v UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur penulis panjatkan kepada Ida Sang Hyang Widhi Wasa atas anugerah-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis dengan judul “Hubungan Antara Gradasi Histopatologis dan Kadar Carcinoembryonic Antigen Pada Karsinoma Kolon”.
Karya tulis ini adalah salah satu persyaratan dalam menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Ilmu Bedah Umum di Departemen/SMF Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, dan dalam rangka memperoleh gelar Magister pada Program Studi Ilmu Biomedik di Program Pascasarjana Universitas Udayana, Denpasar Bali.
Pada kesempatan ini penulis haturkan terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada Dr. dr. I Ketut Sudartana, Sp.B-KBD selaku pembimbing utama penelitian yang telah memberikan inspirasi, bimbingan, dan nasehat sehingga mempermudah penulis dalam menyelesaikan karya tulis ini.
Terima kasih dan penghargaan yang tertinggi juga penulis ucapkan kepada Prof. Dr. dr. I Gde Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku pembimbing kedua dalam penelitian ini yang telah memberikan bimbingan dan masukan untuk memperlancar penyelesaian karya tulis ini.
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD KEMD, selaku rektor Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan belajar di universitas yang beliau pimpin.
vi
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), selaku Direktur Program Pasca sarjana Universitas Udayana atas kesempatan yang diberikan untuk menjadi mahasiswa Program Combined Degree Program Studi Ilmu Biomedik pada Program Pascasarjana Universitas Udayana.
Terima kasih kepada Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, MSc, Sp.GK selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk menimba ilmu.
Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan spesialis Bedah Umum di fakultas yang beliau pimpin.
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis ucapkan kepada Prof. Dr. dr. Sri Maliawan, Sp.BS(K) selaku Kepala Departemen/SMF Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menimba ilmu di SMF bedah.
Terima kasih sebesar-besarnya penulis haturkan kepada dr. Ketut Wiargitha, Sp.B(K)Trauma, selaku Ketua Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar dan dr. Putu Anda Tusta Adiputra, Sp.B (K)Onk. Sebagai Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar yang memberikan dukungan dan semangat dalam menyelesaikan pendidikan.
Terima kasih kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes. selaku Direktur Utama RSUP Sanglah Denpasar yang telah memberikan kesempatan kepada penulis
vii
untuk belajar di lingkungan rumah sakit yang beliau pimpin. Seluruh staf dan paramedis di Ilnstalasi Bedah Sentral RSUP Sanglah, seluruh staf sekretariat Bedah, serta paramedic di Instalasi Rawat Inap Bedah, Instalasi Rawat Jalan Bedah RSUP Sanglah Denpasar.
Penulis haturkan juga terima kasih yang sebesar-besarnya kepada seluruh staf pengajar Departemen/SMF Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar sebagai guru dan teladan penulis yang dengan penuh dedikasi dan kesabaran telah banyak memberikan bimbingan dan dukungan kepada penulis selama mengikuti pendidikan Bedah Umum dan dalam menyelesaikan karya tulis ini.
Penghargaan dan ucapan terima kasih juga penulis ucapkan kepada orang tua, adik-adik tercinta, istri tercinta dr. Ni Nyoman Tri Premani atas cinta kasih, motivasi, dan dukungan yang tiada henti selama penulis menjalani pendidikan spesialis ini.
Akhir kata, semoga karya tulis ini dapat bermanfaat,dan mohon maaf atas segala kekurangan. Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa selalu melimpahkan karunia-Nya kepada semua pihak yang membantu penyelesaian tesis ini.
Denpasar, Juni 2016
viii ABSTRAK
HUBUNGAN ANTARA GRADASI HISTOPATOLOGIS DAN KADAR CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN PADA KARSINOMA KOLON
Dalam menilai prognosis pasien kanker kolon, para klinisi menggunakan indikator klinis diantaranya; stadium klinis, grade histopatologis, dan letak tumor. Beberapa studi sebelumnya mengajukan salah satu cara untuk menentukan prognosis pada pasien kanker kolon dengan pemeriksaan kadar Carcinoembryonic Antigen (CEA) serum. Penelitian ini bertujuan untuk mengkonfirmasi hubungan antara kadar CEA serum dan gradasi histopatologi, lokasi tumor, serta validitas CEA dalam memprediksi prognosis buruk pada pasien karsinoma kolon.
