LAPORAN TUGAS AKHIR ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER. Oleh: Nur Aina Maziun

ANALISIS STABILITAS LOKAL DAN

KONTROL OPTIMAL PADA TERAPI

OBAT DALAM PENGOBATAN KANKER

LAPORAN TUGAS AKHIR

Jurusan Matematika

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Teknologi Sepuluh Nopember

Surabaya

Oleh:

Nur Aina Maziun 1206 100 010

Pembimbing:

Drs. Kamiran, M.Si

Drs. M. Setijo Winarko, M.Si

1.1 Latar Belakang

I. PENDAHULUAN

Kanker adalah salah satu penyakit berbahaya yang menyebabkan banyak kematian setiap tahun. Kanker berawal dari pertumbuhan sel tubuh secara tidak normal dan tidak terkontrol sehingga kemudian tampak menjadi “benjolan” yang disebut ”tumor“.

Untuk menangani hal tersebut sudah dikembangkan teknologi medis baru oleh para ilmuwan seperti terapi gen dan imunoterapi, tetapi teknik tersebut jarang digunakan. Jadi penangganan secara kemoterapi masih diterapkan

Kemoterapi adalah proses penyembuhan yang dalam hal ini menggunakan obat-obatan yang bertujuan untuk membunuh atau memperlambat pertumbuhan sel-sel Kanker. Kemoterapi harus dilakukan dengan hati-hati karena tidak hanya membunuh sel-sel tumor, tetapi juga membunuh sebagian dari jaringan-jaringan yang sehat atau mengakibatkan kerusakan yang serius pada jaringan yang sehat.

Pada penelitian ini dibahas analisis stabilitas lokal dan kontrol optimal pada terapi obat dalam pengobatan kanker dengan menggunakan bang – bang control dan singular control untuk masalah pertumbuhan kanker.

1.2 Rumusan Masalah

1. Menganalisis model pertumbuhan kanker sehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapi yang dilakukan oleh pasien dapat optimal

2. Mensimulasikan bentuk optimal control yang didapatkan dengan software MATLAB

Berkaitan dengan latar belakang yang ada, maka permasalahan dari tugas akhir ini adalah

1.3 Batasan Masalah

Dalam pembahasan tugas akhir ini, permasalahan dibatasi bahwa penyelesaian optimal control pada model sel-sel kanker tidak diselesaikan secara numerik. Dengan asumsi sebagai berikut:

.

1. Model pertumbuhan kanker tidak mencakup karakteristik spasial dari jaringan tubuh.

2. Simulasi dilakukan dengan menggunakan DOTcvp toolbox MATLAB 7.5. 3. Lama perawatan pada interval waktu tertentu

1.4 Tujuan Penelitian

1. Mendapatkan persamaan optimal control model pertumbuhan kanker sehingga jumlah sel-sel kanker dapat dikendalikan dan jumlah kemoterapi yang dilakukan oleh pasien dapat optimal

2. Mensimulasikan optimal control yang didapatkan dengan menggunakan software Matlab

1.5 Manfaat Penelitian

Manfaat penulisan tugas akhir ini adalah untuk memberikan informasi bahwa penyelesaian optimal control yang diperoleh dapat menjadi suatu solusi yang optimal dalam pengaturan dosis obat, sehingga dapat dilakukan kontrol yang tepat terhadap terapi yang diberikan kepada penderita Kanker.

II. TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Model Pertumbuhan Kanker

. . . (2.1)

dengan yang merupakan pengaruh kemoterapi terhadap sistem

N

F

TN

c

N

b

N

r

N





₂

(

1



₂

)



₄



₁ T F TN c IT c T b T r T  ₁ (1 ₁ ) ₂  ₃  ₂

I

F

I

d

IT

c

T

TI

s

I

_{1 1 3}

)

(



















u d v u   ₂



u



i e a u F( )  1  [2]

2.2 Titik Setimbang dan Kestabilannya [3].

Titik Setimbang Sifat

Stabil

Stabil Asimtotis Tidak Stabil

Untuk sistem taklinear, akar karakteristik diperoleh dengan melinearkan terlebih dahulu sehingga didapatkan bentuk sistem linear.

Titik setimbang dari sistem teklinear

titik simpul titik pelana titik fokus

Kriteria kestabilan Routh-Hurwitz adalah suatu metode untuk menunjukkan kestabilan sistem dengan memperhatikan koefisien dari persamaan karakteristik tanpa menghitung akar-akar karakteristik secara langsung.

