan tampilan arsitektural spesifik AIS seperti pola seperti sayap, rosettes, potongan pseudostratified sel kolumnar dan menjaga polaritas sel.

Gambar 6.13 Gambar 6.14 Gambar 6.15

Manajemen AGC

Panduan konsensus American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) mencakup rekomendasi dari manajemen dan penanganan wanita dengan abnormalitas glandular berdasarkan terminology Bethesda 2001. Follow up interpretasi sitologi AGC menunjukkan bahwa lesi grade tinggi teridentifikasi pada 10 – 40% kasus dan lebih sering skuamosa (CIN 2 atau 3) dibandingkan glandular.

Adenokarsinoma Endoservikal In Situ (AIS) Definisi

Lesi glandular endoservikal tingkat tinggi yang memiliki ciri berupa pembesaran nuclear, hiperkromasia, stratifikasi dan aktivitas mitotic namun tanpa invasi.

Kriteria

Sel tampil dalam bentuk lembaran, kluster, potongan atau rosette dengan penumpukan nuclear dan tumpang tindih, dan hilangnya pola honeycomb. Sel abnormal tunggal jarang ditemukan.

(8)

Beberapa sel menunjukkan tampilan kolumnar tertentu.

Kluster sel memiliki pengaturan nuclear dengan label nuclei dan sitoplasmik yang menonjol dari perifernya.

Nuklei membesar, ukurannya bervariasi, bentuknya oval atau memanjang, dan terstratifikasi.

Hiperkromasia nuclear seringkali tersebar, dengan karakteristik kromatin granular kasar Nucleoli seringkali kecil dan tidak menarik perhatian.

Tubuh mitosis dan apoptosis seringkali ditemukan

Rasio N?C meningkat, kuantitas sitoplasma, seperti mucin, menghilang Latar belakang bersih (tidak ada diathesis tumor atau debris inflamasi) Sel skuamosa abnormal mungkin muncul jika ada lesi skuamosa lainnya. Gambar 6.18 Gambar 6.19 Gambar 6.20 Gambar 6.21 Gambar 6.22 Gambar 6.23 Gambar 6.24 Preparat LBPs

Selularitasnya bervariasi, seringkali ditemukan banyak sel abnormal. Sel tunggal, intak lebih mudah ditemukan

Kelompok penumpukan hiperkromatik lebih kecil, padat dan lebih berbentuk 3 dimensi dengan pinggiran yang halus namun tajam

Potongan sel psudostratified, seringkali muncul dalam bentuk ekor burung, mungkin merupakan tampilan arsitektural yang sering ditemukan

Tampilan arsitektural seperti sayap, rosettes, dan potongan sel lebih sering muncul Kromatin nuclear kasar atau granular, seringkali tampak terbuka

(9)

Adekarsinoma Endoservikal

Kriteria sitologis tumpang tindih dengan apa yang dijelaskan pada AIS, namun menunjukkan bentuk invasi.

Kriteria

Sel abnormal yang banyak ditemukan, terutama dalam bentuk kolumnar

Sel tunggal, lembaran dua dimensi, atau kluster 3 dimensi dan agregat sinsitial seringkali ditemukan.

Pembesaran, distribusi nuclei pleomorfik yang menunjukkan kromatin ireguler, parachromatic clearing, dan iregularitas membrane nuclear

Mungkin tampak makronukleoli

Mungkin tampak diastesis tumor nekrotik

Mungkin muncul juga sel skuamosa abnormal, menunjukkan adanya lesi skuamosa atau komponen skuamosa adenokarsinoma yang menunjukkan diferensiasi skuamosa parsial

LBPs

Kluster 3 domens

Kromatin lebih terbuka (vesikuler) dengan distribusi kromatin ireguler dan parachromatin clearing

Distesis tumor mungkin lebih jelas, dan tampak sebagai debris yang menempel ke perifer kluster sel abnormal atau debris yang berkoagulasi.

Gambar 6.25 Gambar 6.26 Gambar 6.27 Gambar 6.28 Gambar 6.29 Gambar 6.30 Gambar 6.31 Penjelasan

(10)

Interpretasi sitologi adenokarsinoma endoservikal in situ akan sulit dan dibuat pada kasus dimana ditemukan beberapa kriteria. Dalam kasus problematic, interpretasi atipikal endoservikal/sel glandular, neoplastik dibenarkan. Kriteria berdasarkan AIS adalah tampilan bentuk endoservikal yang palingumum. Meskipun jarang, varian bentuk AIS (misalnya intestinal, endometroid, clear cell) mungkin menunjukkan bentuk morfologis lain.

Bentuk sitologi dari berbagai tipe histology adenokarsinoma invasif harus dipertimbangkan dengan matang jika ada diathesis tumor, nuclear clearing dengan distribusi kromatin, atau makro-nukleoli. Meskipun demikian, dalam beberapa kasus yang telah teridentifikasi, diathesis tumor dan makronukleoli tidak ditemukan.