Rancangan penelitian ini adalah studi cross sectional, sampel diambil secara retrospektif yang dilaksanakan di bagian bedah digestif RSUP Sanglah. Data 88 pasien diambil secara consecutive sampling dan dilakukan uji perbandingan rerata CEA dengan Kruskal-Wallis test. Selanjutnya, dilakukan uji diagnostik untuk mencari validitas kadar CEA serum dalam memprediksi terjadinya prognosis buruk pada pasien kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi.
Pada analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar CEA serum didapatkan nilai p sebesar 0,0001, yang menunjukkan hubungan bermakna (nilai p < 0,05). Analisis hubungan lokasi tumor dan CEA serum didapatkan nilai p sebesar 0,4412, yang menunjukkan tidak terdapat hubungan bermakna (nilai p > 0,05). Sensitivitas, spesifisitas. Nilai prediktif positif dan negatif CEA serum dalam memprediksi terjadinya prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi adalah 98,7%, 77,8%, 97,5%, dan 87,5% (CI 95%).
Kadar CEA serum didapatkan lebih tinggi pada tumor dengan gradasi histopatologi baik, dan terdapat hubungan bermakna antara gradasi histopatologi dan kadar CEA. Validitas kadar CEA untuk memprediksi terjadinya prognosis buruk pada kanker kolon berdasarkan gradasi histopatologi memiliki nilai sensitifitas dan spesifisitas baik yang bisa digunakan untuk tujuan edukasi pasien dan pemantauan terapi.
ix
ABSTRACT
CORRELATION BETWEEN HISTOPATHOLOGIC GRADING AND CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN LEVELS IN COLON CARCINOMA
In assessing the prognosis of colon cancer patients, clinician use clinical indicators including; clinical stage, histopathological grade, and location of the tumor. Several previous studies propose one way to determine the prognosis of patients with colon cancer examination carcinoembryonic antigen levels (CEA) serum. This study aimed to confirm the relationship between levels of serum CEA and histopathological grading, tumor location, as well as the validity of the CEA in predicting poor prognosis in colon carcinoma patients.
Our study design was a cross sectional study, samples were taken retrospectively implemented in digestive surgery department Sanglah Hospital. Data 88 patients were taken by consecutive sampling and test the CEA mean comparison with the Kruskal-Wallis test. Furthermore, the validity of a diagnostic test to find serum CEA levels in predicting the occurrence of poor prognosis in patients with colon cancer based on histopathological grading.
In the analysis of the relationship histopathological grading and serum CEA levels p value of 0.0001, which showed a significant relationship (p < 0.05). Analysis of the relationship of tumor location and serum CEA p value of 0.4412, which showed no significant correlation (p value > 0.05). Sensitivity, specificity. Positive and negative predictive value of serum CEA in predicting the occurrence of a poor prognosis based on histopathological grading was 98.7%, 77.8%, 97.5%, and 87.5% (CI 95%).
Serum CEA levels to be higher in tumors with histopathological grading well, and there is a significant relationship between histopathological grading and levels of CEA. The validity of CEA levels to predict the occurrence of poor prognosis in colon cancer based on histopathological grading has good sensitivity and specificity values that can be used for the purpose of patient education and therapy monitoring.
Key words: carcinoembryonic antigen (CEA), colon cancer, histopathological grading.
x DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANTIA PENGUJI... iv
UCAPAN TERIMA KASIH ... v
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... x
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR SINGKATAN ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 3 1.3 Tujuan Penelitian ... 3 1.3.1 Tujuan Umum ... 3 1.3.2 Tujuan Khusus ... 3 1.4 Manfaat Penelitian ... 4 1.4.1 Manfaat Ilmiah ... 4 1.4.2 Manfaat Klinik ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Pengertian Kanker Kolon ... 5
2.2 Epidemiologi ... 5
xi
2.4 Gambaran Klinis ... 12
2.5 Stadium ... 14
2.6 Carcinoembryonic Antigen (CEA) ... 18
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP... 25
3.1 Kerangka Berpikir ... 25
3.2 Konsep Penelitian... 26
3.3 Hipotesis Penelitian ... 26
BAB IV METODE PENELITIAN ... 27
4.1 Rancangan Penelitian ... 27
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 28
4.2.1 Tempat Penelitian ... 28
4.2.2 Waktu Penelitian ... 29
4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ... 29
4.3.1 Populasi ... 29
4.3.2 Sampel Penelitian ... 29
4.3.3 Kriteria Inklusi ... 29
4.3.4 Kriteria Ekslusi... 29
4.3.5 Besar Sampel ... 29
4.3.6 Teknik pengambilan sampel ... 30
4.3.7 Prosedur pengambilan dan pengumpulan data ... 30
4.4 Variabel Penelitian ... 31
4.5 Definisi Operasional Variabel ... 31
4.6 Alur Penelitian dan Cara Kerja ... 33
4.7 Analisa Data ... 34
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ... 36
5.1 Hasil ... 36
5.1.1 Karakteristik subyek penelitian ... 36
5.1.2 Analisis hasil penelitian ... 39
xii
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN... 50
6.1 Simpulan ... 50
6.2 Saran ... 50
DAFTAR PUSTAKA ... 52
xiii
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 2.1 Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan
MAC dan angka kelangsungan hidup 5 tahun ... 15
Tabel 2.2 Klasifikasi KKR oleh World Health Organization ... 16
Tabel 5.1 Karakteristik pasien ... 36
Tabel 5.2 Hasil pemeriksaan kadar cea serum ... 38
Tabel 5.3 Hasil analisis hubungan gradasi histopatologi dan kadar CEA serum……….…...……. 39
Tabel 5.4 Hasil analisis hubungan antara kadar CEA serum dan lokasi tumor… 40 Tabel 5.5 Detail kurva ROC kemampuan CEA serum dalam memprediksi prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi pada kanker kolon………...41
Tabel 5.6 Hasil uji diagnostik table 2x2 kadar CEA serum untuk memprediksi prognosis berdasarkan gradasi histopatologi sebagai baku emas…….42
Tabel 5.7 Hasil perhitungan sensitifitas, spesifisitas, nilai prediktif positif, dan nilai prediktif negatif dari kategori CEA dalam memprediksi prognosis………...………43
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Skema TNM-staging (AJCC 2010) ... 15
Gambar 2.2 Tampilan skematik dari CEA gen dan protein manusia ... 20
Gambar2.3 Mekanisme target dan kehancuran sel tumor mengikuti proses pengikatan CEA monoclonal antibody pada sel tumor yang mengekspresikan CEA ... 22
Gambar 3.1 Konsep penelitian ... 26
Gambar 4.1 Rancangan penelitian ... 28
Gambar 4.2 Hubungan antar variabel ... 31
Gambar 4.3 Alur penelitian dan cara kerja ... 33
Gambar 5.1 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan gradasi Histopatologi.………...…. 39
Gambar 5.2 Gambaran box plot kadar CEA serum berdasarkan lokasi tumor…. 40 Gambar 5.3 Kurva ROC menilai kemampuan CEA serum dalam memprediksi prognosis buruk berdasarkan grade histopatologi kanker kolon…...41
xv
DAFTAR SINGKATAN
AJCC : American Joint Committee on Cancer Staging and End Result Reporting
APC : Adenomatous Polyposis Coli CEA : Carcinoembryonic Antigen
EGTM : European Group on Tumour Marker ELFA : Enzyme-Linked Fluorescent Assay FAP : Familial Adenomatous Polyposis HNPCC : Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer KKR :Karsinoma Kolorektal
LOH : Loss of Heterozygocity MAC : Modified Astler-Coller NPN : Nilai Prediktif Negatif NPP : Nilai Prediktif Positif
RKN : Rasio Kemungkinan Negatif RKP : Rasio Kemungkinan Positif
ROC : Receiver Operating Characteristic SD : Standar Deviasi
TGF-β :Tumor Growth Factor – β
TNM : (primary) Tumor, (regional lymph) Nodes, (remote) metastasis UICC : The Union Internationale Contre le Cancer
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Surat Kelaikan Etik ... 57
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ... 58
Lampiran 3 Lembar Pengumpulan Data Sampel ... 59
Lampiran 4 Data Sampel ... 60
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Kanker kolon adalah kanker ganas yang berasal dari lapisan mukosa kolon dan rektum, menyerang daerah usus besar (kolon) dan daerah di antara usus besar dan anus (rektal), karena kedua daerah tersebut memiliki banyak persamaan, maka sering bersama-sama disebut dengan kanker kolorektal (KKR). KKR menempati urutan ke-3 jenis kanker yang paling sering terjadi di dunia, menurut data WHO sendiri, diperkirakan sekitar 700.000 orang meninggal karena kanker kolorektal ini setiap tahunnya yang berarti sekitar 2.000 orang meninggal setiap harinya. KKR merupakan keganasan pada daerah kolon dan rektum yang sering dijumpai disaluran cerna. Insidensi KKR di Indonesia cukup tinggi demikian juga angka kematiannya oleh karena penderita sering datang pada stadium lanjut.