2.3 Kriteria Kestabilan Routh-Hurwitz [10]

2.4 Masalah Optimal Control [11]

Secara umum, formulasi pada permasalahan optimal control adalah

1. Mendiskripsikan secara matematik artinya mendapatkan metode matematika dari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabel keadaan).

2. Spesifikasi dari performance index.

3. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan atau kontrol.

2.5 Pontryagin Minimum Principle dengan Kontrol Terbatas

Perhatikan permasalahan berikut ini:

kendala ,







_





 f t t f f t f x t u t t dt t x J 0 ), ( ), ( ), ( min 



x

t

u

t

t



g

x





(

),

(

),

0 0

)

(

t

x

x



b

t

u

a



(

)



Nilai fungsi Hamiltonian H

_

v(t),x(t),(t),t

_

sebagai berikut



v(t),x(t), (t),t



f (t,x,v) g(t,x,v)

H



 



Karena kontrol

u

(t

)

terbatas, maka Fungsi Hamiltonian-Lagrange L



v(t),x(t),(t),t



diperoleh dari nilai fungsi Hamiltonian H



v(t),x(t),(t),t



ditambah pengali Lagrange k





v t x t t t



H



v t x t t t



k L ( ), ( ),( ),  ( ), ( ),( ), 

Fungsi tersebut optimal jika memenuhi persamaan 1. Kondisi stasioner 0 ) , , ( ) , , (      t u x g t u x f u L u u



(2.2) 2. Persamaan keadaan     L x x L    



 dengan x(t₀)  x₀ dan (t_f ) 0

Dari Persamaan (2.2) dapat diperoleh bentuk optimal control

(

u

*

)

.

2.6 Bang-bang control dan Singular control

Bang-bang control dan Singular control muncul ketika persamaan Hamiltonian bergantung secara linear dengan kontrol

u

dapat dinyatakan dalam bentuk

,







x

t

u

u

H

(

)



(

,



,

)

Jika kontrol mempunyai batas atas dan batas bawah , maka untuk meminimalkan diperlukan untuk membuat sebesar dan sekecil mungkin, bergantung pada tanda yang didefinisikan sebagai fungsi switching, yang dapat ditulis :

max min

u

u

u





), (u H

_u

) , , (x  t          0 ) , , ( 0 ) , , ( 0 ) , , ( ) ( min sin max t x jika u t x jika u t x jika u t u _g     

Kontrol akan menghasilkan busur singular yang optimal jika : 1. Persamaan Hamiltonian (H) 0

2. Kondisi Kelley yang dinyatakan oleh persamaan sebagai berikut :

 , 1 , 0 , 0 ) 1 ( 2                    H k dt d u u k

k Kondisi ini disebut juga kondisi

III. METODE PENELITIAN

Studi Pendahuluan

Penyelesaian optimal control Analisis Kestabilan Lokal

Simulasi

Analisis hasil simulasi

Penarikan kesimpulan dan pemberian saran

IV. HASIL PENELITIAN

4.1 Analisis Stabilitas

4.1.1 Daerah Penyelesaian Model

Berdasarkan analisis keterbatasan dari model (2.1), daerah penyelesaian model adalah :                 1 1 3 0 , 1 0 , 1 0 : ) , , ( d s I b T N I T N 4.1.2 Penormalan Model 1 2 4 4 2 1 2 2 3 3 3 2 1 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 ˆ ˆ ˆ ˆ b b r c c t t t r r r r b c c I I x d d d r s c c T T x r r c c N N x                       s r I T b Nˆ  ₂, ˆ  1 , ˆ  2 

t

ˆ r



2 dengan dan .

Hasil penormalan diperoleh sebagai berikut :

1 1 1 2 2 1 4 1 1 1 x (1 x ) c x x r F x x       2 2 1 2 2 1 3 3 2 2 2 2 2 rx (1 bx ) c x x c x x r F x x         3 3 1 2 3 3 2 1 2 3 2 3 ) 1 ( 1 c x x dx r F x x x x x           

4.1.3 Daerah Penyelesaian Model

Berdasarkan analisis keterbatasan dari model bentuk normal, daerah penyelesaian model didapat sebagai berikut :

                1 3 2 1 3 3 2 1 1 0 , 1 0 , 1 0 : ) , , ( d x b x x x x x

Titik Setimbang adalah titik yang invariant terhadap waktu sehingga titik-titik

setimbang diperoleh dari dan Jika tidak ada pengaruh

obat maka didapat :

4.1.4 Titik Setimbang dari Model Bentuk Normal

, 0 1  dt dx 0 2  dt dx . 0 3  dt dx



1

 

1



, 1 , 0 , 0 3 2 2 2 2 1 2                x x d x x c x  _{1 2}



1 ₂

 

1 ₂



₂ , 2 1 , 2 1 3 3 2 , 0 _                  x x d x x c x rb x c x c r 



1

 

1



, 1 , 0 , 1 2 2 2 2 1 2 1 2 4               _{ } x x d x x c x x c  dan

_

_{ }

_

_                 _{ } 2 2 2 2 1 2 1 3 3 2 2 4 1 1 1 , , 1 x x d x x c x rb x c x c r x c 

Dalam hal ini ada dua titik setimbang yaitu titik setimbang bebas penyakit (disease-free equilibrium) dan titik setimbang endemik.