Lesi glandular menunjukkan beberapa perbedaan morfologi dalam preparat LBPs jika dibandingkan dengan apusan konvensional. Kelompok sel cenderung tebal, spherical, dan tiga dimensi, bentuk arsitektir yang lebih sulit untuk diinterpretasi dan visualisasi nuclei sel lebih rpblematik. Faktanya, nuclei dalam kelompok sel mungkin sangat kabur. Pengamatan dekat dan hati – hati penting untuk mengkategorikan dengan benar kluster ini. sel abnormal yang telah diisolasi lebih sering ditemukan. Karena pola kromatin lebih sering ditemukan dalam LBPs, nukeloli lebih mudah dilihat. Meskipun demikian diathesis tumor mungkin jarang tampak, t agregat proteinaceous dan debris inflamasi deringkali menempel pada permukaan sel individual atau kluster dalam pola yang disebut dengan “diathesis penempelan”.

Kemungkinan adanya lesi glandular dan skuamosa dalam serviks harus dipertimbangkan dalam AIS endoservikal. Pada beberapa studi, hampir setengah lesi AIS memiliki lesi skuamosa intraepithelial, biasanya grade tinggi. Seringkali, tampilan sitoplasmkik dan pengatura sel membedakan kedua proses neoplastik ini.

Adenokarsinoma endometrial Kriteria

(11)

Dalam tumor yang terdiferensiasi dengan baik, nuclei mungkin hanya sedikit membesar dibandingkan dengan sel endometrial non-neoplastik, semakin membesar dengan meningkatkatnya grade tumor.

Variasi ukuran nuclear dan hilangnya polaritas nuclear akan tampak.

Nuclei menunjukkan adanya hiperkromasia sedang, distribusi kromatin ireguler dan parachromatin clearing, teru utama dalam tumor grade besar.

Akan tampak nucleoli kecil hingga besar dan seringkali tervakuolisasi; sering ditemukan intrasitoplasmik neutrofil

Ditemukan diathesis tumor granular atau”cair”

LBPs

Kelompok tiga dmensi atau bentuk papiler mungkin ditemukan Nuclei cenderung lebih besar dengan kromatin terbuka

Diathesis tumor sulit dilihat, tampak seperti debris granular yang menempel ke kluster perifer sel abnormal atau sebagai debris yang berkoagulasi.

Gambar 6.34 Gambar 6.35 Gambar 6.36 Gambar 6.37 Gambar 6.38 Gambar 6.39 Penjelasan

Temuan sitologis adenokarsinoma ensometrial bergantung pada grade tumor. Tumor grade 1 cenderung melepaskan sel abnormal dengan atipia sitologis minimal dan akan diiterpretasikan sebagai sel ensometrial atipikal. Deteksi sitologis adenokarsinoma endometrial, terutama tumor yang teridentifikasi dengan baik, dalam spesimen serviks terbatas oleh sedikit jumlah sel abnormal yang berada dalam keadaan baik dan karena alterasi selsuler. Sebaliknya, adenokarsinoma endoservikal yang disampling langsung, deteksi karsinoma endometrial dalam sitologi serviks bergantung pada sel yang

(12)

tereksfoliasi yang hadir pada spesimen yang dikumpulkan. Secara umum, jumlah sel abnormal yang muncul lebihs edikit dibandingkan dengan kanker endoservikal. Selain itu sel maligna karsinoma endometrium umumnya memiliki ukuran sel yang lebih kecil dan dan ukuran nuclear yang lebih kecil, nucleoli lebih sulit dilihat, dan tumor diathesis, jika ada, berbentuk cair dan sulit untuk dinilai. Karsinoma ensometrial serosa menyerupai bentuk ovarian dengan fragmen uang papiler, ukuran sel lebih besar dan nucleoli tampak jelas.

Adenokarsinoma Extrauterin

Ketika diagnostik sel adenokarsinoma muncul dalam hubungannya dengan latar belakang yang bersih atau tanpa morfologi tumor serviks atau serviks yang aneh, neoplasma extraiterin harus dipertimbangkan. Sumbernya adalah saluran genitalia wanita seperti ovarium dan tuba fallopii. Meskipun tidak spesifik, adanya kluster papiler dan psammoma menunjukkan adanya karsinoma ovarium. Karena mereka tereksfoliasi dan berpindah dari titik yang cukup jauh, sel maligna mungkin menunjukkan perubahan degeneratif. Ketika muncul diathesis, biasanya berhubungan dengan metastasis ke uterus atau vagina. Metastase tumor lain ke serviks dan uterus dibahas di bab 7.

Gambar 6.40 Gambar 6.41 Gambar 6.42