Faktor resiko yang dapat menyebabkan KKR diantaranya; proses penuaan, genetik, lingkungan dan pola makan, penyakit peradangan usus dan faktor resiko lainnya seperti merokok, akromegali, paska operasi tertentu dan radiasi daerah pelvis (Schwartz, 2003). Rekomendasi American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2006 menyatakan bahwa Carcinoembryonic Antigen (CEA) diperiksa sebelum operasi untuk membantu dalam penentuan stadium atau rencana tindakan juga dalam memonitor respon terapi selama pengobatan aktif (Gershon YL. et al., 2006).
2
Beberapa faktor yang mempengaruhi kadar CEA pada penderita KKR yaitu: stadium tumor, derajat tumor, fungsi hati, letak tumor, obstruksi usus, riwayat merokok dan status ploidi tumor (Michael JD., 2001). Beberapa studi telah menunjukkan bahwa KKR dengan derajat histopatologi berdiferensiasi baik (“well-differentiated colorectal cancers”) menghasilkan CEA lebih tinggi dibandingkan dengan yang berdiferensiasi buruk (“poorly differentiated”) (Michael JD, 2001).
Kadar CEA serum sebelum pembedahan yang tinggi dalam beberapa studi menunjukkan tumor berada pada stadium lanjut, terjadinya kekambuhan, dan harapan hidup buruk. Sementara, kadar CEA serum paska pembedahan yang tinggi (> 5ng/ml) merupakan faktor prognosis buruk yang independen setelah reseksi kuratif (Ather H.M. et al, 2011).
Di Denpasar belum pernah dilaporkan mengenai kadar CEA serum pada pasien KKR dan hubungannya dengan gambaran histopatologisnya. Berdasarkan data tersebut, peneliti tertarik untuk meneliti tentang hubungan kadar CEA serum dengan gradasi histopatologi dan lokasi tumor, serta uji diagnostik kadar CEA serum untuk memprediksi gradasi histopatologi pada pasien karsinoma kolon di RSUP Sanglah, Denpasar .
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang tersebut diatas, maka dapat dibuat susunan rumusan masalah sebagai berikut :
1. Apakah ada hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon ?
2. Apakah ada hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon?
3. Apakah kadar CEA serum valid untuk memprediksi prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan menggunakan gambaran histopatologi sebagai standar baku emas?
1.3. Tujuan penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui hubungan antara gambaran histopatologi dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dapat memberikan masukan dalam memperkaya bidang ilmu.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui hubungan antara gradasi histopatologi dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon.
2. Mengetahui hubungan antara lokasi tumor dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon.
3. Mengetahui validitas kadar CEA serum untuk memprediksi prognosis buruk berdasarkan gradasi histopatologi kanker kolon dengan menggunakan gambaran histopatologi sebagai baku emas.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Ilmiah
Memberikan suatu informasi data mengenai hubungan antara gambaran histopatologis dan kadar CEA serum pada pasien kanker kolon.
1.4.2 Manfaat Klinik
Apabila penelitian ini dapat membuktikan adanya hubungan peningkatan kadar CEA serum dengan perburukan gambaran histopatologis pada pasien kanker kolon, maka dapat digunakan sebagai evidence based, dan memperkuat pendapat penelitian sebelumnya yang serupa, bahwa kadar CEA bisa digunakan sebagai prediktor prognosis pada pasien kanker kolon.
Pemeriksaan kadar CEA merupakan prosedur tetap dalam pengelolaan pasien kanker kolon, sehingga diharapkan dari pemeriksaan CEA yang dilakukan dengan pengambilan sampel darah (prosedur pemeriksaan sederhana dan minimally invasive), hasilnya dapat digunakan untuk menginformasikan prognosis pada pasien dengan kanker kolon sebelum prosedur diagnostik lain yang lebih invasif di lakukan.