Bebas Penyakit x₂  0        d E₁ 0,0, 1 . 1 , 0 , 1 2        d E Endemik

x

₂



0



0, , ( )



3 a f a E 



( ), , ( )



4 g b b f b E  dengan rb x c x c r a 2 3 3 1   _   untuk

E

3 dan rb x c x c r b 2 3 3 1   _   untuk E4

4.1.5 Matriks Jacobian Model Bentuk Normal                                      3 3 3 2 2 2 1 1 1 x Z x Y x X x Z x Y x X x Z x Y x X J









                                       d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1  

4.1.5.1 Kestabilan Lokal Titik Setimbang

Bebas Penyakit        d E₁ 0,0, 1









                                       d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1                           d d c d d c J 0 0 1 1 1 0 0 0 1 1 2 

0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 1 2                d d c d d c _d d c       3 2 2 1 , 1 , 1    ₁ 10 tidak stabil Bebas Penyakit









                                       d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1          d E₂ 1,0,1

 

                             d d c d c d c r c E J 1 1 0 0 0 0 1 1 3 2 4 2 

0 1 1 0 0 0 0 1 1 3 2 4                     d d c d c d c r c d c d c r        2 ₃ ₃ 2 1 1,  ,   1 0  R _R0 ₁ 2

E stabil E2 tidak stabil

dengan d c c dr R _{ }   3 2 0 Endemik E₃ 



0,a, f (a)



E3 



0,x2,x3



                                           d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1    





                                            d x c x x x c x x x c x c rbx r x c x c E J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2 4 3 1 1 0 2 0 0 1 ) (  

 





0 1 1 0 2 0 0 1 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 3 2 2 2 3 2 4                                    d x c x x x c x x x c x c rbx r x c x c 0 1 _{4 2} 1       x c A  _{E3 tidak stabil} Endemik E₄ 

_

g(b),b, f (b)

_

E₄ 



x₁, x₂, x₃



                                           d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 1 1 0 2 0 2 1    

 

                                                    d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x E J 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1 4 1 1 0 2 0 2 1 ) (    

 

0 1 1 0 2 0 2 1 2 1 2 2 3 1 2 2 3 2 2 1 3 3 2 2 2 3 1 4 2 4 1                                              d x c x x x c x x x c x c x c rbx r x c x c x c x 4

E Stabil, berdasarkan initial value

4.2 Penyelesaian Kontrol Optimal ) ( ) ( ) , ( min J x v T t_f  x₂ t_f f t t   0

dengan kondisi batas:

0 75 . 0 ) ( ) , , (x t v  x₁ t   k 0 ) 0 ( x x 

4.2.1 Penyelesaian Model Pertumbuhan Kanker dengan Teori Kontrol Optimal

Dengan menggunakan bang-bang control dan Singular control maka diperoleh :

         0 0 0 0 ) ( _sin v v v g H H H jika jika jika v a t v dengan : 2 4 3 3 3 2 2 2 1 1 1 2 4 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 sin 4 x d x a x a x a e d x a x a x a x a x a x a v x g _{ }                         

4.3 Simulasi

4.3.1 Analisis Hasil Simulasi

Percobaan pertama yang dilakukan dengan mensimulasikan optimal control

tanpa menggunakan obat dengan kata lain , maka akan didapat hasil

seperti berikut b0

Final state values :

001 357178 . 4 001 639517 . 5 001 361455 . 4 3 2 1      e x e x e x

Percobaan kedua dilakukan dengan mensimulasikan optimal control dengan obat yang diberikan, nilai dan . Pada gambar 4.2 dapat ditunjukkan pengaruh obat kepada pasien.a  0.75

b



0

.

07

cost function akhir _{min ( )  0.00000000}

f

t J

Final state values :

002 790839 . 5 000 545518 . 1 010 317050 . 9 001 943748 . 9 4 3 2 1        e x e x e x e x

Percobaan ketiga dilakukan dengan mensimulasikan optimal control yang diberikan, nilai konsentrasi obat dua kali lipat dari nilai konsentrasi obat sebelumnya yaitu dan . Hal ini dilakukan untuk melihat pengaruh penambahan konsentrasi obat dalam darah terhadap cost function dan ketiga sel tersebut seperti berikut :

75

.

0



a

b  0.14

0.00044975 )

(

min J t_f  cost function akhir

Final state values :

001 275519 . 7 000 086191 . 1 004 499142 . 4 001 477768 . 9 4 3 2 1        e x e x e x e x

V. Kesimpulan dan Saran 5.1 Kesimpulan

1. Pada analisis stabilitas lokal dapat diketahui bahwa :

diperoleh 2 titik setimbang yang stabil yaitu dan 2. Pada optimal control dapat diketahui bahwa :

Kontrolnya berupa bang – bang control dan singular control yang bergantung pada nilai fungsi switching pada interval waktu yang berbeda – beda, yang dinyatakan sebagai berikut

       d E₂ 1,0, 1



( ), , ( )



. 4 g b b f b E           0 0 0 0 ) ( _sin v v v g H H H jika jika jika v a t v dengan : 2 4 3 3 3 2 2 2 1 1 1 2 4 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 sin 4 x d x a x a x a e d x a x a x a x a x a x a v x g _{ }                          4   v H

3. Hasil simulasi menunjukkan keefektifan kontrol dengan pemilihan

sehingga tercapai jumlah yang optimal dari sel-sel normal dan sel-sel imun dengan sel-sel tumor dan cost function yang minimal. Pada penelitian ini dengan memilih nilai yang lebih tinggi, terlihat masa pemulihan semakin lama dan hasil yang diperoleh kurang optimal. Dalam penambahan konsentrasi obat tersebut juga harus memperhatikan efek yang akan ditimbulkan karena kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel tumor tetapi juga bisa menyebabkan terbunuhnya sel-sel normal dan sel-sel imun walaupun dalam yang jumlah minimal termasuk memperhatikan kondisi tubuh pasien.

07

.

0

4



x

4

x

5.2 Saran

Pada penelitian ini tidak dibahas mengenai cara meminimumkan jumlah obat dan menghilangkan residu yang terdapat dalam tubuh pasien, maka agar dapat memperoleh hasil yang lebih baik penulis menyarankan untuk melanjutkan pada tahapan tersebut.

VI. DAFTAR PUSTAKA

[1]. Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. 1975. Applied Optimal Control. New York: Taylor

& Francis Group.

[2]. De Pillis, L.G. , Radunskaya, A.E. 2003. “The Dynamics Of An Optimally

Controlled Tumor Model: A case study”. Journal of Mathematical

and Computer Modelling, Vol 2003 No. 37 pp 1-23.

[3]. Finisio dan Ladas. 1998. Differential Equations with Modern Applications.

2st _{edition. Wadsworth, New York: Inc.}

[4]. Itik, Mehmet, Salamci , Metin U. , Banks, Stephen P. 2009. “Optimal Control

of Drug Therapy In Cancer Treatment”. Journal of Nonlinear Analysis, Vol 2009 No. 71 pp 1-14.

[5]. Kamien, M. I. dan Schwartz, N. L. 1981. Dynamic Optimization : The

Calculus of Variations and Optimal Control in Economics and Management.

1st _{edition. North Holland, Amsterdam: Elsevier Science Publishing Co, Inc.}

[6]. Murray, J.M. 1990. “Optimal Control For A Cancer Chemotherapy Problem

With General Growth and Loss Functions”. Journal of Mathematical

Biosciences, Vol 1990 No. 98 pp 1-14.

[7]. Naidu, D. S. 2002. Optimal Control Systems. USA: CRC Presses LLC.

[8]. Putri, R. 2009. Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis.

Lanjutan…….

[9]. Subchan, S. dan Zbikowski, R. 2009. Computational Optimal Control: Tools and

Practice. UK: John Wiley & Sons Ltd.

[10]. Subiono. 2008. Matematika Sistem. Versi 1.0. Surabaya: Jurusan Matematika

FMIPA ITS.

[11]. Subiono. 2010. Optimal Kontrol. Surabaya: Jurusan Matematika FMIPA ITS.

[12]. Wikipedia. 2010. Cancer. <URL http://en.wikipedia.org/wiki/cancer>. Diakses pada tanggal 25 Februari 2010.

[13]. Wikipedia. 2010. Tumor. <URL http://en.wikipedia.org/wiki/tumor>. Diakses pada